不典型腺瘤樣增生(AAH)

1、不典型腺瘤樣增生(AAH) 高分辨CT對于AAH的檢出具有獨到的優(yōu)勢;AAH的影像學特點為呈類圓形小病灶,邊界清楚,淡至中等密度均勻的毛玻璃或磨砂玻璃陰影,不遮蔽其下的肺實質,多數在5 mm以下;對于單個AAH建議定期隨訪,有懷疑可手術切除,如果肺癌患者合并有此類病灶,建議同期手術切除,但AAH切除范圍宜小不宜大,術后需長期隨訪。    肺癌的發(fā)病率近年仍在增長中。2002年中國男性腫瘤發(fā)病率以肺癌為首位,占20.4%,女性中肺癌發(fā)病率僅次于胃癌,占14.8%。2005年有文獻報告,中國肺癌的發(fā)病率居全球第四位,男女性發(fā)病率分別為42.4/10萬和19/10萬,實

2、際發(fā)病數居全世界之首。Rk8影像園共享放射醫(yī)學資源    認識肺癌侵襲前期病變對臨床研究有重要意義。肺癌中最多見的類型為鱗癌與腺癌。不論中國或北美,肺腺癌發(fā)病率均見上升,已列各類型首位,如上海市2002-2004年發(fā)生的肺癌中58.9%為腺癌,女性更甚,達86.1%。鱗狀上皮不典型增生已被視為肺鱗癌的前期病變,世界衛(wèi)生組織(WHO)提出,肺腺癌的前期病變?yōu)椴坏湫拖倭鰳釉錾?AAH)。肺腺癌多見于肺野周圍,日漸普及的胸部CT提高了周圍型肺部病灶的發(fā)現(xiàn)率,定期隨訪已經成為肺內小結節(jié)的常用診斷策略,這為提高侵襲前期肺腺癌的檢出率提供了可能性。但是,目前無論是病理還是臨床

3、,對AAH的認識均有不足。為此,對近年來有關AAH的文獻加以綜述,以供同道們參考,并希望能引起臨床、病理、科研工作者的注意。Rk8影像園共享放射醫(yī)學資源AAH的定義Rk8影像園共享放射醫(yī)學資源   AAH常常于手術切除的肺癌標本中發(fā)現(xiàn),其定義主要從病理學角度考慮。AAH指不和原發(fā)肺癌病灶相連的病灶,呈單排非侵襲性的不典型上皮細胞襯覆于肺泡壁,屬于輕度到中度不典型細胞局限性增生,累及呼吸性細支氣管時可導致外周肺泡的局灶性病變,一般5 mm,并且無間質性炎癥和纖維化改變。Rk8影像園共享放射醫(yī)學資源    早在1965年,邁耶(Meyer)和利褒(

4、Liebow)等學者就提出了不典型肺泡增生或細支氣管肺泡增生的概念。數十年來該病有很多同義詞出現(xiàn),包括不典型肺泡立方狀細胞增生、肺泡上皮增生、不典型肺泡增生、不典型細支氣管肺泡細胞增生和細支氣管肺泡細胞腺瘤。上世紀90年代初,有學者認為該病可能為肺腺癌的前驅病變,是腺瘤-細支氣管肺泡癌-侵襲性腺癌發(fā)展過程中的初始階段表現(xiàn)。1999年WHO腫瘤分類中將其定名為AAH。Rk8影像園共享放射醫(yī)學資源   AAH發(fā)生的相關因素Rk8影像園共享放射醫(yī)學資源  統(tǒng)計表明,不同標本AAH發(fā)生率不同:肺癌切除標本中的AAH發(fā)生率在9.3%21.4%之間,因其他

5、原因切除的肺標本中AAH的發(fā)生率為4.4%9.6%。AAH的發(fā)生還與肺癌類型相關,腺癌中AAH的發(fā)生率為15.6%35.5%,高于其他類型,鱗癌中發(fā)生率為3.0%11.0%,大細胞癌中發(fā)生率為10.0%25.0%,轉移性肺癌中也可偶見AAH。女性AAH發(fā)病率高于男性。多發(fā)性肺癌中AAH發(fā)生多于單發(fā)性肺癌。有研究報告,AAH可能與既往惡性腫瘤史相關,如直腸癌、肝癌、乳腺癌、甲狀腺癌、頭頸部癌和惡性淋巴瘤。另外,AAH與吸煙史、家族腫瘤史相關性仍無定論,有待進一步研究。 AAH的大體及鏡下病理表現(xiàn)Rk8影像園共享放射醫(yī)學資源   肺切面上有時可看到分散、柔軟、蒼白或黃色的AAH

6、病灶,病變內肺泡間隙呈斑點狀凹陷,常位于近胸膜處(圖1)。AAH多見于肺周圍,僅2%為中央型病變。51%的AAH位于上葉,下葉次之,占37%,右中葉比例明顯較低,為11%。每例肺癌患者的AAH病灶多寡不等,約113處,平均3.5處,但這些AAH病灶均取自切除的腫瘤標本,很可能遺漏其他部位病灶,有統(tǒng)計過低之嫌。病灶較小,往往不大于5 mm,多數3 mm,很少>10 mm。Rk8影像園共享放射醫(yī)學資源   鏡下看,AAH是一種肺實質病變,常發(fā)生在中央肺泡接近呼吸性細支氣管處。AAH的組織學診斷標準為:病變邊緣清晰,為單層不典型上皮細胞,中心無萎陷或疤痕形成;細胞漿豐富,細

7、胞呈圓形或穹隆狀,類似肺泡型上皮細胞;細胞核深染,核仁顯著,不典型性不如腺癌明顯;肺泡隔上襯覆以不典型立方形或柱狀細胞,肺泡隔可見輕度纖維增厚(圖2)。需要指出的是,AAH不能由細胞學作出診斷。Rk8影像園共享放射醫(yī)學資源     AAH的分子生物學改變Rk8影像園共享放射醫(yī)學資源    P53基因的蛋白產物在增殖細胞和正常細胞的平衡調控中起重要作用,可作為惡性病變的生物標志物,C-erbB2為腺癌的前抗癌基因,兩者的表達均可用免疫組化方法檢測。有研究報告,肺癌中P53的中/重度陽性率、灶性/弱陽性率和陰性率分別為53%、35%和12

8、%,而AAH病灶中陽性率較低,上述比率分別為28%、30%和42%。肺癌中C-erbB2細胞膜陽性率為65%(有些病例同時顯示胞漿陽性),僅見胞漿強陽性率為12%,胞漿染色灶性/弱陽性率為17%,陰性率為6%,AAH病灶分別為7%、34%、25%和33%。這些結果提示,AAH與肺癌一樣有惡性相關的某些遺傳學改變,但發(fā)生率低,這也支持AAH為癌前病變。Rk8影像園共享放射醫(yī)學資源    KRAS基因突變,尤其是12密碼子突變,在周圍型肺癌中具有特異性,這與支氣管原發(fā)性肺癌不同,提示周圍型肺癌的發(fā)生有不同的通路。單獨AAH的KRAS基因12密碼子突變率為15%50%,

9、合并腺癌者約為22%42%,細支氣管肺泡癌(24%33%)也高于AAH,提示周圍型腺癌發(fā)展過程中KRAS基因12密碼子突變可能為早期事件。Rk8影像園共享放射醫(yī)學資源    近來關于表皮生長因子受體(EGFR)的研究較多。日本的吉田(Yoshida)等報告,從AAH到浸潤性腺癌中均有EGFR陽性表達,并呈遞增趨勢。他們認為EGFR在AAH和腺癌的發(fā)展過程中均扮演重要角色,其表達提示促進AAH發(fā)展為腺癌;EGFR在終末呼吸單位型肺腺癌中有94%的陽性表達率,在AAH中陽性表達率為40%(2/5例)。Rk8影像園共享放射醫(yī)學資源臨床和影像學診斷Rk8影像園共享放射醫(yī)學

10、資源   AAH無明顯臨床癥狀和體征,通過肺癌手術切除標本或胸部CT檢查發(fā)現(xiàn),組織學診斷為唯一確診方法。AAH多見于肺腺癌,尤其是多發(fā)性腺癌,多發(fā)性腺癌者的影像學檢查是發(fā)現(xiàn)“可疑”AAH的唯一方法。X線胸片較難發(fā)現(xiàn)AAH,胸部高分辨率CT顯示為類圓形小病灶,邊界清楚,密度淡-中等,呈均勻的毛玻璃或磨砂玻璃陰影(GGO),低度透光,不遮蔽其下的肺實質,大小多數在5 mm以下(圖3)。GGO不是AAH的特殊影像學表現(xiàn),GGO手術標本中30%為良性病變,10%77%為AAH,50%為細支氣管肺泡癌,10%25%為侵襲性腺癌。若為肺癌,則除了GGO表現(xiàn)外還伴有其他肺癌特征,如毛刺、

11、胸膜牽曳,其中可有實性顆粒,形態(tài)可呈花苞、桑葚、昆蟲狀。值得注意的是,多數AAH和肺癌同期發(fā)生(91.7%),少數為異期,這提示系列讀片、手術時仔細探查具有重要意義。對于周圍型肺腺癌,其他部位上的細結節(jié)應作為手術探查及術后隨訪的靶灶。Rk8影像園共享放射醫(yī)學資源Rk8影像園共享放射醫(yī)學資源   AAH的治療及預后Rk8影像園共享放射醫(yī)學資源    AAH通常發(fā)現(xiàn)于肺癌手術切除標本中,加以切除有可能免于發(fā)生肺癌。肺腺癌手術前要詳細地系列閱讀胸部CT,除癌灶之外,應注意其他部位有無GGO或細結節(jié)。對于術中探查可及之處,鼓勵作局部活檢。AAH切除范圍

12、宜小不宜大,對探查不能及的GGO或細結節(jié),應術后長期隨訪,動態(tài)觀察變化。 日本的關(Seki)等報告了1例多發(fā)性腺癌,在3年零8個月內進行了2次手術,共切除了13處腫瘤樣病變,其中10處為A期原發(fā)性肺癌,3處為AAH。病理及分子生物學檢查顯示,第二次手術標本中,不論肺癌或AAH細胞,其不典型變均較第一次更為明顯,第一次手術標本P53均為陰性,第二次手術標本則部分P53陽性,且癌胚抗原(CEA)均為陽性。其后2年零6個月該患者無復發(fā)。作者提出,該病例2次手術的病理、基因變化支持AAH為癌前病變之說,認為對多發(fā)性肺腺癌不要任意放棄手術,應在安全條件下(年齡、體質、并存病、心肺功能等允許)進行手術。Rk8影像園共享放射醫(yī)學資源AAH的存在不影響肺癌手術預后。1997年鈴木(Suzuki)等報告的1360例手術切除肺癌病例內,137例伴有AAH,未見AAH對各期肺癌的5年生存率有顯著影響(見表)。Rk8影像園共享放射醫(yī)學資源野口(Noguchi)等報告,236例手術切除的肺部小腺癌(2 cm)患者的5年生存率為74.6%。根據腫瘤生長模式進行組織學分類,發(fā)現(xiàn)A、B兩型預后最佳(100%)。A型為局限性細支氣管肺泡癌,孤立肺泡襯覆細胞生長,肺泡隔增厚;B型為除A型表現(xiàn)外還伴有瘤