現(xiàn)代實驗動物學(xué)技術(shù)課件

1、現(xiàn)代實驗動物學(xué)技術(shù)現(xiàn)代實驗動物學(xué)技術(shù)一、轉(zhuǎn)基因動物一、轉(zhuǎn)基因動物轉(zhuǎn)基因動物是動物基因工程在醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究轉(zhuǎn)基因動物是動物基因工程在醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究中的突出成果。中的突出成果。近十年來，為分子遺傳學(xué)、發(fā)育生物學(xué)、醫(yī)學(xué)近十年來，為分子遺傳學(xué)、發(fā)育生物學(xué)、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)、腫瘤研究及優(yōu)良經(jīng)濟(jì)動物的開發(fā)研究遺傳學(xué)、腫瘤研究及優(yōu)良經(jīng)濟(jì)動物的開發(fā)研究等多方面做出了很大的貢獻(xiàn)。等多方面做出了很大的貢獻(xiàn)。 （一）轉(zhuǎn)基因動物的概念（一）轉(zhuǎn)基因動物的概念 轉(zhuǎn)基因動物（轉(zhuǎn)基因動物（transgenic animal）是指以實驗方法導(dǎo)入的）是指以實驗方法導(dǎo)入的外源基因在其染色體基因組內(nèi)穩(wěn)定整合并能遺傳給后代的一類外源基因在其

2、染色體基因組內(nèi)穩(wěn)定整合并能遺傳給后代的一類動物。動物。外源基因隨細(xì)胞分裂分配到所有子細(xì)胞中并遺傳給后代，這種外源基因隨細(xì)胞分裂分配到所有子細(xì)胞中并遺傳給后代，這種動物叫轉(zhuǎn)基因動物。動物叫轉(zhuǎn)基因動物。嚴(yán)格說，轉(zhuǎn)基因動物有別于嵌合體。嚴(yán)格說，轉(zhuǎn)基因動物有別于嵌合體。嵌合體動物（嵌合體動物（chimeric animal）：只有部分組織細(xì)胞的基因組）：只有部分組織細(xì)胞的基因組中整合有外源基因。中整合有外源基因。 逆轉(zhuǎn)錄病毒感染法、胚胎干細(xì)胞介導(dǎo)法制逆轉(zhuǎn)錄病毒感染法、胚胎干細(xì)胞介導(dǎo)法制備的動物第一代均為嵌合體。雄原核顯微注射法制備的動物第備的動物第一代均為嵌合體。雄原核顯微注射法制備的動物第一代中一代

3、中1-10%為嵌合體（延遲整合）。為嵌合體（延遲整合）。 Gordon等人首次成功地將含有等人首次成功地將含有HSV和和SV40DNA片段片段的重組質(zhì)粒的重組質(zhì)粒DNA以顯微注射法導(dǎo)入小鼠受精卵的雄原以顯微注射法導(dǎo)入小鼠受精卵的雄原核內(nèi)，得到了帶有這種外源核內(nèi)，得到了帶有這種外源DNA順序順序TGM。 1982年年P(guān)almiter等運用此法得到的所謂等運用此法得到的所謂“超級巨鼠超級巨鼠”,曾引起整個生物學(xué)界的轟動。曾引起整個生物學(xué)界的轟動。 到目前為止，人類已獲得轉(zhuǎn)基因魚、鼠、羊、豬、兔、到目前為止，人類已獲得轉(zhuǎn)基因魚、鼠、羊、豬、兔、牛等等大小動物。牛等等大小動物。 從轉(zhuǎn)基因動物所獲得的資

4、料幾乎涉及醫(yī)學(xué)遺傳、腫瘤從轉(zhuǎn)基因動物所獲得的資料幾乎涉及醫(yī)學(xué)遺傳、腫瘤學(xué)、免疫學(xué)等的基因研究，還涉及生物藥物的研究，學(xué)、免疫學(xué)等的基因研究，還涉及生物藥物的研究，基因治療的開發(fā)研究等?；蛑委煹拈_發(fā)研究等。（二）轉(zhuǎn)基因動物的制作方法（二）轉(zhuǎn)基因動物的制作方法1、受精卵雄原核顯微注射法、受精卵雄原核顯微注射法2、胚胎干細(xì)胞（、胚胎干細(xì)胞（ES細(xì)胞）法細(xì)胞）法3、逆轉(zhuǎn)錄病毒感染法、逆轉(zhuǎn)錄病毒感染法4、體細(xì)胞核移植法、體細(xì)胞核移植法5、精子載體法、精子載體法6、YAC法法1、雄原核顯微注射法、雄原核顯微注射法 以單細(xì)胞受精卵為靶細(xì)胞，利用顯微注射技術(shù)以單細(xì)胞受精卵為靶細(xì)胞，利用顯微注射技術(shù)將構(gòu)建好的

5、載體將構(gòu)建好的載體DNA直接注射入受精卵的原核，直接注射入受精卵的原核，再將接受注射的受精卵移入假孕母體輸卵管繼再將接受注射的受精卵移入假孕母體輸卵管繼續(xù)發(fā)育獲得轉(zhuǎn)基因動物個體。續(xù)發(fā)育獲得轉(zhuǎn)基因動物個體。 目前應(yīng)用較廣泛，最早最經(jīng)典的方法。目前應(yīng)用較廣泛，最早最經(jīng)典的方法。這一方法的實驗程序如下：這一方法的實驗程序如下：（1）準(zhǔn)備假孕母鼠（養(yǎng)母）準(zhǔn)備假孕母鼠（養(yǎng)母）（2）受精卵的準(zhǔn)備）受精卵的準(zhǔn)備（3）基因?qū)耄┗驅(qū)耄?）胚胎移植）胚胎移植（5）對幼鼠的鑒定）對幼鼠的鑒定Timing of Pre-Implantation eventsExpression of Exogenous Gen

6、esScreening Strategies Southerns, Induction/Loss of Restriction sites, PCR RT-PCR 測定表達(dá)產(chǎn)物活性：測定表達(dá)產(chǎn)物活性：ELISA，RIA 其成功率的高低主要取決于受精卵和胚胎發(fā)育的時其成功率的高低主要取決于受精卵和胚胎發(fā)育的時間。間。 基因的整合是隨機的，多數(shù)插入單一染色體位點中?；虻恼鲜请S機的，多數(shù)插入單一染色體位點中。外源基因的插入會引起宿主基因的外源基因的插入會引起宿主基因的DNA序列重排，序列重排，缺失，重復(fù)或易位。缺失，重復(fù)或易位。 外源基因也可不插入呈游離狀態(tài)，以質(zhì)粒形式存在外源基因也可不插入呈游

7、離狀態(tài)，以質(zhì)粒形式存在表達(dá)功能并傳給子代，其詳細(xì)機理現(xiàn)在也不是很清表達(dá)功能并傳給子代，其詳細(xì)機理現(xiàn)在也不是很清楚。楚。優(yōu)點：優(yōu)點： 外源外源DNA大小基本不受限制（大小基本不受限制（1-50kb）；導(dǎo)入過）；導(dǎo)入過程直觀；程直觀； 整合率高整合率高缺點：缺點： 設(shè)備昂貴、環(huán)節(jié)較多設(shè)備昂貴、環(huán)節(jié)較多 對操作人員有較高的技術(shù)要求對操作人員有較高的技術(shù)要求 低效率（尤其是大家畜）低效率（尤其是大家畜） 對卵子傷害大，胚胎存活率低對卵子傷害大，胚胎存活率低 基因整合隨機性基因整合隨機性 轉(zhuǎn)基因沉默轉(zhuǎn)基因沉默2、胚胎干細(xì)胞（、胚胎干細(xì)胞（ES細(xì)胞）法細(xì)胞）法 ES細(xì)胞是早期胚胎的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)經(jīng)過體外培養(yǎng)建立

8、起來的多潛細(xì)胞是早期胚胎的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)經(jīng)過體外培養(yǎng)建立起來的多潛能細(xì)胞系。能細(xì)胞系。 將攜帶有外源基因的將攜帶有外源基因的ES細(xì)胞注入到動物的早期胚胎內(nèi)，可產(chǎn)細(xì)胞注入到動物的早期胚胎內(nèi)，可產(chǎn)生嵌合體及轉(zhuǎn)基因動物。生嵌合體及轉(zhuǎn)基因動物。 它本身是二倍體，能在體外培養(yǎng)，具有高度的全能性，可以它本身是二倍體，能在體外培養(yǎng)，具有高度的全能性，可以形成包括生殖細(xì)胞在內(nèi)的所有組織，并且在不同的培養(yǎng)條件形成包括生殖細(xì)胞在內(nèi)的所有組織，并且在不同的培養(yǎng)條件下表現(xiàn)出不同的功能狀態(tài)。下表現(xiàn)出不同的功能狀態(tài)。在在ES細(xì)胞上的基因操作：細(xì)胞上的基因操作： 可以通過逆轉(zhuǎn)錄病毒感染、脂質(zhì)體介導(dǎo)、電穿孔、磷酸鈣可以通過逆轉(zhuǎn)錄病

9、毒感染、脂質(zhì)體介導(dǎo)、電穿孔、磷酸鈣共沉淀等方法將外源基因?qū)牍渤恋淼确椒▽⑼庠椿驅(qū)隕S細(xì)胞。細(xì)胞。因此，借用因此，借用ES細(xì)胞系可將人們企望的某種不完整的、無功能基細(xì)胞系可將人們企望的某種不完整的、無功能基因直接引入到因直接引入到ES細(xì)胞中，通過細(xì)胞增殖、篩選可得到喪失了細(xì)胞中，通過細(xì)胞增殖、篩選可得到喪失了某種基因功能的動物后代。某種基因功能的動物后代。Generating ES CellsScreening ES Cell ClonesScreening Plate - Grow for DNA, restriction digest, then SouthernMaster Plat

10、e - Freeze cells or continue to grow and subplatePick clones and trypsinizeplate and growRetrieval of BlastocystsInjection of ES cells into blastocysts優(yōu)點：優(yōu)點：外源基因整合情況的可控性高。外源基因整合情況的可控性高?？深A(yù)先在細(xì)胞水平檢測外源基因的拷貝數(shù)、定位、表可預(yù)先在細(xì)胞水平檢測外源基因的拷貝數(shù)、定位、表達(dá)的水平及插入的穩(wěn)定性。達(dá)的水平及插入的穩(wěn)定性。外源基因?qū)胪庠椿驅(qū)隕S細(xì)胞的方法多樣，細(xì)胞鑒定及篩選方細(xì)胞的方法多樣，細(xì)胞鑒定及篩選

11、方便。便。缺點：缺點：ES細(xì)胞系建立及培養(yǎng)困難細(xì)胞系建立及培養(yǎng)困難維持維持ES細(xì)胞的未分化及多向分化潛能不易細(xì)胞的未分化及多向分化潛能不易所得個體為嵌合體所得個體為嵌合體目前，胚胎干細(xì)胞介導(dǎo)法在小鼠上應(yīng)用比較成熟，在大目前，胚胎干細(xì)胞介導(dǎo)法在小鼠上應(yīng)用比較成熟，在大動物上應(yīng)用較晚。動物上應(yīng)用較晚。（三）轉(zhuǎn)基因動物的特性（三）轉(zhuǎn)基因動物的特性 整合拷貝數(shù)整合拷貝數(shù)1-100左右，多拷貝常以首尾相連接的左右，多拷貝常以首尾相連接的形式存在。形式存在。 整合是隨機的。整合是隨機的。 整合是穩(wěn)定的，可以傳給子代。整合是穩(wěn)定的，可以傳給子代。 外源基因可以在一種組織或多種組織中表達(dá)。外源基因可以在一種組

12、織或多種組織中表達(dá)。 少數(shù)外源基因兩側(cè)序列有重排現(xiàn)象。少數(shù)外源基因兩側(cè)序列有重排現(xiàn)象。 基因表達(dá)強弱與拷貝數(shù)無關(guān)，與基因表達(dá)強弱與拷貝數(shù)無關(guān)，與“位置效應(yīng)位置效應(yīng)”有有關(guān)。關(guān)。（四）轉(zhuǎn)基因動物的意義（四）轉(zhuǎn)基因動物的意義 轉(zhuǎn)基因動物是在單細(xì)胞基因轉(zhuǎn)染技術(shù)的基礎(chǔ)上發(fā)展起轉(zhuǎn)基因動物是在單細(xì)胞基因轉(zhuǎn)染技術(shù)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的。來的。而許多基因的表達(dá)是無法通過轉(zhuǎn)染的方法來研而許多基因的表達(dá)是無法通過轉(zhuǎn)染的方法來研究：究： 基因表達(dá)有時空與組織的特異性；基因表達(dá)有時空與組織的特異性； 外源基因的表達(dá)受特異性有關(guān)順式作用序列的調(diào)控；外源基因的表達(dá)受特異性有關(guān)順式作用序列的調(diào)控；因此，只有通過轉(zhuǎn)基因的動物才有

13、可能研究基因的表因此，只有通過轉(zhuǎn)基因的動物才有可能研究基因的表達(dá)、調(diào)控及基因之間的相互作用。達(dá)、調(diào)控及基因之間的相互作用。 進(jìn)行功能基因組學(xué)的研究，研究外源基因在動物整體進(jìn)行功能基因組學(xué)的研究，研究外源基因在動物整體水平的表現(xiàn)調(diào)控規(guī)律。水平的表現(xiàn)調(diào)控規(guī)律。 轉(zhuǎn)基因動物疾病模型可用來進(jìn)行疾病發(fā)病學(xué)和治療性轉(zhuǎn)基因動物疾病模型可用來進(jìn)行疾病發(fā)病學(xué)和治療性研究。研究。 也可改變動物基因使其表現(xiàn)型更適合人類需要。也可改變動物基因使其表現(xiàn)型更適合人類需要。 還可以用轉(zhuǎn)基因動物生產(chǎn)一些人類所需的生物活性物還可以用轉(zhuǎn)基因動物生產(chǎn)一些人類所需的生物活性物質(zhì)。質(zhì)。二、免疫缺陷動物二、免疫缺陷動物 （Immunod

14、eficient animal）（一）定義：（一）定義： 是指由于先天性遺傳突變或用人工方法。造是指由于先天性遺傳突變或用人工方法。造成一種或多種免疫系統(tǒng)組成成分缺陷的動物。成一種或多種免疫系統(tǒng)組成成分缺陷的動物。（二）分類：（二）分類：1、先天性免疫缺陷動物：、先天性免疫缺陷動物： a. T淋巴細(xì)胞功能缺陷動物：裸小鼠，裸大鼠淋巴細(xì)胞功能缺陷動物：裸小鼠，裸大鼠 b. B淋巴細(xì)胞功能缺陷動物：淋巴細(xì)胞功能缺陷動物：CBA/N小鼠小鼠 c. NK細(xì)胞功能缺陷動物：細(xì)胞功能缺陷動物：Beige小鼠小鼠 d. 聯(lián)合免疫缺陷動物：聯(lián)合免疫缺陷動物：SCID小鼠等小鼠等2、獲得性免疫缺陷動物：猴、小鼠

15、、貓等、獲得性免疫缺陷動物：猴、小鼠、貓等AIDS模模型型（三）裸小鼠（三）裸小鼠（Nude Mice）1、發(fā)現(xiàn)與發(fā)展、發(fā)現(xiàn)與發(fā)展 1962年英國格拉斯哥醫(yī)院年英國格拉斯哥醫(yī)院Grist在非近交系的小鼠中在非近交系的小鼠中偶然發(fā)現(xiàn)有個別小鼠無毛。偶然發(fā)現(xiàn)有個別小鼠無毛。 1966年證實是由于第年證實是由于第11對染色體基因突變所致。對染色體基因突變所致。 1968年，年，Pantelouris解剖發(fā)現(xiàn)裸鼠失去了正常的胸腺。解剖發(fā)現(xiàn)裸鼠失去了正常的胸腺。 由于裸鼠原種抵抗力差，生育力低，壽命短，不能由于裸鼠原種抵抗力差，生育力低，壽命短，不能用于實際。和純系用于實際。和純系BALB/C，C3H，

16、C57BL/6小鼠交小鼠交配，不斷選育，獲得了三種近交系鼠（配，不斷選育，獲得了三種近交系鼠（Inbred Nude Mice）新種。）新種。 1969年年Rygaard首先將人結(jié)腸腺癌移植裸小鼠獲得成首先將人結(jié)腸腺癌移植裸小鼠獲得成功。功。 裸鼠自發(fā)現(xiàn)以來，廣泛應(yīng)用于腫瘤學(xué)、免疫學(xué)和病毒裸鼠自發(fā)現(xiàn)以來，廣泛應(yīng)用于腫瘤學(xué)、免疫學(xué)和病毒學(xué)等多個學(xué)科的研究。學(xué)等多個學(xué)科的研究。2、生物學(xué)特點、生物學(xué)特點（1）一般特點）一般特點 純合子突變裸鼠（純合子突變裸鼠（nu/nu）主要表現(xiàn)為無毛以及胸腺）主要表現(xiàn)為無毛以及胸腺缺陷。雜合子小鼠缺陷。雜合子小鼠（nu/+）各方面表現(xiàn)正常。）各方面表現(xiàn)正常。 體

17、重小于同齡普通鼠，發(fā)育緩慢。體重小于同齡普通鼠，發(fā)育緩慢。 必須養(yǎng)育在必須養(yǎng)育在SPF環(huán)境中環(huán)境中 。 繁殖方式：一般采用隱性純合子雄性與雜合子雌鼠繁殖方式：一般采用隱性純合子雄性與雜合子雌鼠交配（交配（nu/nunu/+）。）。（2）解剖生理特點）解剖生理特點 胸腺殘留一些上皮樣細(xì)胞；淋巴組織胸腺依賴區(qū)的淋胸腺殘留一些上皮樣細(xì)胞；淋巴組織胸腺依賴區(qū)的淋巴細(xì)胞消失；外周血淋巴細(xì)胞減少。巴細(xì)胞消失；外周血淋巴細(xì)胞減少。 雖然有原始的雖然有原始的T細(xì)胞，但缺乏成熟的細(xì)胞，但缺乏成熟的T細(xì)胞。細(xì)胞。T細(xì)胞的細(xì)胞的輔助，抑制及殺傷功能不全。在混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)中輔助，抑制及殺傷功能不全。在混合淋巴細(xì)胞反

18、應(yīng)中無有絲分裂反應(yīng)，對刀豆素?zé)o有絲分裂反應(yīng)，對刀豆素A或植物凝集素或植物凝集素P無促分裂無促分裂原應(yīng)答。原應(yīng)答。 無接觸敏感性，無移植排斥，無移植物無接觸敏感性，無移植排斥，無移植物 抗宿主反應(yīng)。抗宿主反應(yīng)。 B細(xì)胞數(shù)量正常但功能有缺陷，合成的免疫球蛋白主要細(xì)胞數(shù)量正常但功能有缺陷，合成的免疫球蛋白主要是是IgM，只有少量，只有少量IgG。 粒細(xì)胞功能較低，粒細(xì)胞功能較低，NK細(xì)胞活性高。細(xì)胞活性高。BALB/c-nu的胸腺的胸腺昆明小鼠的胸腺昆明小鼠的胸腺 3、裸鼠的應(yīng)用、裸鼠的應(yīng)用裸鼠在腫瘤研究上的應(yīng)用：裸鼠在腫瘤研究上的應(yīng)用：制作人類腫瘤移植瘤模型制作人類腫瘤移植瘤模型人類腫瘤移植于動物

19、的歷史人類腫瘤移植于動物的歷史 免疫排斥問題免疫排斥問題 眼前房，腦內(nèi)，地鼠的頰囊等免疫逃避部位眼前房，腦內(nèi)，地鼠的頰囊等免疫逃避部位 免疫抑制劑、射線照射的使用免疫抑制劑、射線照射的使用 裸鼠作為人類腫瘤受體裸鼠作為人類腫瘤受體腫瘤移植瘤模型在腫瘤移植瘤模型在腫瘤基礎(chǔ)研究腫瘤基礎(chǔ)研究中的意義中的意義 添加人為因子（致突變劑，癌基因，藥物等）觀察腫瘤添加人為因子（致突變劑，癌基因，藥物等）觀察腫瘤 病因及機理和治療。病因及機理和治療。 建立腫瘤細(xì)胞株：提供大量腫瘤組織供分析。建立腫瘤細(xì)胞株：提供大量腫瘤組織供分析。 診斷和預(yù)后：建立平行模型，明確診斷和診斷和預(yù)后：建立平行模型，明確診斷和 跟蹤

20、預(yù)后。跟蹤預(yù)后。 個體化療有效試驗：對于晚期和復(fù)發(fā)腫瘤有重要意義。個體化療有效試驗：對于晚期和復(fù)發(fā)腫瘤有重要意義。 藥物有效的標(biāo)準(zhǔn)：藥物有效的標(biāo)準(zhǔn)：1.腫瘤不生長；腫瘤不生長；2.腫瘤生長緩慢；腫瘤生長緩慢；3.腫腫 瘤長出后又消失；瘤長出后又消失；4.腫瘤無轉(zhuǎn)移；腫瘤無轉(zhuǎn)移；5.動物壽命延長。動物壽命延長。腫瘤移植瘤模型制作方法腫瘤移植瘤模型制作方法 腫瘤組織塊或腫瘤細(xì)胞皮下移植腫瘤組織塊或腫瘤細(xì)胞皮下移植 腹腔內(nèi)或腎包膜下移植腹腔內(nèi)或腎包膜下移植 原位移植原位移植移植瘤模型成功制作的影響因素：移植瘤模型成功制作的影響因素： 腫瘤組織：腫瘤組織： 惡性程度：惡性和轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)瘤成功率較高惡性程度

21、：惡性和轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)瘤成功率較高 種類：細(xì)胞系成功率種類：細(xì)胞系成功率活檢標(biāo)本活檢標(biāo)本 來源：淋巴瘤、骨腫瘤等難獲成功來源：淋巴瘤、骨腫瘤等難獲成功 部位：腫瘤塊的外周部接種易成活部位：腫瘤塊的外周部接種易成活 裸鼠：裸鼠： 遺傳背景：胰腺癌接種遺傳背景：胰腺癌接種BALB/c 成功，成功，NIH系失敗系失敗 性別：雌激素依賴性腫瘤接種雄鼠生長慢性別：雌激素依賴性腫瘤接種雄鼠生長慢 鼠齡：鼠齡：4-6周周 動物健康狀態(tài)動物健康狀態(tài) 接種部位：接種部位：原位移植成功率高，移植腫瘤與人類原發(fā)原位移植成功率高，移植腫瘤與人類原發(fā)瘤相似。有些腫瘤需要接種在特定的部位（對雌激素瘤相似。有些腫瘤需要接種在特定

22、的部位（對雌激素依賴的人乳腺癌依賴的人乳腺癌MCF-7細(xì)胞系，接種乳腺脂肪墊才能細(xì)胞系，接種乳腺脂肪墊才能成活）。成活）。 其他：其他：環(huán)境：細(xì)菌病毒可以影響環(huán)境：細(xì)菌病毒可以影響NK細(xì)胞活性；接種時細(xì)胞活性；接種時間越早越好，注意無菌操作。間越早越好，注意無菌操作。（2）裸鼠在醫(yī)學(xué)其他領(lǐng)域的應(yīng)用：）裸鼠在醫(yī)學(xué)其他領(lǐng)域的應(yīng)用：免疫學(xué)：研究體液免疫與細(xì)胞免疫的關(guān)系，研究免疫免疫學(xué)：研究體液免疫與細(xì)胞免疫的關(guān)系，研究免疫相關(guān)疾病相關(guān)疾病寄生蟲：寄生蟲感染的動物模型，美洲錐蟲，卡氏肺寄生蟲：寄生蟲感染的動物模型，美洲錐蟲，卡氏肺囊蟲囊蟲皮膚：魚鱗病皮膚：魚鱗病免疫缺陷模型：麻風(fēng)，結(jié)核免疫缺陷模型：麻

23、風(fēng)，結(jié)核 （四）嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷小鼠（四）嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷小鼠 （Sever Combined Immunodeficient Mice, SCID mice）1983年年Bosma首次報告，來源于首次報告，來源于C.B-17小鼠。小鼠。由于第由于第16對染色體隱性基因突變，純合突變導(dǎo)對染色體隱性基因突變，純合突變導(dǎo)致淋巴細(xì)胞抗原受體基因致淋巴細(xì)胞抗原受體基因VDJ區(qū)域重排的重組區(qū)域重排的重組酶活性異常，基因重排時斷裂無法正常連接，酶活性異常，基因重排時斷裂無法正常連接，從而影響從而影響B(tài)、T細(xì)胞的正常功能分化。細(xì)胞的正常功能分化。1988年我國醫(yī)科院動物所從美國年我國醫(yī)科院動物所從美國Jackson實驗室實驗室引進(jìn)；引進(jìn)；1992年我校從澳大利亞引進(jìn)。年我校從澳大利亞引進(jìn)。 1、生物學(xué)特點：、生物學(xué)特點：外觀體重與普通小鼠相同。外觀體重與普通小鼠相同。繁殖特點：純合子兄妹交配。繁殖特點：純合子兄妹交配。對鼠肝炎，巴氏桿菌、卡氏肺囊蟲極易感染，感染后對鼠肝炎，巴氏桿菌、卡氏肺囊蟲極易感染，感染后易發(fā)病死亡。必須養(yǎng)育在易發(fā)病死亡。必須養(yǎng)育在SPF環(huán)境中，平均壽命環(huán)境中，平均壽命1年以年以上。上。 2、組織解剖學(xué)特點：、組織解剖學(xué)特點：脾臟、胸腺、淋巴結(jié)體積低于普通小鼠的脾臟、胸腺、淋巴結(jié)體積低于普通小鼠的30%，淋巴，淋巴組織缺乏淋巴