抗血管生成藥物治療非小細胞肺癌

1、抗血管生成藥物治療非小細胞肺癌進展抗血管生成藥物治療非小細胞肺癌進展.內(nèi) 容 二 VEGFR-TKI治療晚期非小細胞肺癌進展 一 非小細胞肺癌中的抗血管生成治療研究現(xiàn)狀 三 非小細胞肺癌中的抗血管生成治療展望.非小細胞肺癌中的抗血管生成治療研究現(xiàn)狀3.血管生成是腫瘤生長的關(guān)鍵機制血管生成是腫瘤生長的關(guān)鍵機制Hanahan D, et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.血管生成是腫瘤惡性生長的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一血管生成是腫瘤惡性生長的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一持續(xù)持續(xù)血管生成血管生成侵襲&轉(zhuǎn)移促進腫瘤的炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變抵抗細胞死亡無限復(fù)制避免免疫摧毀細胞能量異常持

2、續(xù)的增殖信號逃避生長抑制.血管生成與腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移相關(guān)血管生成與腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移相關(guān).抗血管生成是腫瘤治療的重要方法抗血管生成是腫瘤治療的重要方法細胞癌變小腫瘤分泌生長因子誘發(fā)新生血管血管新生血管向腫瘤供養(yǎng)血管血管癌細胞通過血管擴散誘發(fā)新生血管誘發(fā)新生血管腫瘤生長腫瘤生長腫瘤休眠腫瘤休眠抗腫瘤血管生成示意圖抗腫瘤血管生成示意圖阻斷血管生成阻斷血管生成Folkman J. N Engl J Med. 1971;285:1182-6.VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路是血管生成的重要通路Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell

3、 Biology 7, 359-371 (May 2006).抗VEGF/VEGFR信號傳導(dǎo)治療策略小分子小分子VEGFR TKIs 西地尼布西地尼布尼達尼布尼達尼布舒尼替尼舒尼替尼索拉非尼索拉非尼帕唑帕尼帕唑帕尼凡德他尼凡德他尼阿帕替尼阿帕替尼阿西替尼阿西替尼TivozanibMotesanibVEGFR-2VEGFR-1PPPPPPPP內(nèi)皮細胞內(nèi)皮細胞抗抗VEGFR 抗體抗體(ramucirumab)VEGF抗抗VEGF 抗體抗體(貝伐珠單抗貝伐珠單抗)可溶性可溶性 VEGFRs(aflibercept)Podar K, et al. Blood 2005: 105: 1383-1395.

4、Gori B, et al. Ther Clin Risk Manag 2011; 7: 429-440.抗抗VEGF/VEGFR單抗治療非小細胞肺癌單抗治療非小細胞肺癌藥物試驗人群研究設(shè)計主要終點試驗結(jié)果貝伐單抗E4599一線治療貝伐單抗+卡鉑+紫杉醇 vs. 卡鉑+紫杉醇總生存期 (OS)PFS: 6.2 月 vs. 4.5 月；HR 0.66 (95% CI 0.570.77); p0.001OS: 12.3 月 vs. 10.3 月HR 0.79 (95% CI 0.670.92); p = 0.003貝伐單抗BEYOND一線治療貝伐單抗+卡鉑+紫杉醇 vs. 卡鉑+紫杉醇無進展生存期

5、 (PFS)PFS: 9.2 月 vs 6.5 月HR 0.40 (95% CI 0.290.54) p0.001OS：24.3 月 vs. 17.7 月 HR 0.68 (95% CI 0.500.93) p=0.0154RamucirumabREVEL二線肺腺癌Ramucirumab+多西他賽vs. 多西他賽總生存期 (OS)PFS: 4.5 月 vs. 3.0 月 HR 0.76 (95% CI 068086); p= 0.002OS：10.5 月 vs. 9.1 月HR 0.86 (95% CI 075098); p=0023RamucirumabJVCG二線肺腺癌Ramuciruma

6、b+多西他賽vs. 多西他賽無進展生存期 (PFS)PFS: 5.2 月 vs. 4.2 月 HR=0.83 (95%CI:0.59-1.16)OS：15.1 月 vs. 13.9 月HR=0.77 (95%CI:0.48-1.24).VEGFR-TKI治療晚期非小細胞肺癌進展.VEGFR-TKI治療晚期治療晚期NSCLC的研究匯總的研究匯總Huang Y, Carbone DP. Biochim Biophys Acta 2015; 1855(2):193-201.索拉非尼索拉非尼-MISSION研究研究安慰劑+BSC (n=353)R IIIB/IV期或復(fù)發(fā)性非小細胞肺癌患者 （N = 7

7、03 ）治療直至治療直至PD或不可耐受或不可耐受的毒性的毒性索拉非尼 400 mg bid+BSC (n=350)治療直至治療直至PD或不可耐受或不可耐受的毒性的毒性l 主要研究終點：總生存期 （OS）l 次要研究終點：無進展生存期（PFS) ，客觀緩解率（ORR），疾病控制率 （DCR），至疾病進展時間（TTP）OSPFSORRDCRTTP試驗組8.2mp=0.472.8mp0.014.9%p0.0147.1%p0.012.9mp10 M阿帕替尼體外對VEGFR-2激酶活性產(chǎn)生高度、選擇性抑制激激酶酶IC50（nM）阿帕替尼阿帕替尼索拉菲尼索拉菲尼舒尼替尼舒尼替尼帕唑帕尼帕唑帕尼阿西替尼阿西

8、替尼VEGFR-170-2101.0VEGFR-21909300.1VEGFR-3-1747-PDGFR-537-88428.6c-kit42068-749.8FGFR-110000580-FLT-3-58-.甲磺酸阿帕替尼治療晚期非鱗、非小細胞肺癌II期臨床研究.試驗設(shè)計試驗設(shè)計 采用隨機、雙盲、平行對照、多中心研究，優(yōu)效設(shè)計 （EGFR-TKI、化療化療）二線或二線以上治二線或二線以上治療失敗療失敗 具有可測量的病灶具有可測量的病灶 ECOG0-1(N=136)安慰劑安慰劑模擬片模擬片POQD(N=45)l 主要研究終點：無進展生存期（Progression-free survival，P

9、FS)l 次要研究終點：總生存期 （OS），客觀緩解率（ORR），疾病控制率 （DCR），安全性等隨機隨機阿帕替尼阿帕替尼750mgPOQD(N=91)阿帕替尼片治療晚期非鱗、非小細胞肺癌的隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心阿帕替尼片治療晚期非鱗、非小細胞肺癌的隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心期臨床研究期臨床研究.研究關(guān)鍵結(jié)論：研究關(guān)鍵結(jié)論：l明顯改善晚期非鱗、非小細胞肺癌的PFS，阿帕替尼個月個月 V.S 安慰劑個月個月l不良反應(yīng)一般可耐受，主要為蛋白尿、手足綜合征、高血壓，多為輕中度阿帕替尼能顯著延長晚期肺癌患者阿帕替尼能顯著延長晚期肺癌患者PFS與安慰劑對照組對比，試驗組的中位PFS延

10、長了2.8個月.阿帕替尼能顯著延長晚期肺癌患者阿帕替尼能顯著延長晚期肺癌患者OS例數(shù)例數(shù)(T/C)mOS/月月(T/C)p值值化療2線（58例）39/198.40/3.070.0001化療3線（117例）82/357.50/3.830.0195與安慰劑組相比，阿帕替尼組能顯著延長化療與安慰劑組相比，阿帕替尼組能顯著延長化療2線患者線患者OS個月個月與安慰劑組相比，阿帕替尼組能顯著延長化療與安慰劑組相比，阿帕替尼組能顯著延長化療3線患者線患者OS個月個月mOS (月）P=0.0001P=0.0195入組患者：既往化療3線且TKI用藥時間30天NSCLCII期試驗期試驗阿帕替尼阿帕替尼750mg(

11、n=90)安慰劑對照安慰劑對照(n=45)AllgradesGrade3AllgradesGrade3高血壓 42 ( 46.2%）4 ( 4.4%)4 ( 8.9%)0蛋白尿46 ( 50.6%)2 ( 2.2%)10 ( 22.2%)1 ( 2.2%)手足綜合癥30 ( 33.0%)4 ( 4.4%)1 ( 2.2%)0口腔黏膜炎12 (13.2%)000疲勞、乏力18 ( 19.8%)3 ( 3.3%)4 ( 8.9%)0頭痛14 ( 15.4%)2 ( 2.2%)3 (6.7%)0ALT、AST18 ( 19.8%)1 ( 1.1%)1 ( 2.2%)0總膽紅素15 ( 16.5%)2

12、 ( 2.2%)00惡心、嘔吐21 ( 23.1%)2 ( 2.2%)4 ( 8.9%)0食欲不振11 ( 12.1%)1 ( 1.1%)4 ( 8.9%)0PLT下降19 ( 20.9%)1 ( 1.1%)1 ( 2.2%)0WBC下降10 ( 11.0%)01 ( 2.2%)0中性粒細胞下降8 ( 8.8%)01 ( 2.2%)0主要不良事件（發(fā)生率主要不良事件（發(fā)生率10%）.NSCLCII期試驗期試驗阿帕替尼阿帕替尼安慰劑對照安慰劑對照AllgradesGrade3AllgradesGrade3出血9 (9.9%)02 ( 4.4%)腦出血肺部出血2 ( 2.2%)000鼻衄2 ( 2

13、.2%)000胃腸道出血2 ( 2.2%)000便潛血2 ( 2.2%)02 ( 4.4%)0動/靜血栓2 ( 2.2%)01 ( 2.2%)0胃腸道穿孔/瘺管0000心功異常2 ( 2.2%)02 ( 4.4%)0心電圖異常1 ( 1.1%)01 ( 2.2%)0心動過速Q(mào)TC延長肺部疾病2 ( 2.2%)1 ( 1.1%)00肺部感染2 ( 2.2%)1 ( 1.1%)00消化道梗阻1 ( 1.1%)腸梗阻1 ( 1.1%)000特別關(guān)注的不良事件發(fā)生率特別關(guān)注的不良事件發(fā)生率.總總結(jié)結(jié)p 阿帕替尼治療晚期肺癌的療效顯著，優(yōu)于索拉菲尼 p 常見的不良反應(yīng)為高血壓、蛋白尿，手足綜合癥，一過性

14、轉(zhuǎn)氨酶升高等p 血液學(xué)毒性較輕，與高度的靶點選擇性相關(guān)p 出血發(fā)生率較低，主要為咯血及便潛血，3級及以上發(fā)生率并不高于對照組p 動/靜脈血栓發(fā)生率不高，與對照組類似p總體上，阿帕替尼療效突出，病人耐受性良好；阿帕替尼具有較好的安全性、有效性.25非小細胞肺癌中的抗血管生成治療展望.阿帕替尼治療晚期EGFR野生型肺癌期臨床試驗.試驗?zāi)康脑囼災(zāi)康?觀察和評價甲磺酸阿帕替尼片對二線治療失敗的晚期EGFR野生型、非鱗、非小細胞肺癌患者的有效性和安全性主要療效指標(biāo)：主要療效指標(biāo)：總生存期 OS；次要療效指標(biāo)：次要療效指標(biāo)：無進展生存期 PFS、客觀緩解率 ORR、緩解持續(xù)時間 DOR、疾病控制率 DCR

15、、生活質(zhì)量評分 QoL、探索性分子標(biāo)志物安全性評價：安全性評價：開始治療至療后30天內(nèi)的不良事件和嚴(yán)重不良事件阿帕替尼治療晚期非小細胞肺癌阿帕替尼治療晚期非小細胞肺癌期臨床試期臨床試驗驗.試驗設(shè)計試驗設(shè)計 隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心期臨床試驗 組長單位：同濟大學(xué)上海市肺科醫(yī)院 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 參研單位：全國46家單位 主要入選標(biāo)準(zhǔn) 年齡1870歲EGFR野生型、非鱗、NSCLC2線化療失敗或復(fù)發(fā)有可測量的靶病灶ECOG 評分0 -1肝腎、心功能正常疾病進展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)阿帕替尼750mg qd（28天為1周期） (n=278)阿帕替尼模擬片 qd（28天為1周期）(n=139)隨

16、訪至死亡80%死亡事件進行統(tǒng)計分析分層：年齡、性別含鉑類化療療效(n=417)2 : 1 R A N D O M I Z A T I O N.我們正進行的研究：我們正進行的研究：SECGOLC003:一項對比化療聯(lián)合阿帕替尼與單獨一項對比化療聯(lián)合阿帕替尼與單獨化療作為二線治療不能手術(shù)切除的或復(fù)發(fā)的非化療作為二線治療不能手術(shù)切除的或復(fù)發(fā)的非小細胞肺癌（小細胞肺癌（NSCLC）多中心、隨機、開放性臨）多中心、隨機、開放性臨床研究床研究 申申 辦辦 方：方： 江蘇恒瑞公司江蘇恒瑞公司 研究類型：研究者發(fā)起的臨床研究研究類型：研究者發(fā)起的臨床研究 團隊組成：團隊組成：SECGOLC研究組成員研究組成員

17、.對比化療聯(lián)合阿帕替尼與單獨化療作為二線治療不能手術(shù)切除對比化療聯(lián)合阿帕替尼與單獨化療作為二線治療不能手術(shù)切除或復(fù)發(fā)的非小細胞肺癌多中心、隨機、開放性臨床研究或復(fù)發(fā)的非小細胞肺癌多中心、隨機、開放性臨床研究1、不能手術(shù)切除的或復(fù)發(fā)2、具有可測量病灶3、既往接受過一線化療 同時具備 ECOG PS 0 or 1 EGFR(陰性) ALK(陰性或未知)Apatinib 500mg QD PO d1-21+多西他賽多西他賽 75mg/m2 IV d1, q21d 或或 培美曲塞培美曲塞 500 mg/m2 IV d1, q21d (n=90)多西他賽多西他賽 75mg/m2 IV d1, q21d

18、或或 培美曲塞培美曲塞 500 mg/m2 IV d1, q21d（n=45）PDPD1:1l主要終點：主要終點：PFS(獨立中心評估獨立中心評估)l次要終點：次要終點：u DCR、ORR、OS、QoL和安全性和安全性R2:1分層因素：分層因素：-ECOG PS (0 vs. 1）-腦轉(zhuǎn)移 (是 vs. 否)-組織學(xué) (鱗癌 vs. 非鱗癌）.法米替尼研究法米替尼研究主要研究目的 評價蘋果酸法米替尼對二線或三線以上治療失敗的晚期非鱗、非小細胞肺癌患者無疾病生存期（PFS）的影響次要研究目的 比較兩組間的OS、ORR、DCR、QoL 評價PK/PD相關(guān)性 安全性.32安慰劑安慰劑(n=48)25

19、mgpoqd法米替尼法米替尼(n=96)25mgpoqd(n=144)主要入選標(biāo)準(zhǔn)主要入選標(biāo)準(zhǔn) 年齡年齡1870歲歲 非鱗、非鱗、NSCLC 二線或三線以上治療二線或三線以上治療失敗或復(fù)發(fā)失敗或復(fù)發(fā) 有可測量的靶病灶有可測量的靶病灶 ECOG評分評分0-1 肝腎、心功能正常肝腎、心功能正常2:1RANDOMIZATION隨訪至死亡隨訪至死亡1.ECOG評分：評分：0或或12.性別：男或女性別：男或女隨機分層因素隨機分層因素 隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心II期臨床試驗 組長單位：同濟大學(xué)上海肺科醫(yī)院 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 參研單位：全國21家單位研究設(shè)計研究設(shè)計.未來治療未來治療NSCLC

20、的抗血管生成制劑的抗血管生成制劑制劑制劑類型類型靶點靶點狀態(tài)狀態(tài)貝伐珠單抗貝伐珠單抗單抗單抗 VEGF已批準(zhǔn)已批準(zhǔn)Ramucirumab單抗單抗VEGFR-2已批準(zhǔn)已批準(zhǔn)Aflibercept融合蛋白融合蛋白VEGF失敗失敗BIBF 1120(Nintedanib)TKIVEGF-1/2/3; PDGFR-/，F(xiàn)GFR-1/2/3， Src， flt-3已批準(zhǔn)已批準(zhǔn)索拉非尼索拉非尼TKIVEGFR-2/3， PDGFR- ， Raf， flt-3， c-kit失敗失敗舒尼替尼舒尼替尼TKIVEGFR-1/2/3， PDGFR-/， c-kit， flt-3， RET失敗失敗CediranibT

21、KIVEGFR-1/2/3， PDGFR- ， FGFR-1， c-kit失敗失敗MotesanibTKIVEGFR-1/2/3， PDGFR- ， c-kit， RET失敗失敗PazopanibTKIVEGFR-1/2/3， PDGFR- /， FGFR-1/3， c-kitIII期期AxitinibTKIVEGFR-1/2/3， PDGFR- II期期LinifanibTKIVEGFR-1/2/3， PDGFR- II期期CabozantinibTKIVEGFR2， MET， RETII期期 抗抗血管生成聯(lián)合免疫治療血管生成聯(lián)合免疫治療Huang Y, et al. Cancer Res 2013; 73(10):2943-2948.抗血管生成策略抗血管生成策略免疫治療免疫治療腫瘤類型腫瘤類型結(jié)果結(jié)果抗抗VEGF抗體抗體樹突細胞樹突細胞 (DCs)T細胞細胞+ gp100疫苗疫苗+IL-2肉瘤肉