氯霉素工藝驗證方案

1、2009年氯霉素工藝驗證編號：STP-YZ-Y005-022009年氯 霉 素 工 藝 驗 證 方 案南 京 白 敬 宇 制 藥 有 限 責 任 公 司方案起草起草人簽名日期原料事業(yè)部 曹寶龍方案審核審核人簽名日期原料事業(yè)部技術(shù) 朱軍國際注冊經(jīng)理 邢亞菲方案批準批準人簽名批準日期原料事業(yè)部生產(chǎn) 仇愛友質(zhì)量總監(jiān) 白堅目 錄1. 目的2. 范圍3. 驗證的產(chǎn)品4. 驗證地點5. 責任分工6. 設(shè)備7. 驗證8. 取樣計劃及可接受標準 9.驗證結(jié)果10.附加研究11. 最終評價與結(jié)論12. 再驗證條件及周期13.附錄:檢驗原始數(shù)據(jù)1. 目的氯霉素原料藥成品工藝原設(shè)計能力每月最大產(chǎn)量35噸，由于工藝技

2、術(shù)人員的努力，這幾年該產(chǎn)品質(zhì)量越來越好，市場份額也隨之不斷擴大，為了滿足市場需求，同時也為了降低制造成本，決定對設(shè)備進行調(diào)整，氯霉素增加一臺二氯乙?；?500L、二氯乙酰化釜700L變更為1500L、2臺1000L水析釜變2000L，增加2臺2000L冷凍釜，增加1臺冷凝器，1臺吊帶式離心機換成4臺SB-800離心機，增加1臺200L不銹鋼純化水罐，增加1臺沸騰干燥機，甲醇300L計量罐變更為750L,增加2個地缸4000L，母液回收增加1臺1500L反應(yīng)釜，這樣每月最大產(chǎn)量增加到60噸。另外考慮到成本因素以及發(fā)展循環(huán)經(jīng)濟，成本不斷降低為原則。在不降低氯霉素成品質(zhì)量的前提下回收氨基二醇，這樣

3、能降低成本。此次驗證主要對設(shè)備擴大后的生產(chǎn)過程中及對回收的氨基二醇可能影響產(chǎn)品最終質(zhì)量的各種生產(chǎn)工藝變化的因素，確認生產(chǎn)工藝、工藝質(zhì)量控制點、確認驗證質(zhì)量標準。2.范圍本次驗證的工序: 氯霉素二氯乙?；?水析、離心過濾、干燥、過篩、混合、粉碎、包裝，以及氨基二醇回收工序。3.驗證的產(chǎn)品原料藥氯霉素4.驗證地點氯霉素生產(chǎn)合成區(qū)、潔凈區(qū)5.責任分工5.1驗證人員職責分工姓 名部 門職 務(wù)職責分工楊倬英質(zhì)量管理部總 監(jiān)組織驗證，批準驗證方案和驗證報告李曄質(zhì)量管理部QC經(jīng)理對本品涉及的標準、方法進行確認，組織人員按方案取樣檢驗邢亞飛質(zhì)量管理部國際注冊經(jīng)理對驗證方案和驗證報告進行形式審核朱世琴質(zhì)量管理

4、部QA對驗證活動進行監(jiān)控、指導朱軍原料事業(yè)部技術(shù)總監(jiān)對驗證活動進行指導，審核驗證方案和驗證報告謝后奇原料事業(yè)部設(shè)備總監(jiān)組織人員對涉及的廠房、設(shè)備、公用設(shè)施進行確認和跟蹤監(jiān)控仇愛友原料事業(yè)部生產(chǎn)總監(jiān)組織人員按驗證方案進行生產(chǎn)呂重陽原料事業(yè)部生產(chǎn)經(jīng)理按照驗證方案安排生產(chǎn)曹寶龍原料事業(yè)部工藝經(jīng)理起草驗證方案和報告，韓為柱原料事業(yè)部生產(chǎn)工序組長驗證的現(xiàn)場實施，并對參加驗證操作人員進行培訓，驗證數(shù)據(jù)和報告的整理匯總王平原料事業(yè)部生產(chǎn)工序組長驗證的現(xiàn)場實施，并對參加驗證操作人員進行培訓，驗證數(shù)據(jù)和報告的整理匯總5. 2驗證小組職責制定驗證方案，參與驗證全過程，并對主要工藝、和質(zhì)量控制點把關(guān)，做好數(shù)據(jù)收集，

5、保證數(shù)據(jù)完整，驗證文檔管理。把好檢驗關(guān)，對驗證產(chǎn)品留樣，做好穩(wěn)定性實驗和加速留樣考察。6.驗證所用設(shè)備： 序號設(shè)備名稱設(shè)備編號設(shè)備數(shù)量設(shè)備型號1二氯乙?；?1500L2壓濾器13水析釜22000L4水析冷凍釜22000L5回收離心機4SS-8006沸騰干燥機1FG-2007成品離心機4SB-8009料斗混合機1HZD-100011電子臺秤1JPC75kg24一中釜11000L25二中釜11000L26亞胺釜11000L7.驗證：7.1驗證前確認：本驗證必須在空氣凈化系統(tǒng)、純化水制備系統(tǒng)、設(shè)備系統(tǒng)、設(shè)備清洗驗證完成確認合格后進行。7.1.1氯霉素工藝驗證 氯霉素崗位標準操作規(guī)程 氯霉素生產(chǎn)線設(shè)

6、備清洗驗證。所用原輔料符合內(nèi)控標準。檢查確認人： 確認日期:7.1.2檢驗儀器的確認儀器名稱儀器編號最近校正日期結(jié)論有效期至熔點儀快速水份測定儀分析天平氣相色譜儀酸度計液相分析儀檢查確認人： 確認日期:生產(chǎn)日期 驗證精品批號驗證成品批號7.2驗證批號:7.3驗證批號使用的原料:原料名稱物料代碼檢查項目質(zhì)量標準精制左旋氨基物(STP-ZL-Y014-03)301004901外 觀微黃色無定形結(jié)晶性粉末要給出相應(yīng)的質(zhì)量標準號熔 點160含 量96水 份0.3比旋度28.33°鐵 鹽20ppm熾灼殘渣0.3二氯乙酸甲酯(STP-ZL-Y004-03)301004601外 觀無色透明液體水

7、份0.2含 量一氯乙酸甲酯1二氯乙酸甲酯98三氯乙酸甲酯0.2活性炭（702型）(STP-ZL-Y017-03)301002901外 觀黑色細微粉末氯化物250ppm脫色力12ml氫氧化鈉（片堿）(STP-ZL-Y011-03)301003201外 觀白色干燥薄片含 量96苯甲醛(STP-ZL-Y012-03)301004401外 觀無色透明液體，具有杏仁香味含 量96甲醇(STP-ZL-Y013-03)301007401外 觀無色透明液體沸 距收集6466餾份98.8水 份0.2澄明度加兩倍體積蒸餾水混合后應(yīng)澄明鹽酸(STP-ZL-Y006-03)301007301外 觀無色或微黃色發(fā)煙澄明

8、液體含 量317.3.2原料質(zhì)量驗證批號原料名稱原料批號原料熔點()含量 7.4 驗證內(nèi)容 氯霉素增加一臺二氯乙?；?500L、二氯乙?；?00L變更為1500L、2臺1000L水析釜變2000L，增加2臺2000L冷凍釜，增加1臺冷凝器，1臺吊帶式離心機換成4臺SB-800離心機，增加1臺200L不銹鋼純化水罐，增加1臺沸騰干燥機，甲醇300L計量罐變更為750L,增加2個地缸4000L，母液回收增加1臺1500L反應(yīng)釜，這樣每月最大產(chǎn)量35噸增加到60噸，回收的氨基二醇的使用不影響產(chǎn)品最終質(zhì)量。本次驗證須增加檢測項目，具體如下:7.4.1本次驗證須增加檢測項目，具體如下7.4.1.1小

9、試研究(?；磻?yīng)溫度驗證范圍加大)7.4.1.2酰化反應(yīng)終點判斷(轉(zhuǎn)化率)、雜質(zhì)分布(三批附圖并注明檢測方式)7.4.1.3離心機要進行效率驗證7.4.1.4干燥時間驗證，分段取樣檢測7.4.1.5混合均一性驗證(粒度、晶形分布圖表)7.4.1.6回收精左雜質(zhì)分布7.4.2 工藝簡圖及物料平衡 精制左旋氨基物，甲醇 二氯乙酸甲酯 活性炭二氯乙?；磻?yīng)壓濾 炭渣 水析 純化水 甩濾成品母液回收干燥薄膜濃縮過篩NaOH亞胺回收苯甲醛缺少混合均勻性的驗證甩濾得亞胺物混合投料 水,HCl,C中和包裝NaOH甩濾料液中和NaOH甩濾回收精左干燥要有反應(yīng)方程式及每步收率計算？物料平衡：二氯乙?；磻?yīng)分子量

10、：分子量： 氨基物：212.21 二氯乙酸甲酯：142.98 甲醇 氯霉素：300.7（收率93）總收率計算公式：7.4.3關(guān)鍵工藝參數(shù)工藝步驟編號關(guān)鍵工藝參數(shù)描述關(guān)鍵參數(shù)限度目標控制值驗證范圍應(yīng)比控制范圍大關(guān)鍵參數(shù)要畫分布圖監(jiān)控控制原因1二氯乙?；读吓浔?#177;0精制左旋氨基物：二氯乙酸甲酯：甲醇= 1：0.752：1.3888 產(chǎn)品外觀2二氯乙酰化反應(yīng)溫度65-67（）65-67（）產(chǎn)品熔點3一次水析結(jié)晶釜內(nèi)溫度52-54（）52-54（）產(chǎn)品質(zhì)量4加水的流速12-14L/M12-14L/M產(chǎn)品的晶形5二次水析結(jié)晶釜內(nèi)溫度48-50（）48-50（）產(chǎn)品質(zhì)量6加水的流速10L/M10

11、L/M產(chǎn)品的晶形7精品離心溫度5-8（）5-8（）產(chǎn)品收率7.4.4驗證操作7.4.4.1本次驗證工藝配方二氯乙酰化反應(yīng)投料量及配料比原料名稱物料代碼化學名投料量重量比精制左旋氨基物301004901DL- 1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇350 kg +10 kg（回收）1二氯乙酸甲酯301004601271kg0.752甲醇301007401397 kg (500L)1.09純化水1440kg4活性炭（702型）3010029015kg0.01387.4.4.2工藝操作過程將甲醇500L, 二氯乙酸甲脂271kg,計量后加入干燥的反應(yīng)釜中，攪拌下加精制左旋氨基物360kg，加熱升溫

12、至45關(guān)汽閥，自然升溫至6567回流反應(yīng)1小時。無終點判定？至少驗證時要驗證反應(yīng)轉(zhuǎn)化率，及雜質(zhì)分布7.4.4.2.1保溫結(jié)束，壓濾至預熱的水析釜中，濾液確認無析出時分二次加純化水進行一次水析（加水約570L）水析后反應(yīng)釜內(nèi)溫度為52-54 ，二次（加水約870L）水析，水析后反應(yīng)釜內(nèi)溫度為48-50。7.4.4.2.2用水汽和循環(huán)水依次降溫，降溫至35，保溫養(yǎng)晶15分鐘，抽濾到冷凍釜，冷凍降溫至5-8，保溫半小時， 甩濾（濾餅用5純化水沖洗兩次，每次60L左右，濾液進地缸待濃縮回收），將出機的潮品稱重1. 離心機要進行效率驗證，一般離心后每一機濕料至少取一個樣品，測定色譜純度等項目，以證明每機

13、離心濾餅中的殘留溶劑、有機物雜質(zhì)、無機物雜質(zhì)、固體懸浮物等是否達到標準要求后倒入干燥料斗,沸騰干燥設(shè)定進風溫度85,頻率40,抖袋120秒三次,干燥時間40分鐘，干燥中水份指標的演變過程驗證，確定最佳干燥時間冷卻降溫到25，用固定提升料斗整粒機，整粒過篩，要驗證雜質(zhì)組成，晶型及粒度分布最后經(jīng)總混機混合20分鐘后，入桶，取樣，送檢，稱重，包裝。7.4.4.2.3成品母液回收：母液不套用？7.4.4.2.4常用薄膜濃縮器打開轉(zhuǎn)子流量器的控制閥門，使母液的流量控制在400-600 升/小時，用0.020.04MPa 蒸汽加熱。濃縮終點，用比重控制？7.4.4.2.5濃縮后的母液，用真空泵抽至亞胺反應(yīng)

14、釜，加堿調(diào)pH=10-12，冷凍降溫，降溫至5-10加苯甲醛8kg，攪拌10-14小時后離心過濾，得亞胺物。7.4.4.2.6將亞胺物投入到一中釜，加飲用水量約為投料量干重的4倍，升溫加鹽酸調(diào)pH=1，減壓蒸餾至釜內(nèi)無苯甲醛為止。降溫至65加活性炭10kg，保溫30分鐘，加液堿中和調(diào)終點判斷都要寫明檢測方式并有相應(yīng)的記錄支持pH=7.5-8.5，復測后離心過濾。7.4.4.2.7料液抽入二中釜在45時加堿，使酚酞指示劑成粉紅色，復測后降溫至35離心過濾，干燥，取樣，化驗，裝袋，得回收精制左旋氨基物要檢測含量及雜質(zhì)分布。8.取樣計劃及可接受標準缺一偏差處理記錄表8.1取樣計劃:詳細記錄驗證品種，

15、所涉及的原輔料、包材、中間體、成品及驗證內(nèi)容所列的驗證項目取樣情況。除常規(guī)取樣外增加加速試驗、高溫試驗的取樣，按藥典規(guī)定留樣數(shù)量取樣應(yīng)該用表格詳細說明取樣位置及取樣時間及取樣量及檢測指標，8.1.1取樣計劃表格日期名稱取樣批號取樣量取樣人崗位檢測項目8.1.2取樣規(guī)定:按成品批號每桶取樣，回收到的氨基二醇每桶取樣，其它也應(yīng)每桶(或袋)取樣達到內(nèi)控原料標準。8.2內(nèi)控標準原料原料名稱檢查項目質(zhì)量標準精制左旋氨基物外 觀微黃色無定形結(jié)晶性粉末熔 點160含 量96水 份0.3比旋度28.33°鐵 鹽20ppm熾灼殘渣0.3回收精制左旋氨基物外 觀黃色無定性結(jié)晶性粉末熔 點155水 份0.

16、5%鐵 鹽150ppm比旋度27.14°不溶物(新增)0.5%成品質(zhì)量標準:檢驗項目法定標準內(nèi)控標準性 狀本品為白色至灰白色或黃白色細微結(jié)晶性粉末或細小針狀或長片狀結(jié)晶粉末；在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。熔 點149 153比旋度+18.5° +21.5°+18.5° +20.0°鑒 別、均呈正反應(yīng)檢查酸堿度pH： 4.57.55.07.5干燥失重0.5%0.4%熾灼殘渣0.1%含量測定98.0102.0%98.5102.0%檢驗項目檢驗標準微生物限度應(yīng)符合規(guī)定8.2.3氯霉素成品檢驗標準:中國藥典20059.驗證結(jié)果9.1小試

17、研究(?；磻?yīng)溫度驗證范圍加大)序號投料量(克)反應(yīng)溫度得量熔點含量120063-65185220065-67187320067-69185結(jié)論 檢驗人： 日期： 復核人： 日期： 9.2?；磻?yīng)終點判斷:9.2.1轉(zhuǎn)化率驗證批號轉(zhuǎn)化率9.2.2雜質(zhì)分布(三批附圖并注明檢測方式)附錄結(jié)論 檢驗人： 日期： 復核人： 日期： 9.3離心機要進行效率驗證批號離心機次殘留溶劑有機物無機物水份結(jié)論 檢驗人： 日期： 復核人： 日期： 9.4干燥時間分段取樣檢測批號溫度時間水份%852040508525405585304050結(jié)論 檢驗人： 日期： 復核人： 日期： 9.5混合均一性驗證批號混合時間熔點

18、含量外觀溶解比色102030152025182022結(jié)論 檢驗人： 日期： 復核人： 日期： 9.6過篩后晶形、粒度分布9.6.1粒度分布（1）、本公司氯霉素產(chǎn)品有普粉，一次微粉，二次微粉三種?，F(xiàn)將粒度分布情況介紹如下： 普粉粒度分布：在841m420m約占20% 在420m150m約占50% 在150m58m約占30%（2）、本公司生產(chǎn)的氯霉素連續(xù)三批產(chǎn)品粒度分布表及粒度分布圖篩號目數(shù)篩孔內(nèi)徑m通過百分比（%）批號批號批號1208412305903404204503555603006801807100150812012591401001016085111808012200751325058注：檢測方法為篩分法，檢測儀器為中國藥典標準篩。補充分布圖，附錄一次微粉（批號）加工后粒度分布圖補充分布圖附錄二次微粉（批號）加工后粒度分布補充分布圖附錄9.6.2晶形分布(電子顯微掃描附圖三