糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制討論P(yáng)PT課件

1、疾病情況疾病情況 糖尿病腎病糖尿病腎病(diabetic nephropathy(diabetic nephropathy，DN) DN) 是糖尿是糖尿病主要的慢性并發(fā)癥之一，是一種較為常見的疾病，也是病主要的慢性并發(fā)癥之一，是一種較為常見的疾病，也是導(dǎo)致終末期腎病導(dǎo)致終末期腎病( end-stage renal disease( end-stage renal disease，ESRD) ESRD) 的主的主要原因。目前中國已有要原因。目前中國已有9 2009 200萬糖尿病患者，萬糖尿病患者，1.481.48億糖尿病億糖尿病前期患者，隨著全球范圍內(nèi)的糖尿病患者的不斷增加，前期患者，隨著全球

2、范圍內(nèi)的糖尿病患者的不斷增加，DN DN 的患病率也隨之提的患病率也隨之提 高。高。糖基化終產(chǎn)物形成糖基化終產(chǎn)物形成多元醇通路的激活多元醇通路的激活細(xì)胞因子參與細(xì)胞因子參與contents目錄目錄010203糖基化終產(chǎn)物生成糖基化終產(chǎn)物生成糖基化終產(chǎn)物形成糖基化終產(chǎn)物形成01 葡萄糖及其代謝產(chǎn)物酮糖與多種蛋白質(zhì)，尤其是長(zhǎng)壽命葡萄糖及其代謝產(chǎn)物酮糖與多種蛋白質(zhì)，尤其是長(zhǎng)壽命蛋白如膠原蛋白，基質(zhì)蛋白等發(fā)生非酶催化的糖基化反應(yīng)，首先蛋白如膠原蛋白，基質(zhì)蛋白等發(fā)生非酶催化的糖基化反應(yīng)，首先與蛋白質(zhì)氨基酸殘鏈與蛋白質(zhì)氨基酸殘鏈- -氨基或氨基末端的氨基或氨基末端的 - -氨基生成可逆性的氨基生成可逆性的

3、 Schiff Schiff 堿堿，隨后自動(dòng)發(fā)生，隨后自動(dòng)發(fā)生 Amodori Amodori 重排，生成較穩(wěn)定的酮胺化重排，生成較穩(wěn)定的酮胺化合物，然后再降解為合物，然后再降解為- -酮醛化合物，主要為酮醛化合物，主要為 3- 3-脫氧葡萄糖醛酮脫氧葡萄糖醛酮（3-DG3-DG），再），再 經(jīng)十分復(fù)雜的重組、脫氫、交聯(lián)，最終形成不可經(jīng)十分復(fù)雜的重組、脫氫、交聯(lián)，最終形成不可逆的逆的 AGEs AGEs。糖基化終產(chǎn)物形成糖基化終產(chǎn)物形成01在細(xì)胞外基質(zhì)蓄積的在細(xì)胞外基質(zhì)蓄積的AGEsAGEs與層粘連蛋白、與層粘連蛋白、IVIV型膠原蛋白、纖維連型膠原蛋白、纖維連接蛋白形成交聯(lián)結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致血管硬度

4、增加；接蛋白形成交聯(lián)結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致血管硬度增加；AGEsAGEs上調(diào)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子上調(diào)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-(TGF-)-(TGF-)以及以及VEGFVEGF表表達(dá)，促進(jìn)腎小管間質(zhì)纖維化達(dá)，促進(jìn)腎小管間質(zhì)纖維化； AGEsAGEs上調(diào)系膜細(xì)胞的單核細(xì)胞趨化蛋白上調(diào)系膜細(xì)胞的單核細(xì)胞趨化蛋白- -1(monocyte 1(monocyte chemotactic protein 1chemotactic protein 1，MCP-1)MCP-1)表達(dá)，促進(jìn)單核細(xì)胞浸潤和遷表達(dá)，促進(jìn)單核細(xì)胞浸潤和遷移，移， 增加血管通透性，導(dǎo)致腎小球損傷。增加血管通透性，導(dǎo)致腎小球損傷。AGEAG

5、Es s的自氧化以及其與細(xì)胞膜上的自氧化以及其與細(xì)胞膜上AGEAGEs s受體（受體（RAGERAGE）結(jié)合后均可產(chǎn)）結(jié)合后均可產(chǎn)生羥基和超氧陰離子等活性自由基。生羥基和超氧陰離子等活性自由基。糖基化終產(chǎn)物形成糖基化終產(chǎn)物形成01抑制抑制AGEsAGEs形成形成 AGEs AGEs抑制劑包括氨基胍、吡哆胺、抑制劑包括氨基胍、吡哆胺、ALT946ALT946、OPB-9195OPB-9195以及以及LR-90LR-90等。其中，氨基胍是第等。其中，氨基胍是第 一個(gè)一個(gè)被發(fā)現(xiàn)能有效抑制被發(fā)現(xiàn)能有效抑制AGEsAGEs的化合物；然而，臨床研究發(fā)現(xiàn)該的化合物；然而，臨床研究發(fā)現(xiàn)該化合物并不能阻止糖尿病

6、腎病的化合物并不能阻止糖尿病腎病的 形成。吡哆胺是通過抑制形成。吡哆胺是通過抑制AmadorinAmadorin反應(yīng)從而減少中間產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為反應(yīng)從而減少中間產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為AGEsAGEs。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，吡哆明，吡哆 胺能改善肥胖型胺能改善肥胖型2 2型糖尿病小鼠胰島素抵抗。型糖尿病小鼠胰島素抵抗。裂解裂解AGEsAGEs的交聯(lián)結(jié)構(gòu)的交聯(lián)結(jié)構(gòu) 在體動(dòng)物和離體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明，在體動(dòng)物和離體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明，ALT-711ALT-711通過影響通過影響AGEsAGEs交聯(lián)結(jié)交聯(lián)結(jié)構(gòu)顯著降低腎構(gòu)顯著降低腎AGEsAGEs水平，減輕水平，減輕腎損傷。另有文獻(xiàn)報(bào)道腎損傷。另有文獻(xiàn)報(bào)道ALT-ALT-711

7、711能抑制大鼠平滑能抑制大鼠平滑 肌細(xì)胞增肌細(xì)胞增殖與血管重構(gòu)，其機(jī)制與減少殖與血管重構(gòu)，其機(jī)制與減少細(xì)胞內(nèi)活性氧生成有關(guān)。細(xì)胞內(nèi)活性氧生成有關(guān)。阻斷阻斷AGEsAGEs與受體的相互作用與受體的相互作用 RAGERAGE抗體和可溶性抗體和可溶性RAGERAGE阻斷阻斷AGEsAGEs與與RAGERAGE結(jié)合，減輕糖尿病神經(jīng)病變。臨床試驗(yàn)已證明，噻唑啉結(jié)合，減輕糖尿病神經(jīng)病變。臨床試驗(yàn)已證明，噻唑啉二酮類藥物如吡格列酮上調(diào)可溶性二酮類藥物如吡格列酮上調(diào)可溶性 RAGE RAGE表達(dá)，顯著減輕表達(dá)，顯著減輕2 2型糖尿病型糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化。鈣通道阻滯劑如硝苯地平能下調(diào)腎小管上皮患者動(dòng)脈粥樣

8、硬化。鈣通道阻滯劑如硝苯地平能下調(diào)腎小管上皮 細(xì)細(xì)胞胞RAGERAGE表達(dá)，減輕腎損傷。表達(dá)，減輕腎損傷。多元醇通路激活多元醇通路激活多元醇通路的活化多元醇通路的活化02醛糖還原酶醛糖還原酶 ( aldose reductase ( aldose reductase，AR) AR) 是是多元醇通路的限速酶。生理情況下，多元醇通路的限速酶。生理情況下，ARAR對(duì)對(duì)葡萄糖的親和力極低，多元醇通路處于抑葡萄糖的親和力極低，多元醇通路處于抑制狀態(tài)。長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)可激活制狀態(tài)。長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)可激活A(yù)RAR，激活，激活的的ARAR進(jìn)一步造成細(xì)胞內(nèi)山梨醇的堆積及還進(jìn)一步造成細(xì)胞內(nèi)山梨醇的堆積及還原劑原劑(

9、NADPH) ( NADPH) 的缺失的缺失。Mechanism of NADPH-dependent conversion of glucose to sorbitol. Note the hydride transfer from NADPH to the carbonyl carbon of the aldose. 多元醇通路的活化多元醇通路的活化02還原還原 型谷胱甘肽（型谷胱甘肽（GSHGSH）是細(xì)胞內(nèi)重要的抗氧化物質(zhì)，以）是細(xì)胞內(nèi)重要的抗氧化物質(zhì)，以 往認(rèn)為高血糖情況下細(xì)胞往認(rèn)為高血糖情況下細(xì)胞 GSH GSH 水平下降是水平下降是由于由于 PP PP 激活后細(xì)胞內(nèi)山梨醇堆積，滲透

10、壓改變使激活后細(xì)胞內(nèi)山梨醇堆積，滲透壓改變使 GSH GSH 漏出增加，同時(shí)細(xì)胞膜氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)障礙致漏出增加，同時(shí)細(xì)胞膜氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)障礙致 GSH GSH 合成減合成減 少。少。山梨醇堆積山梨醇堆積 滲透壓改變滲透壓改變 GSHGSH滲出增加滲出增加 抗氧化能力增加抗氧化能力增加 氧化應(yīng)激（氧化應(yīng)激（OSOS）增加）增加 活性自由基可直接作用于細(xì)胞膜脂質(zhì)和蛋活性自由基可直接作用于細(xì)胞膜脂質(zhì)和蛋白質(zhì)，引起脂質(zhì)氧化和蛋白質(zhì)變性，最終導(dǎo)致相關(guān)組織的結(jié)構(gòu)和功能損白質(zhì)，引起脂質(zhì)氧化和蛋白質(zhì)變性，最終導(dǎo)致相關(guān)組織的結(jié)構(gòu)和功能損害害而新近的研究發(fā)現(xiàn)而新近的研究發(fā)現(xiàn) DM DM 病人紅細(xì)胞病人紅細(xì)胞 GSH GS

11、H 水平水平 明顯降低，且與山梨醇水平呈負(fù)相關(guān)明顯降低，且與山梨醇水平呈負(fù)相關(guān)。 這是因?yàn)檫@是因?yàn)?PP PP 激活后，激活后，AR AR 在催化葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇的過程在催化葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇的過程 中，競(jìng)爭(zhēng)性地消耗了中，競(jìng)爭(zhēng)性地消耗了 NADPH NADPH，而后者正，而后者正是氧化型谷是氧化型谷 胱甘肽（胱甘肽（GSSGGSSG）轉(zhuǎn)變?yōu)椋┺D(zhuǎn)變?yōu)?GSH GSH 過程中谷胱甘肽還原酶過程中谷胱甘肽還原酶 的輔酶。的輔酶。細(xì)胞因子參與細(xì)胞因子參與TGF-1細(xì)胞因子細(xì)胞因子-TGF-TGF-1 103TGF-1TGF-1不僅對(duì)糖尿病并發(fā)癥有最主要的調(diào)節(jié)作用，還是促進(jìn)腎臟肥大及不僅對(duì)糖尿病并發(fā)癥

12、有最主要的調(diào)節(jié)作用，還是促進(jìn)腎臟肥大及 ECM ECM 堆積的堆積的關(guān)鍵因素。在糖尿病患者還是糖尿病模型動(dòng)物中，都可檢測(cè)到腎臟關(guān)鍵因素。在糖尿病患者還是糖尿病模型動(dòng)物中，都可檢測(cè)到腎臟 TGF-1 TGF-1 基因表基因表達(dá)及蛋白質(zhì)分泌增達(dá)及蛋白質(zhì)分泌增加加。促腎臟細(xì)胞肥大的機(jī)制為。促腎臟細(xì)胞肥大的機(jī)制為 TGF-1 TGF-1 的增加促的增加促 進(jìn)了蛋白依賴激進(jìn)了蛋白依賴激酶酶( cyclin-dependent kinase( cyclin-dependent kinase，CDK) CDK) 抑制劑抑制劑 ( ( 如如 p27kip1 p27kip1、p21 p21 等等) ) 的表達(dá)，

13、結(jié)的表達(dá)，結(jié)合并降低合并降低 CDK CDK 復(fù)合體的活性，使系膜細(xì)胞周期停滯于復(fù)合體的活性，使系膜細(xì)胞周期停滯于 G1 G1 期，導(dǎo)致腎臟肥大。期，導(dǎo)致腎臟肥大。VEGF細(xì)胞因子細(xì)胞因子- -VEGFVEGF03對(duì)血管通透性的影響對(duì)血管通透性的影響: VEGF : VEGF 可直接引起血漿外滲，可直接引起血漿外滲， 增強(qiáng)血管通透性，使蛋白濾過增強(qiáng)血管通透性，使蛋白濾過增多。增多。對(duì)腎臟肥大的作對(duì)腎臟肥大的作 用用: VEGF : VEGF 與系膜細(xì)胞表面的與系膜細(xì)胞表面的 VEGF VEGF 受體結(jié)合，活化細(xì)胞內(nèi)絲裂受體結(jié)合，活化細(xì)胞內(nèi)絲裂 原活化蛋白激酶原活化蛋白激酶 ( mitogen activated protein kinase ( mitogen activated protein kinase， MAPK) MAPK) 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，促信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，促進(jìn)系膜細(xì)胞合成膠原，導(dǎo)致腎臟肥大。進(jìn)系膜細(xì)胞合成膠原，導(dǎo)致腎臟肥大。對(duì)病理性新生血管的生成與維持對(duì)病理性新生血管的生成與維持: VEGF: VEGF是選擇性最強(qiáng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞促有絲分裂劑是選擇性最強(qiáng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞促有絲分裂劑; ; 并可刺激內(nèi)皮細(xì)胞并可刺激內(nèi)皮細(xì)胞 產(chǎn)生產(chǎn)生 NO NO，使其濃度程劑