藥品研發(fā)生產(chǎn)中試放大專題

1、2022-3-182022-3-18藥品研發(fā)生產(chǎn)中試放大專題 丁恩峰目 錄1、法規(guī)對中試工藝和操作的要求2、中試階段的物料管理3、中試階段的驗(yàn)證管理4、中試階段的文件管理5、中試階段的質(zhì)量管理6、工藝放大的研究7、中試階段的工藝驗(yàn)證8、中試階段的穩(wěn)定性試驗(yàn)9、現(xiàn)場核查對中試工作的要求10、中試研究在文件中體現(xiàn)1、法規(guī)對中試工藝和操作的要求制藥通行慣例是：小試階段開發(fā)和優(yōu)化方法中試階段驗(yàn)證和使用方法工藝驗(yàn)證/商業(yè)化生產(chǎn)階段使用方法，并根據(jù)變更情況以決定是否驗(yàn)證已上市化學(xué)藥品有效期變更主要依據(jù)長期留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果。一般需采用至少3批生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品進(jìn)行考察，如果有充分理由，也可采用中試規(guī)模產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)

2、定性考察。批量的討論201104和201106，CTD培訓(xùn)資料提到，中試批量應(yīng)該不小于大生產(chǎn)批量的十分之一。備注：中試批量應(yīng)該不小于大生產(chǎn)批量的十分之一（） 大生產(chǎn)批量不得大于中試批量的十倍（）2、中試階段的物料管理試劑的管理：在中試初期或者小試末期，進(jìn)行過試劑替代對比實(shí)驗(yàn)；試劑應(yīng)該根據(jù)供應(yīng)商標(biāo)準(zhǔn)、化學(xué)特性擬定有效期或者復(fù)驗(yàn)期。標(biāo)準(zhǔn)品的管理：來自國內(nèi)法定機(jī)構(gòu)的穩(wěn)定貨源，可以檢驗(yàn)產(chǎn)品?；蛘哂蟹€(wěn)定的國外法定機(jī)構(gòu)的貨源，可以滿足檢驗(yàn)?zāi)康模ǖ聡鳧r. Ehrenstorfer，美國Accustandard，美國Chemservice）；或者有穩(wěn)定的商業(yè)來源，可以提供檢驗(yàn)報(bào)告、使用說明、MSDS的相關(guān)資

3、料，滿足檢驗(yàn)?zāi)康?；自己制備、?biāo)定、確證工作對照品。3、中試階段的驗(yàn)證管理設(shè)施驗(yàn)證設(shè)備和儀器驗(yàn)證分析方法驗(yàn)證清潔驗(yàn)證分析方法驗(yàn)證要求在產(chǎn)品研發(fā)申報(bào)階段，分析方法驗(yàn)證，主要針對如下項(xiàng)目：鑒別含量/效價(jià)有關(guān)物質(zhì)殘留溶媒微生物限度內(nèi)毒素?zé)o菌清潔驗(yàn)證要求清潔驗(yàn)證：cleaning validation，指的是制造行業(yè)為了證實(shí)開發(fā)的清潔 工藝或者規(guī)程有效并符合法規(guī)要求，而進(jìn)行的一系列驗(yàn)證工作。清洗驗(yàn)證：（washing validation）不規(guī)范用語，最初見于藥品 生產(chǎn)驗(yàn)證指南2003版，也在較多制藥企業(yè)文件中出現(xiàn)。清潔確認(rèn)：cleaning verification，指的是在清潔工藝開發(fā)工程中，具 有

4、驗(yàn)證性質(zhì)單是不具有驗(yàn)證全部特征的階段。對于特殊的污染情況， 也可以采用類似的高密度的清潔確認(rèn)來實(shí)施監(jiān)控，并更具結(jié)果來放行。為什么清洗驗(yàn)證的說法不規(guī)范？設(shè)備拆卸工作設(shè)備清潔工作大于清洗操作設(shè)備安裝工作驗(yàn)證前的開發(fā)和驗(yàn)證后的保持比驗(yàn)證更重要清潔驗(yàn)證和工藝驗(yàn)證的關(guān)系三種情況供選擇A先進(jìn)行清潔驗(yàn)證，再進(jìn)行工藝驗(yàn)證，最被法規(guī)方推薦，但 是最不現(xiàn)實(shí)；B工藝驗(yàn)證和清潔驗(yàn)證同步進(jìn)行，現(xiàn)實(shí)做法；C先工藝驗(yàn)證，再清潔驗(yàn)證，不被接受。AAACAAACAAACACACAC特殊情況的清潔驗(yàn)證2010版GMP檢查組發(fā)現(xiàn)常見缺陷：新開發(fā)的產(chǎn)品在GMP認(rèn)證生成線生產(chǎn)時(shí)，沒有考慮清潔驗(yàn)證工作；委托加工引入新產(chǎn)品時(shí)，沒有考慮清潔

5、驗(yàn)證工作；某些產(chǎn)品工藝發(fā)生重大變化，導(dǎo)致清潔SOP失效，而沒有考慮清潔 驗(yàn)證。例如突然發(fā)生潤滑油泄露事件。特殊工藝驗(yàn)證引入的清潔驗(yàn)證問題，例如培養(yǎng)基模擬灌裝后的清潔清潔驗(yàn)證的對象清潔的對象是什么?清潔驗(yàn)證的對象是什么?清潔驗(yàn)證取樣的對象是什么?清潔驗(yàn)證檢測對象是什么?設(shè)備、管道清潔SOP最后淋洗水或設(shè)備表面殘留物、殘留溶劑問題：兩臺同一廠家、同一型號的粉碎機(jī)在同一車間粉碎同一物料，需做幾次清潔驗(yàn)證？問題：兩臺同一廠家、同一型號的粉碎機(jī)在不同的車間粉碎不同的物料，需做幾次清潔驗(yàn)證？答案：一次清潔驗(yàn)證、兩次設(shè)備驗(yàn)證答案：兩次清潔驗(yàn)證、兩次設(shè)備驗(yàn)證4、中試階段的文件管理4.1規(guī)程類文件管理 人員管理

6、部分的SOP，設(shè)備儀器的SOP、物料管理SOP4.2標(biāo)準(zhǔn)類文件管理 原輔料，包材，中間體/中間產(chǎn)品，中控項(xiàng)目，成品共5方面的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4.3批記錄和單項(xiàng)記錄管理 小試不需要固定的批記錄，從中試開始，批記錄要規(guī)范，并符合GMP要求。 批生產(chǎn)、批包裝、批檢驗(yàn)和批放行審核記錄4.4驗(yàn)證文件管理 工藝驗(yàn)證方案和報(bào)告 分析方法驗(yàn)證方案和報(bào)告 清潔驗(yàn)證方案和報(bào)告 某些單項(xiàng)驗(yàn)證5、中試階段的質(zhì)量管理人員和機(jī)構(gòu)要求質(zhì)量體系的覆蓋范圍文件管理儀器使用、維護(hù)和校驗(yàn)管理物料管理人員培訓(xùn)人員健康檔案研發(fā)工作流程的制定和執(zhí)行和其他部門溝通活動(dòng)的規(guī)范性穩(wěn)定性試驗(yàn)工作研發(fā)部門質(zhì)量體系特點(diǎn)核心是規(guī)范人員活動(dòng)。載體是文件（規(guī)程和

7、記錄）。工作力度以定期檢查和項(xiàng)目考核結(jié)合。質(zhì)量管理人員組織最好和項(xiàng)目分離，而隸屬于研發(fā)部最高負(fù)責(zé)人。強(qiáng)烈建議確定專人負(fù)責(zé)研發(fā)的質(zhì)量管理，和外部部門溝通協(xié)調(diào)。幾個(gè)質(zhì)量管理的概念偏差對批準(zhǔn)的指令或規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)的任何偏差 車間的過程控制是否屬于偏差？（不屬于）變更對現(xiàn)有工藝、系統(tǒng)、設(shè)備、組織結(jié)構(gòu)等對象的改變CAPA糾正和預(yù)防措施OOS檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo) 微生物超標(biāo)（MDD）、中控項(xiàng)目、車間中間化驗(yàn)室的檢測結(jié)果？（三項(xiàng)中前兩項(xiàng)不屬于OOS，最后項(xiàng)若指定了標(biāo)準(zhǔn)屬于OOS，沒有制定則不屬于）6、工藝放大的研究粉末混合工藝的放大注射劑產(chǎn)品的工藝放大CQA和CPP的確定3-CQA和CPP的確定CQA：關(guān)鍵質(zhì)量屬性 為

8、了確保得到期望的藥品質(zhì)量，必須保持在合適的限度、范圍 或分布內(nèi)的某種物理、化學(xué)、生物和微生物的屬性和特性 包括鑒別，物化性質(zhì)，外觀，含量，純度、粒度微生物純度、 晶型CPP：關(guān)鍵工藝參數(shù) 工藝參數(shù)的變異對關(guān)鍵質(zhì)量屬性具有影響，因而應(yīng)該被監(jiān)控和 控制來確保工藝可以生產(chǎn)出期望的質(zhì)量。 3-CQA和CPP的確定建議：1-在小試末期或中試初期，建立和優(yōu)化工藝2-運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)分析方法，識別和確定CQA/CPP3-重點(diǎn)關(guān)注批量約束性參數(shù)；而對批量非約束性參數(shù)，給于適當(dāng) 關(guān)注4-在項(xiàng)目初期，就開始考慮中試階段和商業(yè)化生產(chǎn)的實(shí)際問題， 以建立耐受性強(qiáng)的工藝5-不管是采用經(jīng)驗(yàn)式方法，還是采用現(xiàn)代研究方法，都需要遵循

9、 良好文件管理規(guī)范，以體現(xiàn)放大工作的科學(xué)性和合理性7、工藝驗(yàn)證1、2010版GMP對工藝驗(yàn)證的要求2、FDA最新工藝驗(yàn)證指南解析3、工藝驗(yàn)證實(shí)施的技術(shù)細(xì)節(jié)如何確定工藝驗(yàn)證批次？2014年6月，CFDA發(fā)布確認(rèn)與驗(yàn)證做為2010版GMP附錄： 工藝驗(yàn)證的批次數(shù)應(yīng)足夠多并進(jìn)行多方面考察，并有足夠的數(shù)據(jù)進(jìn)行評估。通常聯(lián)系三批運(yùn)行均在預(yù)定的參數(shù)范圍內(nèi)，可認(rèn)為符合要求EU GMP附錄15確認(rèn)與驗(yàn)證做為2014年2月份搞要求4.17 生產(chǎn)批次的數(shù)量和取樣數(shù)量應(yīng)該基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則來確定，還需要考慮變異的正常范圍、將被建立的趨勢，以及提供足夠數(shù)據(jù)用于評估。每個(gè)制造商必須確定和論證必要的生產(chǎn)批次以正式具備

10、高水平的保證，即工藝可以持續(xù)生產(chǎn)符合質(zhì)量的產(chǎn)品4.18 如果沒有對4.17條的誤解，一般認(rèn)為如下是可以接受的：連續(xù)三批生產(chǎn)將構(gòu)成對一個(gè)工藝的驗(yàn)證，考慮是否是標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)工藝、是否類似產(chǎn)品或者工藝乙腈在此地生產(chǎn)。如果最初驗(yàn)證活動(dòng)是進(jìn)行三批生產(chǎn)，后續(xù)批次的數(shù)據(jù)可能需要補(bǔ)充進(jìn)來，作為持續(xù)工藝核實(shí)的一部分工作。備注：工藝驗(yàn)證的批次不一定是3批（可以高于不得低于），而國內(nèi)已默認(rèn)3批為工藝驗(yàn)證的批次。返工定義、重新加工定義、回收定義問：返工需要驗(yàn)證嗎？如果需要驗(yàn)證，同步放行是不是可以接受？ 那么是不是需要一個(gè)申明來說明驗(yàn)證可能需要很長一段時(shí)間？答：如果你回憶一下原料藥中返工的定義，是指將一批符合要求或 是不符

11、合要求的物料放回到工藝中去，重新進(jìn)行已建立的工藝的 部分操作叫返工?，F(xiàn)在，如果你已建立的工藝已經(jīng)被驗(yàn)證了，我 們顯然沒有必要再去驗(yàn)證返工操作。例如，原來的重結(jié)晶步驟已 經(jīng)被驗(yàn)證了，你的返工是再次重結(jié)晶，那么我們沒有必要去驗(yàn)證 這個(gè)再次重結(jié)晶的步驟。如果該步驟原來就沒有被驗(yàn)證，且被用 以返工了，也沒有必要去驗(yàn)證它。記住只有關(guān)鍵步驟才需要驗(yàn)證。推薦答案：對于返工/重更新加工/溶媒套用/樹脂反復(fù)使用這些特殊情況，更務(wù)實(shí)的做法是組合拳控制策略：伴隨放行的高強(qiáng)度檢測+追加穩(wěn)定性試驗(yàn)+APR8、藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)1-穩(wěn)定性試驗(yàn)要求 1.1穩(wěn)定性試驗(yàn)意義和分類 1.2穩(wěn)定性試驗(yàn)的實(shí)施細(xì)節(jié) 1.3疑難問題討論2-

12、FDA穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)指南問答要點(diǎn)解析穩(wěn)定性試驗(yàn)的分類影響因素試驗(yàn) 強(qiáng)降解試驗(yàn)、破壞試驗(yàn)加速試驗(yàn) 為制劑設(shè)計(jì)、質(zhì)量評價(jià)和包裝、運(yùn)輸、貯存條件等提供試驗(yàn)依據(jù)，并初步預(yù)測 樣品的穩(wěn)定性長期試驗(yàn) 在上市藥品規(guī)定的貯存條件下進(jìn)行，確定有效期和貯存條件的最終依據(jù)in use穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) 藥品使用前、和其他藥品混合，包裝多次打開后仍繼續(xù)保持質(zhì)量穩(wěn)定持續(xù)穩(wěn)定性考察 目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問 題（如雜質(zhì)含量或溶出特性變化），確定藥品能在指示的貯存條件下，符合質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)影響因素試驗(yàn) 高溫試驗(yàn)、高濕試驗(yàn)、光照試驗(yàn)、氧化試驗(yàn)、酸破壞和堿破壞試驗(yàn)、低溫 和凍

13、融試驗(yàn)加速試驗(yàn) 三批樣品，402、RH75%5%，6個(gè)月(在0、1、2、3、6個(gè)月末取樣發(fā)生 顯著變化，則在中間條件302、RH65%5%)長期試驗(yàn) 三批樣品，252、RH60%10%，第一年每3個(gè)月末一次，第二年每6個(gè)月 末一次，以后每年一次。溫度敏感藥物可在62下進(jìn)行。顯著變化：對原料藥的“顯著變化”包括1、性狀如顏色、熔點(diǎn)、溶解度、比旋度超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，及晶型、水分等超標(biāo)；2、含量超標(biāo)；3、有關(guān)物質(zhì)如降解產(chǎn)物、異構(gòu)體等超標(biāo)；4、結(jié)晶水發(fā)生變化。違反規(guī)定儲(chǔ)存條件產(chǎn)品的處理怎么辦？例如一批產(chǎn)品應(yīng)該陰涼儲(chǔ)存，因?yàn)橥ｋ姡瑢?dǎo)致短期溫度超標(biāo)穩(wěn)定性試驗(yàn)開始時(shí)間？1-生產(chǎn)結(jié)束立即開始；2-檢驗(yàn)完畢立即開始

14、；3-可以適當(dāng)延遲一段時(shí)間再執(zhí)行1-啟動(dòng)偏差調(diào)查2-計(jì)算MKT溫度3-計(jì)算加速實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)4-得出結(jié)論，或者追加測試答案：1無菌和內(nèi)毒素項(xiàng)目每個(gè)時(shí)間點(diǎn)都檢驗(yàn)嗎？答案：藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)氣候帶問題 全球分為、四個(gè)國際氣候帶中國屬于第氣候帶若藥品出口，則需根據(jù)出口國的氣候帶來進(jìn)行相對應(yīng)的穩(wěn)定性試驗(yàn)藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)問題：是否當(dāng)局可以澄清，在藥品放入穩(wěn)定性試驗(yàn)箱中，儲(chǔ)存位置有什么要求？問題：如果在加速試驗(yàn)中，三批藥品中的一批發(fā)生了明顯變化，應(yīng)該如何做？答案：對于液體藥品、溶液藥品、半固體藥品和混懸液的最初批次，產(chǎn)品放置要求是倒立/水平位置，和直立/垂直位置。對于例行的穩(wěn)定性研究，申請者應(yīng)該選擇最差位置來進(jìn)行研究答案：有一批獲知多批產(chǎn)品中的任何性質(zhì)發(fā)生了明顯變化或者失敗，申請者應(yīng)該遞交所有三個(gè)批次的中間條件試驗(yàn)數(shù)據(jù)，另外，這些遞交資料應(yīng)該包括失敗分析（例如關(guān)于觀察到失敗的討論）藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)問題：當(dāng)一個(gè)專利很快就要失效，而且沒有批準(zhǔn)的ANDA，是否可以申報(bào)3個(gè)月穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并承諾以后遞交6個(gè)月穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)？答案：不可以，F(xiàn)DA關(guān)于