PKPD及其臨床應(yīng)用

1、抗菌藥物的抗菌藥物的PK/PDPK/PD理論理論及其臨床應(yīng)用及其臨床應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué) 藥代動(dòng)力學(xué)(Pharmacokinetics,PK)研究抗菌藥的吸收、分布和清除，這三個(gè)方面結(jié)研究抗菌藥的吸收、分布和清除，這三個(gè)方面結(jié)合在一起決定著藥物在血清、體液和組織中濃合在一起決定著藥物在血清、體液和組織中濃度的時(shí)間過程，這一過程與藥物的劑量有一定度的時(shí)間過程，這一過程與藥物的劑量有一定的關(guān)系。的關(guān)系。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 生物利用度(F)峰濃度(Cmax)達(dá)峰時(shí)間(Tmax 或Tpeak)表觀分布容積(Vd)半衰期(T12)清除率(CL)消除速率常數(shù)(Ke)血藥濃度時(shí)間曲線下面積(AUC)（ （g/mL）

2、）T 1/2Tmax藥效動(dòng)力學(xué) 藥效動(dòng)力學(xué)(Pharmacodynamics,PD)研究藥物的作用機(jī)制以及藥物濃度與藥物研究藥物的作用機(jī)制以及藥物濃度與藥物效果、藥物毒性的關(guān)系。效果、藥物毒性的關(guān)系。 對于抗菌藥物而言，研究抗菌藥抗菌活性變化的時(shí)間過程，這是抗菌藥學(xué)的核心問題，與臨床療效有著直接關(guān)系，它決定了達(dá)到成功治療的給藥劑量和給藥方法，為此必須將藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)兩者結(jié)合起來。 藥動(dòng)學(xué)藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)相關(guān)性模式圖藥效學(xué)相關(guān)性模式圖血 藥 濃 度0 0 12 24110CmaxCmax/MICAUC/MICMIC TMICSub-MIC PAE（mg/L）時(shí)間（時(shí)間（h）抗菌藥藥效動(dòng)力學(xué)

3、-藥敏試驗(yàn) 最小抑菌濃度(MIC) 是抗菌藥物對病原菌抗菌活性的主要定量參是抗菌藥物對病原菌抗菌活性的主要定量參數(shù)，是指引起細(xì)菌肉眼觀察下未見生長的藥物數(shù)，是指引起細(xì)菌肉眼觀察下未見生長的藥物最低濃度。最低濃度。 最小殺菌濃度(MBC) 是能使活細(xì)菌數(shù)量減少到起始數(shù)量的是能使活細(xì)菌數(shù)量減少到起始數(shù)量的0.1%0.1%的的藥物最低濃度，該指標(biāo)亦常作為描述藥物抗菌藥物最低濃度，該指標(biāo)亦常作為描述藥物抗菌活性的主要定量指標(biāo)。需要進(jìn)行菌落計(jì)數(shù)。活性的主要定量指標(biāo)。需要進(jìn)行菌落計(jì)數(shù)。藥物敏感試驗(yàn)方法藥物敏感試驗(yàn)方法 紙片瓊脂擴(kuò)散法紙片瓊脂擴(kuò)散法 經(jīng)濟(jì)經(jīng)濟(jì) 有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn) 常規(guī)使用常規(guī)使用藥物敏

4、感試驗(yàn)方法藥物敏感試驗(yàn)方法 E-test法法 價(jià)格昂貴價(jià)格昂貴藥物敏感試驗(yàn)方法藥物敏感試驗(yàn)方法 稀釋法：稀釋法： 肉湯稀釋法肉湯稀釋法 缺點(diǎn)：操作復(fù)雜缺點(diǎn)：操作復(fù)雜 微量稀釋法微量稀釋法 瓊脂稀釋法瓊脂稀釋法 自動(dòng)化儀器法自動(dòng)化儀器法MIC、MBC參數(shù)的不足 MIC和MBC反映的是抗菌藥的抗菌活性或抗菌潛能，只表明抗菌藥物在某一濃度點(diǎn)的活性，不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動(dòng)態(tài)過程以及不同濃度抗菌藥物的抗菌過程。例如例如MBCMBC不能提供抗菌藥的殺菌速度，不能預(yù)言增不能提供抗菌藥的殺菌速度，不能預(yù)言增加藥物濃度是否可以提高殺菌速度加藥物濃度是否可以提高殺菌速度MICMIC也不能反映細(xì)菌在接觸抗菌藥物后

5、，被抑制的也不能反映細(xì)菌在接觸抗菌藥物后，被抑制的狀態(tài)能持續(xù)多少時(shí)間。狀態(tài)能持續(xù)多少時(shí)間。 將受試菌與一定濃度的抗菌藥物一起孵育，將受試菌與一定濃度的抗菌藥物一起孵育，不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行菌落計(jì)數(shù)，以時(shí)間為橫坐標(biāo)不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行菌落計(jì)數(shù)，以時(shí)間為橫坐標(biāo)，以菌落對數(shù)為縱坐標(biāo)，所繪制的曲線。，以菌落對數(shù)為縱坐標(biāo)，所繪制的曲線。 通?？捎猛ǔ？捎?/4,1/2,1，2，4倍倍MIC濃度來繪制濃度來繪制多條殺菌曲線。多條殺菌曲線。藥效學(xué)藥效學(xué)-殺菌曲線殺菌曲線藥效學(xué)藥效學(xué)- -殺菌曲線殺菌曲線妥布霉素環(huán)丙沙星替卡西林在藥物濃度低于MIC時(shí)，殺菌曲線斜率為正值，隨著濃度增加斜率逐漸減小。當(dāng)濃度接近MIC時(shí)，有的

6、曲線為負(fù)值，有的近似平行。為負(fù)值表明具有殺菌效應(yīng)。隨著濃度的增加，曲線斜率也有所增加，但當(dāng)濃度達(dá)到一定程度后，有的曲線斜率隨之增加，有的不再增加。殺菌效應(yīng)與濃度密切相關(guān)的為：濃度依賴性殺菌效應(yīng)與濃度密切相關(guān)的為：濃度依賴性殺菌效應(yīng)不依賴于濃度為：非濃度依賴性殺菌效應(yīng)不依賴于濃度為：非濃度依賴性濃度依賴性抗菌藥物濃度依賴性抗菌藥物30125For G+For G-藥效動(dòng)力學(xué)-抗生素后效應(yīng)是指細(xì)菌暴露于抗菌藥后，在洗去抗菌藥的情況下，數(shù)量增加十是指細(xì)菌暴露于抗菌藥后，在洗去抗菌藥的情況下，數(shù)量增加十倍倍(1log(1log1010單位單位) )所需的時(shí)間所需的時(shí)間( (與對照組的差與對照組的差)

7、)。PAEPAE的大小反映抗的大小反映抗生素作用后細(xì)菌再生長延遲相的長短，亦反映抗菌藥作用于細(xì)生素作用后細(xì)菌再生長延遲相的長短，亦反映抗菌藥作用于細(xì)菌后的持續(xù)抑制作用，故而又稱持續(xù)效應(yīng)菌后的持續(xù)抑制作用，故而又稱持續(xù)效應(yīng)(Persistent (Persistent effects)effects)。對于對于G G球菌，所有抗生素都有球菌，所有抗生素都有PAEPAE；對于對于G G- -菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有較長的菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有較長的PAEPAE短短PAEPAE或無或無PAEPAE見于見于-內(nèi)酰胺類對內(nèi)酰胺類對G G- -菌，例外的是碳青霉烯類，有菌，例外的是碳

8、青霉烯類，有1-21-2小時(shí)小時(shí)PAEPAE。兩性霉素、氟胞嘧啶對真菌也有PAE，但三唑類抗真菌藥物沒有PAE?？股睾笮?yīng)PAEPAE在體內(nèi)是變化的，動(dòng)物感染模型的研究發(fā)現(xiàn)：在體內(nèi)是變化的，動(dòng)物感染模型的研究發(fā)現(xiàn)： 體外體外PAEPAE不能預(yù)見體內(nèi)的不能預(yù)見體內(nèi)的PAEPAE，多數(shù)情況下，多數(shù)情況下，體內(nèi)的體內(nèi)的PAEPAE長于體外長于體外PAEPAE，在白細(xì)胞存在時(shí)，在白細(xì)胞存在時(shí)，氨基甙類和喹諾酮類的氨基甙類和喹諾酮類的PAEPAE將更長；將更長； 體外鏈球菌對體外鏈球菌對-內(nèi)酰胺的內(nèi)酰胺的PAEPAE延長，而體內(nèi)延長，而體內(nèi)未見延長；未見延長； 體外在長給藥間隔或重復(fù)給藥后氨基甙類的體

9、外在長給藥間隔或重復(fù)給藥后氨基甙類的PAEPAE降低或消失，但體內(nèi)實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)此結(jié)果。降低或消失，但體內(nèi)實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)此結(jié)果。抗菌藥藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù) 亞抑菌濃度下的抗生素后效應(yīng)(PA SME)是指細(xì)菌暴露于高濃度是指細(xì)菌暴露于高濃度(10(10MIC)MIC)抗菌藥后，在低于抗菌藥后，在低于MICMIC的的藥物濃度下，數(shù)量增加十倍藥物濃度下，數(shù)量增加十倍(1log(1log1010單位單位) )所需的時(shí)間所需的時(shí)間( (與與對照組的差對照組的差) )。PA SMEPA SME的意義與的意義與PAEPAE相似，不同的是將細(xì)相似，不同的是將細(xì)菌暴露于高濃度抗菌藥物后，繼續(xù)置于低藥物濃度菌暴露于高濃度抗菌藥

10、物后，繼續(xù)置于低藥物濃度(MIC)(MICTMIC青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、惡唑烷酮烯類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、惡唑烷酮類、氟胞嘧啶類、氟胞嘧啶時(shí)間依賴型時(shí)間依賴型（長（長PAEPAE）AUC24/MICAUC24/MIC鏈陽霉素、四環(huán)素、萬古霉素、替考拉林鏈陽霉素、四環(huán)素、萬古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齊霉素、氟康唑、阿齊霉素濃度依賴型濃度依賴型AUC24/MIC or AUC24/MIC or CmaxCmax/MIC/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類、daptomycindaptomycin、酮

11、內(nèi)酯、甲硝唑、兩性霉素酮內(nèi)酯、甲硝唑、兩性霉素B B抗菌藥物的PK/PD分類時(shí)間依賴性：在藥物濃度超過時(shí)間依賴性：在藥物濃度超過MIC4-5MIC4-5倍以上時(shí)殺菌活力不再增加倍以上時(shí)殺菌活力不再增加濃度依賴性：藥物的殺菌活力在很大范圍內(nèi)隨藥物濃度的增高而增加濃度依賴性：藥物的殺菌活力在很大范圍內(nèi)隨藥物濃度的增高而增加Required %TMIC for cidal: 40% for carbapenems 50% for penicillins 70% for cephalosporins Required %TMIC for static 20% for carbapenems 30% f

12、or penicillins 40% for cephalosporins 內(nèi)酰胺類藥效學(xué)與合理給藥內(nèi)酰胺類藥效學(xué)與合理給藥時(shí)間依賴性藥物時(shí)間依賴性藥物TMIC與療與療效效020406080100020406080100Time above MIC (%)PenicillinsCephalosporinsMortality after 4 days of therapy (%) 內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類TMIC%與中耳炎患者細(xì)菌學(xué)清除率關(guān)與中耳炎患者細(xì)菌學(xué)清除率關(guān)系系20406080100Time above MIC (% of dosing interval)020406080100Bacteria

13、l eradication (%)0PSSPPISP-PRSPH. influenzaeCraig & Andes, Pediatr Infect Dis J, 1996Dagan et al studies 內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類TMIC%與鼻竇炎患者細(xì)菌學(xué)清除率關(guān)系與鼻竇炎患者細(xì)菌學(xué)清除率關(guān)系Craig & Andes, Pediatr Infect Dis J, 1996Gwaltney & Scheld studies20406080100Time above MIC (% of dosing interval)020406080100Bacterial eradic

14、ation (%)0PSSPH. influenzae 內(nèi)酰胺類與酶抑制劑復(fù)合制劑內(nèi)酰胺類與酶抑制劑復(fù)合制劑 復(fù)方制劑中酶抑制劑所維持的復(fù)方制劑中酶抑制劑所維持的TMICTMIC時(shí)間較短時(shí)間較短，但療效確切，可能與抑酶后效應(yīng)有關(guān)。，但療效確切，可能與抑酶后效應(yīng)有關(guān)。氨基糖苷類氨基糖苷類 濃度依賴性濃度依賴性 主要主要PK/PDPK/PD參數(shù)：參數(shù)：CmaxCmax/MIC/MIC CmaxCmax/MIC /MIC ：8-128-12，可獲得，可獲得90%90%以上臨床有效率。以上臨床有效率。 每日一次給藥提供了使血清峰濃度與每日一次給藥提供了使血清峰濃度與MICMIC比值達(dá)到最比值達(dá)到最大的

15、機(jī)會(huì)，從而獲得最佳的殺菌效果和臨床療效。大的機(jī)會(huì)，從而獲得最佳的殺菌效果和臨床療效。 亞致死劑量的應(yīng)用可對病原菌施加篩選壓力，使得亞致死劑量的應(yīng)用可對病原菌施加篩選壓力，使得耐藥突變株優(yōu)勢生長，耐藥突變株優(yōu)勢生長， CmaxCmax/MIC/MIC在在1010：1 1以上可防以上可防止耐藥菌的出現(xiàn)。止耐藥菌的出現(xiàn)。 氨基糖苷類氨基糖苷類 給藥后細(xì)菌可發(fā)生適應(yīng)性耐藥，給藥后細(xì)菌可發(fā)生適應(yīng)性耐藥，6-166-16小時(shí)耐小時(shí)耐藥性最高。不應(yīng)藥性最高。不應(yīng)1212小時(shí)給藥一次。小時(shí)給藥一次。 氨基糖苷類的毒性關(guān)鍵是藥物進(jìn)入耳腎細(xì)胞氨基糖苷類的毒性關(guān)鍵是藥物進(jìn)入耳腎細(xì)胞內(nèi)，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，耳腎細(xì)胞攝取氨

16、基糖內(nèi)，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，耳腎細(xì)胞攝取氨基糖苷類是一個(gè)飽和過程。每日一次有利于藥物苷類是一個(gè)飽和過程。每日一次有利于藥物從耳腎細(xì)胞內(nèi)排除。從耳腎細(xì)胞內(nèi)排除。喹諾酮類喹諾酮類 濃度依賴性濃度依賴性 PK/PD指標(biāo)：指標(biāo)： Cmax/MIC；AUC/MIC， 環(huán)丙沙星治療院內(nèi)肺炎（革蘭陰性菌）研究環(huán)丙沙星治療院內(nèi)肺炎（革蘭陰性菌）研究發(fā)現(xiàn)：發(fā)現(xiàn)：AUC/MIC100，細(xì)菌產(chǎn)生耐藥的機(jī)會(huì)，細(xì)菌產(chǎn)生耐藥的機(jī)會(huì)30，才能獲得療效。，才能獲得療效。游離游離AUC:MICAUC:MICAdapted from Doern GV. CID. 2001: 33 (Supp 3): S187-92 and Ball

17、 P. The Quinolones Third Edition. Ed: Academic Press. 2000; 1-31.環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星750 mg q12h750 mg q12h左氧氟沙星左氧氟沙星500 mg qd500 mg qd加替沙星加替沙星400 mg qd400 mg qd莫西沙星莫西沙星400 mg qd400 mg qd0 0左氧氟沙星左氧氟沙星750 mg qd750 mg qd有效有效 AUC:MIC= 35AUC:MIC= 35預(yù)防耐藥預(yù)防耐藥 AUC:MIC= 100AUC:MIC= 1001001003535 氟喹諾酮對肺炎鏈球菌的AUIC莫西沙星的莫西沙

18、星的AUICAUIC值最高，抗肺炎鏈球菌活性較強(qiáng)，并預(yù)防耐藥產(chǎn)生值最高，抗肺炎鏈球菌活性較強(qiáng)，并預(yù)防耐藥產(chǎn)生敏感菌株被抑制第一步突變菌株不被抑制耐藥亞群選擇性增殖用藥后時(shí)間用藥后時(shí)間血清或組織藥物濃度血清或組織藥物濃度突變選擇窗（突變選擇窗（MSWMSW）的概念）的概念lMSW是以是以MPC為上界，為上界，MIC為下界的濃度范圍為下界的濃度范圍MSW越窄，產(chǎn)生耐藥菌株的可能性越小越窄，產(chǎn)生耐藥菌株的可能性越小MPC臨床應(yīng)用如何避免細(xì)菌耐藥對于氟喹諾酮藥物，濃度處于對于氟喹諾酮藥物，濃度處于MSWMSW的時(shí)間依次為左氧氟沙星的時(shí)間依次為左氧氟沙星 莫西沙星莫西沙星 小時(shí)抗生素血藥濃度0 01 12 23 34 45 56 61 16 6121218182424MPC90 8ug /mlMIC901ug/ml7 78 80 00.50.51 11.51.52 22.52.53 33.53.54 44.54.55 51 16 6121218182424抗生素血藥濃度MPC90 2ug /ml小時(shí)MIC900.125ug/ml左氧氟沙星：血藥濃度左氧氟沙星：血藥濃度MSW的時(shí)間為的時(shí)間為0小時(shí)小時(shí)莫西沙星：血藥濃度莫西沙星：血藥濃度MSW的時(shí)間的時(shí)間18小