第十六講-解熱鎮(zhèn)痛藥課件

1、第十六講-解熱鎮(zhèn)痛藥第十六章第十六章 解熱解熱(ji r)(ji r)鎮(zhèn)痛抗炎藥鎮(zhèn)痛抗炎藥 Antipyretic-analgesic and Anti-inflammatory Drugs 吉林大學(xué)吉林大學(xué)(j ln d xu)(j ln d xu)白求恩醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系白求恩醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 石石 卓卓第一頁，共四十四頁。第十六講-解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥：解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥： 一類一類(y li)具有解熱鎮(zhèn)痛、其中大多數(shù)具具有解熱鎮(zhèn)痛、其中大多數(shù)具有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物 非非第二頁，共四十四頁。第十六講-解熱鎮(zhèn)痛藥發(fā)展發(fā)展(fzhn)簡史簡史 1829年從柳樹皮中提取出

2、糖苷類物質(zhì)，水解生成水楊醇，通過年從柳樹皮中提取出糖苷類物質(zhì)，水解生成水楊醇，通過體內(nèi)體內(nèi)(t ni)代謝或體外化學(xué)處理轉(zhuǎn)化為水楊酸。代謝或體外化學(xué)處理轉(zhuǎn)化為水楊酸。 1860年用化學(xué)方法合成了水楊酸（年用化學(xué)方法合成了水楊酸（salicylic acid） 1899年合成年合成aspirin，開創(chuàng)了開創(chuàng)了NSAIDs發(fā)展的先河發(fā)展的先河 20世紀世紀50年代合成了吡唑酮類年代合成了吡唑酮類 20世紀世紀60年代合成了吲哚乙酸類年代合成了吲哚乙酸類 20世紀世紀70年代后又相繼合成了丙酸類、苯乙酸類等年代后又相繼合成了丙酸類、苯乙酸類等 第三頁，共四十四頁。第十六講-解熱鎮(zhèn)痛藥基本基本(jbn

3、)藥理作用藥理作用n解熱作用解熱作用(zuyng)n鎮(zhèn)痛作用鎮(zhèn)痛作用n抗炎作用抗炎作用NSAIDs的共同的共同(gngtng)作用機制作用機制 抑制體內(nèi)環(huán)氧酶（抑制體內(nèi)環(huán)氧酶（COX）活性，減少體內(nèi)前列腺素）活性，減少體內(nèi)前列腺素（PG）生物合成。）生物合成。 第四頁，共四十四頁。第十六講-解熱鎮(zhèn)痛藥NSAIDs高濃度高濃度低濃度低濃度第五頁，共四十四頁。第十六講-解熱鎮(zhèn)痛藥第六頁，共四十四頁。第十六講-解熱鎮(zhèn)痛藥3637383935產(chǎn)熱產(chǎn)熱散熱散熱下丘腦的體下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞溫調(diào)節(jié)中樞(zhngsh)：產(chǎn)熱、散熱產(chǎn)熱、散熱平衡，達到平衡，達到體溫恒定。體溫恒定。體溫體溫(twn)調(diào)定點學(xué)說

4、調(diào)定點學(xué)說第七頁，共四十四頁。第十六講-解熱鎮(zhèn)痛藥感染原和細菌感染原和細菌(xjn)內(nèi)毒素等外源性致熱源內(nèi)毒素等外源性致熱源機機 體體體溫升高體溫升高（發(fā)熱）（發(fā)熱）內(nèi)熱原（細胞因子內(nèi)熱原（細胞因子IL-1、IL-6、TNF等）等）中樞中樞PG的合成增加的合成增加 解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥（）PG合成合成(hchng)減少減少體溫體溫(twn)恢復(fù)正?；謴?fù)正常體溫調(diào)節(jié)中樞體溫調(diào)節(jié)中樞產(chǎn)熱增加，散熱減少產(chǎn)熱增加，散熱減少增加散熱過程增加散熱過程第八頁，共四十四頁。第十六講-解熱鎮(zhèn)痛藥氯丙嗪氯丙嗪效應(yīng)效應(yīng)(xioyng)(xioyng)抑制抑制(yzh)(yzh)體溫調(diào)節(jié)體溫調(diào)節(jié)增加增加(zngji)

5、(zngji)散熱散熱作用機制作用機制抑制體溫調(diào)節(jié)中樞抑制體溫調(diào)節(jié)中樞抑制環(huán)氧酶抑制環(huán)氧酶抑制抑制PGsPGs的合成和釋放的合成和釋放特點特點1 1環(huán)境溫度低環(huán)境溫度低降溫降溫環(huán)境溫度越低，降溫越顯著環(huán)境溫度越低，降溫越顯著可降發(fā)熱、正常體溫可降發(fā)熱、正常體溫2 2高溫環(huán)境高溫環(huán)境升溫升溫只降發(fā)熱體溫只降發(fā)熱體溫不降正常體溫不降正常體溫用途用途人工冬眠療法人工冬眠療法（配合物理降溫）（配合物理降溫）治療發(fā)熱治療發(fā)熱 解熱鎮(zhèn)痛藥與氯丙嗪降溫作用比較？解熱鎮(zhèn)痛藥與氯丙嗪降溫作用比較？NSAIDNSAID第九頁，共四十四頁。第十六講-解熱鎮(zhèn)痛藥第十頁，共四十四頁。第十六講-解熱鎮(zhèn)痛藥組織損傷、炎癥組

6、織損傷、炎癥(ynzhng)或過或過敏敏化學(xué)物質(zhì)生成化學(xué)物質(zhì)生成(shn chn)和釋放和釋放PG組織組織(zzh)、緩激肽、緩激肽致痛致痛感覺神經(jīng)末梢感覺神經(jīng)末梢致痛致痛致痛致痛（PGE1、PGE2、PGF2）痛覺增敏痛覺增敏解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥（）第十一頁，共四十四頁。第十六講-解熱鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛(zhn tn)作用特點作用特點適用于中等程度的疼痛適用于中等程度的疼痛(tngtng)(tngtng)如牙痛、頭痛、肌肉如牙痛、頭痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛以及痛經(jīng)等慢性鈍痛痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛以及痛經(jīng)等慢性鈍痛 無欣快現(xiàn)象，無呼吸抑制作用無欣快現(xiàn)象，無呼吸抑制作用長期應(yīng)用一般不產(chǎn)生耐受性和依賴性

7、長期應(yīng)用一般不產(chǎn)生耐受性和依賴性第十二頁，共四十四頁。第十六講-解熱鎮(zhèn)痛藥解熱解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛作用藥與鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛作用(zuyng)(zuyng)比較？比較？ 鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥作用部位作用部位中樞中樞外周外周作用機制作用機制激動阿片受體激動阿片受體 抑制環(huán)氧酶，抑制環(huán)氧酶，使使PGPG合成減少合成減少鎮(zhèn)痛特點鎮(zhèn)痛特點強大，伴有鎮(zhèn)靜作強大，伴有鎮(zhèn)靜作用及欣快感用及欣快感中等強度，無鎮(zhèn)靜作用中等強度，無鎮(zhèn)靜作用及欣快感及欣快感適應(yīng)癥適應(yīng)癥用其他藥無效的急用其他藥無效的急性銳痛性銳痛慢性鈍痛慢性鈍痛不良反應(yīng)不良反應(yīng)易成癮，抑制呼吸易成癮，抑制呼吸無成癮性及呼吸抑制無成癮性及呼吸抑

8、制第十三頁，共四十四頁。第十六講-解熱鎮(zhèn)痛藥 與甾體類抗炎藥有何不同與甾體類抗炎藥有何不同(b tn)？第十四頁，共四十四頁。第十六講-解熱鎮(zhèn)痛藥協(xié)同作用協(xié)同作用（）第十五頁，共四十四頁。第十六講-解熱鎮(zhèn)痛藥 COX-1 COX-1 COX-2 COX-2 生成生成 固有的，存在于 誘導(dǎo)誘導(dǎo)(yudo)(yudo)產(chǎn)生，存在產(chǎn)生，存在 正常組織中 于受損傷的組織中于受損傷的組織中功能功能 穩(wěn)定細胞功能， 具有強的致炎、具有強的致炎、 保護細胞 致痛作用致痛作用抑制抑制 不良反應(yīng) 治療作用治療作用COX-1 COX-1 和和 COX-2COX-2的特性的特性(txng)(txng)比比較較第十六

9、頁，共四十四頁。第十六講-解熱鎮(zhèn)痛藥第十七頁，共四十四頁。第十六講-解熱鎮(zhèn)痛藥第一節(jié)非選擇性環(huán)氧酶環(huán)氧酶抑制(yzh)藥第十八頁，共四十四頁。第十六講-解熱鎮(zhèn)痛藥主要主要(zhyo)有：有： 水楊酸鈉、乙酰水楊酸等。水楊酸鈉因刺激性水楊酸鈉、乙酰水楊酸等。水楊酸鈉因刺激性太大，僅供外用。太大，僅供外用。 第十九頁，共四十四頁。第十六講-解熱鎮(zhèn)痛藥 阿司匹林阿司匹林( s p ln)( s p ln)（aspirin）（乙酰水楊酸，乙酰水楊酸，acetylsalicylic acid）第二十頁，共四十四頁。第十六講-解熱鎮(zhèn)痛藥體內(nèi)過程體內(nèi)過程 口服吸收迅速。弱有機酸口服吸收迅速。弱有機酸血漿蛋白

10、結(jié)合率為血漿蛋白結(jié)合率為90%肝臟代謝肝臟代謝以代謝產(chǎn)物以代謝產(chǎn)物(chnw)的形式經(jīng)腎臟排出的形式經(jīng)腎臟排出 小劑量小劑量一級動力學(xué)消除一級動力學(xué)消除 大劑量大劑量零級動力學(xué)消除零級動力學(xué)消除 pH影響排泄影響排泄第二十一頁，共四十四頁。第十六講-解熱鎮(zhèn)痛藥作用和應(yīng)用作用和應(yīng)用 1. 解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕 解熱鎮(zhèn)痛作用解熱鎮(zhèn)痛作用 用于急性風(fēng)濕熱的鑒別用于急性風(fēng)濕熱的鑒別(jinbi)和診斷和診斷 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥 2. 抑制血小板聚集抑制血小板聚集 第二十二頁，共四十四頁。第十六講-解熱鎮(zhèn)痛藥 血小板膜磷脂血小板膜磷脂第二十三頁，共四

11、十四頁。第十六講-解熱鎮(zhèn)痛藥作用機制和作用特點作用機制和作用特點： 1. TXA2和和PGI2是生理性對抗物，是生理性對抗物，TXA2/ PGI2平衡失調(diào)，可導(dǎo)致平衡失調(diào)，可導(dǎo)致(dozh)血栓的形成。血栓的形成。 2. 前列環(huán)素前列環(huán)素（PGI2），），血管擴張劑，最強的血小板聚集抑制劑血管擴張劑，最強的血小板聚集抑制劑。 3. 阿司匹林小劑量（阿司匹林小劑量（40100mg/d）抑制血小板抑制血小板COX，使，使TXA2的的合成減少，但對合成減少，但對PGI2的生成無影響。大劑量阿司匹林抑制血管壁的生成無影響。大劑量阿司匹林抑制血管壁COX ， 使使PGI2的生成減少，反促進血栓的形成。的

12、生成減少，反促進血栓的形成。 阿司匹林用于抗血栓時，用量不宜過大阿司匹林用于抗血栓時，用量不宜過大，為什么？為什么？ 第二十四頁，共四十四頁。不良反應(yīng)不良反應(yīng)n胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng)(fnyng)n水楊酸反應(yīng)水楊酸反應(yīng)n凝血障礙凝血障礙n過敏反應(yīng)過敏反應(yīng)n瑞夷綜合征瑞夷綜合征第二十五頁，共四十四頁。第十六講-解熱鎮(zhèn)痛藥不良反應(yīng)不良反應(yīng) 一、胃腸道反應(yīng)一、胃腸道反應(yīng)1.直接刺激直接刺激惡心惡心( xn)( xn)、嘔吐、上腹不適、嘔吐、上腹不適2 2. .長期使用長期使用胃黏膜損傷胃黏膜損傷 （糜爛性胃炎、胃潰瘍、上（糜爛性胃炎、胃潰瘍、上消化道出血）消化道出血）第二十六頁，共四十四頁。第十六講-

13、解熱鎮(zhèn)痛藥不良反應(yīng)不良反應(yīng) 二、凝血障礙二、凝血障礙 l出血傾向多見出血傾向多見l有凝血障礙或出血傾向的病人、術(shù)前、有凝血障礙或出血傾向的病人、術(shù)前、產(chǎn)前、嚴重肝損害產(chǎn)前、嚴重肝損害(snhi)及維生素及維生素K缺乏等不宜缺乏等不宜第二十七頁，共四十四頁。第十六講-解熱鎮(zhèn)痛藥不良反應(yīng)不良反應(yīng) 三、水楊酸反應(yīng)三、水楊酸反應(yīng) l劑量過大導(dǎo)致劑量過大導(dǎo)致(dozh) l中毒反應(yīng)中毒反應(yīng) l停藥；堿化尿液，加速排出停藥；堿化尿液，加速排出 頭痛、眩暈頭痛、眩暈(xunyn)(xunyn)、惡、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力減退心、嘔吐、耳鳴、聽力減退等，總稱為水楊酸反應(yīng)等，總稱為水楊酸反應(yīng) 第二十八頁，共四十

14、四頁。第十六講-解熱鎮(zhèn)痛藥不良反應(yīng)不良反應(yīng) 四、過敏反應(yīng)四、過敏反應(yīng) l皮疹皮疹(pzhn)何藥治療何藥治療(zhlio)？第二十九頁，共四十四頁。第十六講-解熱鎮(zhèn)痛藥不良反應(yīng)不良反應(yīng) 五、瑞夷綜合征五、瑞夷綜合征(Reyes syndrome) 1.少見，但后果嚴重少見，但后果嚴重 2.兒童兒童(r tng)，青年伴病毒性感染和發(fā)熱，青年伴病毒性感染和發(fā)熱 3.慎用：水痘，流行性感冒等病毒感染者慎用：水痘，流行性感冒等病毒感染者肝衰竭合并腦病肝衰竭合并腦病兒童兒童(r tng)病毒感染發(fā)熱禁用水楊酸病毒感染發(fā)熱禁用水楊酸類類第三十頁，共四十四頁。第十六講-解熱鎮(zhèn)痛藥藥物相互作用藥物相互作用

15、1. 與血漿蛋白結(jié)合的香豆素類抗凝藥、磺酰脲類降糖與血漿蛋白結(jié)合的香豆素類抗凝藥、磺酰脲類降糖藥、糖皮質(zhì)激素被阿司匹林置換藥、糖皮質(zhì)激素被阿司匹林置換 2.甲氨蝶呤、呋塞米與甲氨蝶呤、呋塞米與阿司匹林競爭分泌系統(tǒng)阿司匹林競爭分泌系統(tǒng) 3.氨茶堿、碳酸氫鈉氨茶堿、碳酸氫鈉(tn sun qn n)堿性藥物堿性藥物第三十一頁，共四十四頁。第十六講-解熱鎮(zhèn)痛藥l對乙酰氨基酚（撲熱息痛），非那西丁體內(nèi)代謝產(chǎn)物，對乙酰氨基酚（撲熱息痛），非那西丁體內(nèi)代謝產(chǎn)物，但作用較非那西丁強、毒副作用少。但作用較非那西丁強、毒副作用少。l非那西丁大劑量非那西丁大劑量(jling)下導(dǎo)致高鐵血紅蛋白血癥及嚴重的腎下導(dǎo)致

16、高鐵血紅蛋白血癥及嚴重的腎損害，故已少用。損害，故已少用。 第三十二頁，共四十四頁。第十六講-解熱鎮(zhèn)痛藥第三十三頁，共四十四頁。第十六講-解熱鎮(zhèn)痛藥作用和應(yīng)用 l解熱解熱(ji r)鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相似。鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相似。l抗炎作用很弱，無臨床使用價值?？寡鬃饔煤苋?，無臨床使用價值。不良反應(yīng)不良反應(yīng) 較少。較少。第三十四頁，共四十四頁。第十六講-解熱鎮(zhèn)痛藥吲哚美辛吲哚美辛（indomethacin，消炎痛） 最強的最強的COX抑制藥之一。具有顯著抑制藥之一。具有顯著(xinzh)的的抗炎、解熱作用，僅對炎癥的疼痛有明顯的鎮(zhèn)抗炎、解熱作用，僅對炎癥的疼痛有明顯的鎮(zhèn)痛作用。不良反應(yīng)嚴重，一

17、般不作為常用的解痛作用。不良反應(yīng)嚴重，一般不作為常用的解熱鎮(zhèn)痛藥使用。熱鎮(zhèn)痛藥使用。 第三十五頁，共四十四頁。第十六講-解熱鎮(zhèn)痛藥布洛芬布洛芬（brufen，異丁苯丙酸異丁苯丙酸 ） 具有較強的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用具有較強的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用(zuyng)，近，近似阿司匹林。似阿司匹林。 用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。第三十六頁，共四十四頁。第十六講-解熱鎮(zhèn)痛藥 吡羅昔康吡羅昔康 (piroxicam，炎痛喜康炎痛喜康 ) 抗風(fēng)濕抗風(fēng)濕 血漿血漿(xujing)半衰期長半衰期長 用藥量小用藥量小第三十七頁，共四十四頁。第十六講-解熱鎮(zhèn)痛藥第三十八頁，共四十四頁。第十六講-解

18、熱鎮(zhèn)痛藥選擇性環(huán)氧酶選擇性環(huán)氧酶-2抑制抑制(yzh)藥藥 n抑制抑制COX-1 引起胃粘膜損害引起胃粘膜損害(snhi)、出血，腎損害、出血，腎損害(snhi)n抑制抑制COX-2 解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎第三十九頁，共四十四頁。第十六講-解熱鎮(zhèn)痛藥尼美舒利尼美舒利（nimesulide) 新型新型NSAID，較高的選擇性抑制較高的選擇性抑制COX-2 抗炎作用強、解熱抗炎作用強、解熱(ji r)鎮(zhèn)痛作用弱、不良反應(yīng)小鎮(zhèn)痛作用弱、不良反應(yīng)小肝毒性肝毒性(d xn)羅非考昔（羅非考昔（rofecoxib）心血管不良反應(yīng)心血管不良反應(yīng)第四十頁，共四十四頁。第十六講-解熱鎮(zhèn)痛藥癌痛鎮(zhèn)痛三階梯癌痛鎮(zhèn)痛三階梯(jit)療法療法癌痛治療三階梯方法就是對癌痛的性質(zhì)和原因作出正確的評癌痛治療三階梯方法就是對癌痛的性質(zhì)和原因作出正確的評估后，根據(jù)癌癥病人疼痛程度和原因適當選擇相應(yīng)的鎮(zhèn)痛藥。估后，根據(jù)癌癥病人疼痛程度和原因適當選擇相應(yīng)的鎮(zhèn)痛藥。輕度疼痛輕度疼痛 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥（阿司匹林、布洛芬、消炎痛栓解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥（阿司匹林、布洛芬、消炎痛栓劑等）劑等）中度疼痛中度疼痛 弱阿片類（可待因等）弱阿片類（可待因等）重度疼痛重度疼痛 強阿片