雜質(zhì)研究結(jié)構(gòu)解析-上傳

1、CompanyLOGO化學(xué)藥物雜質(zhì)研究化學(xué)藥物雜質(zhì)研究結(jié)構(gòu)解析結(jié)構(gòu)解析Company Logo化學(xué)藥物中雜質(zhì)的研究化學(xué)藥物中雜質(zhì)的研究1234化學(xué)藥物雜質(zhì)的來源（生產(chǎn)和貯存）化學(xué)藥物雜質(zhì)的來源（生產(chǎn)和貯存）化學(xué)藥物雜質(zhì)概述（定義和分類）化學(xué)藥物雜質(zhì)概述（定義和分類）化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的重要性化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的重要性有關(guān)物質(zhì)研究基本思路和分析方法有關(guān)物質(zhì)研究基本思路和分析方法5有關(guān)物質(zhì)限度的制定（原料、制劑、遺傳毒性雜質(zhì)）有關(guān)物質(zhì)限度的制定（原料、制劑、遺傳毒性雜質(zhì)）Company Logo化學(xué)藥物雜質(zhì)概述（定義）化學(xué)藥物雜質(zhì)概述（定義）v 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則

2、 任何影響藥物純度的物質(zhì)任何影響藥物純度的物質(zhì) v ICH（人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)）（人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)） 化學(xué)結(jié)構(gòu)與新藥不一樣的任何成分化學(xué)結(jié)構(gòu)與新藥不一樣的任何成分v從雜質(zhì)定義的本質(zhì)看從雜質(zhì)定義的本質(zhì)看 在概念和范疇上一致在概念和范疇上一致Company Logo化學(xué)藥物雜質(zhì)概述化學(xué)藥物雜質(zhì)概述v 雜質(zhì)的研究是藥品研發(fā)的一項(xiàng)重要內(nèi)容，貫穿于藥品研發(fā)的整個(gè)過程雜質(zhì)的研究是藥品研發(fā)的一項(xiàng)重要內(nèi)容，貫穿于藥品研發(fā)的整個(gè)過程 選擇合適的分析方法選擇合適的分析方法 準(zhǔn)確地分辨與測(cè)定雜質(zhì)的含量準(zhǔn)確地分辨與測(cè)定雜質(zhì)的含量 綜合藥學(xué)、毒理及臨床研究的結(jié)果確定雜質(zhì)的合理限度綜合藥學(xué)、毒理

3、及臨床研究的結(jié)果確定雜質(zhì)的合理限度v 藥品在臨床使用中產(chǎn)生的不良反應(yīng)藥品在臨床使用中產(chǎn)生的不良反應(yīng) 藥品本身的藥理活性藥品本身的藥理活性 藥品中存在的雜質(zhì)藥品中存在的雜質(zhì) 規(guī)范地進(jìn)行雜質(zhì)研究，規(guī)范地進(jìn)行雜質(zhì)研究， 將其控制在一個(gè)安全、合理的限度范圍之內(nèi)將其控制在一個(gè)安全、合理的限度范圍之內(nèi) 直接關(guān)系到直接關(guān)系到 上市藥品的質(zhì)量及安全性上市藥品的質(zhì)量及安全性Company Logo化學(xué)藥物雜質(zhì)概述（分類）化學(xué)藥物雜質(zhì)概述（分類）v 按理化性質(zhì)分為：按理化性質(zhì)分為： 有機(jī)雜質(zhì)有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑、無機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑v 按照其來源分為：按照其來源分為： 工藝雜質(zhì)（包括合成中未反應(yīng)完全的反應(yīng)物

4、及試劑、工藝雜質(zhì)（包括合成中未反應(yīng)完全的反應(yīng)物及試劑、中間體、副產(chǎn)物等）、降解產(chǎn)物、從反應(yīng)物及試劑中混入中間體、副產(chǎn)物等）、降解產(chǎn)物、從反應(yīng)物及試劑中混入的雜質(zhì)等的雜質(zhì)等v 按照其毒性分為：毒性雜質(zhì)和普通雜質(zhì)等按照其毒性分為：毒性雜質(zhì)和普通雜質(zhì)等v 雜質(zhì)還可按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：雜質(zhì)還可按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為： 如其它甾體、其它生物堿、幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體如其它甾體、其它生物堿、幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體和聚合物等和聚合物等。Company Logo化學(xué)藥物雜質(zhì)的來源化學(xué)藥物雜質(zhì)的來源（生產(chǎn)過程中引入）（生產(chǎn)過程中引入）v 合成藥物的生產(chǎn)過程中合成藥物的生產(chǎn)過程中 原料不純或者原料反應(yīng)未完全，以及反應(yīng)的中間產(chǎn)

5、物、反應(yīng)的副原料不純或者原料反應(yīng)未完全，以及反應(yīng)的中間產(chǎn)物、反應(yīng)的副產(chǎn)物等造成藥品原料中雜質(zhì)的存在，如：產(chǎn)物等造成藥品原料中雜質(zhì)的存在，如：CNNNHONNHCNNNHONNHNNCNNC原料不純?cè)喜患儼⑴撂婺酑ompany Logo化學(xué)藥物雜質(zhì)的來源化學(xué)藥物雜質(zhì)的來源（生產(chǎn)過程中引入）（生產(chǎn)過程中引入）NNNBrNH3COCH3ONNNBrNH3COONNNBrNH3COHONNNBrNH3COCH3O7056Company Logo化學(xué)藥物雜質(zhì)的來源化學(xué)藥物雜質(zhì)的來源（生產(chǎn)過程中引入）（生產(chǎn)過程中引入）v 藥物在制成制劑的過程中，也能產(chǎn)生新的雜質(zhì)。藥物在制成制劑的過程中，也能產(chǎn)生新的雜質(zhì)

6、。OHH2NOOHOH2NOC中間體02OHOH2NOCCOOHHOOCNHO緩釋片緩釋片 口服液口服液海藻酸鈉 羥苯甲酯 羥苯丙酯 三氯蔗糖紫外吸收較小制成制劑及穩(wěn)定性放樣中該類雜質(zhì)有所增加且紫外吸收大大增強(qiáng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中擬按加校正因子的自身對(duì)照法進(jìn)行限度控制普瑞巴林Company Logo化學(xué)藥物雜質(zhì)的來源化學(xué)藥物雜質(zhì)的來源（生產(chǎn)過程中引入）（生產(chǎn)過程中引入）v 原料生產(chǎn)過程中反應(yīng)的溶媒、催化劑等溶劑的殘留也會(huì)造原料生產(chǎn)過程中反應(yīng)的溶媒、催化劑等溶劑的殘留也會(huì)造成藥物中雜質(zhì)的存在。成藥物中雜質(zhì)的存在。 有機(jī)溶劑殘留（有機(jī)溶媒因有機(jī)溶劑殘留（有機(jī)溶媒因結(jié)合情況和干燥條件的不同，結(jié)合情況和干燥條件

7、的不同，存在不同程度的殘留存在不同程度的殘留）v 另外，由于使用的金屬器皿、裝置以及其他不耐酸、堿的另外，由于使用的金屬器皿、裝置以及其他不耐酸、堿的金屬工具，都可能使產(chǎn)品中引入金屬工具，都可能使產(chǎn)品中引入砷鹽，以及鉛、鐵、銅等砷鹽，以及鉛、鐵、銅等金屬雜質(zhì)金屬雜質(zhì)。 Company Logo化學(xué)藥物雜質(zhì)的來源化學(xué)藥物雜質(zhì)的來源（貯存過程中引入）（貯存過程中引入）v 藥物在貯存過程中由于藥物在貯存過程中由于受溫度、濕度、日光、空氣等外界受溫度、濕度、日光、空氣等外界條件的影響或者受微生物的作用發(fā)生水合、氧化、環(huán)開裂條件的影響或者受微生物的作用發(fā)生水合、氧化、環(huán)開裂等降解等降解反應(yīng)而產(chǎn)生的降解產(chǎn)

8、物。反應(yīng)而產(chǎn)生的降解產(chǎn)物。 如前述如前述7056酸酸v 藥物制劑中處方的輔料成分也可能帶來藥物的雜質(zhì)。藥物制劑中處方的輔料成分也可能帶來藥物的雜質(zhì)。 如前述普瑞巴林緩釋片和口服液如前述普瑞巴林緩釋片和口服液v 此外也有一些其它原因引入的雜質(zhì)此外也有一些其它原因引入的雜質(zhì) 如如放射性藥品中的衰減放射性藥品中的衰減 生物制品中異常表達(dá)的蛋白質(zhì)生物制品中異常表達(dá)的蛋白質(zhì) 手性化合物的光學(xué)異構(gòu)體手性化合物的光學(xué)異構(gòu)體 中草藥制劑中的殘留農(nóng)藥中草藥制劑中的殘留農(nóng)藥Company Logo化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的重要性（兩方面）化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的重要性（兩方面）v 雜質(zhì)的研究是保證產(chǎn)品安全性的需要雜質(zhì)的研究是保

9、證產(chǎn)品安全性的需要 藥物的整個(gè)研究階段，安全性是最重要的研究?jī)?nèi)容藥物的整個(gè)研究階段，安全性是最重要的研究?jī)?nèi)容v 雜質(zhì)研究涉及藥學(xué)研究的全過程雜質(zhì)研究涉及藥學(xué)研究的全過程 藥物的雜質(zhì)來源、檢測(cè)方法、限度以及可能存在潛在藥物的雜質(zhì)來源、檢測(cè)方法、限度以及可能存在潛在的安全性隱患，這些由雜質(zhì)帶來的因素，對(duì)于的安全性隱患，這些由雜質(zhì)帶來的因素，對(duì)于劑型選擇、劑型選擇、處方組成、工藝確定、分析方法的研究以及產(chǎn)品的儲(chǔ)存處方組成、工藝確定、分析方法的研究以及產(chǎn)品的儲(chǔ)存等等均產(chǎn)生較大的影響。均產(chǎn)生較大的影響。v 雜質(zhì)應(yīng)是藥物質(zhì)量研究、質(zhì)量控制和安全性研究的重點(diǎn)。雜質(zhì)應(yīng)是藥物質(zhì)量研究、質(zhì)量控制和安全性研究的重點(diǎn)

10、。v 雜質(zhì)研究直接體現(xiàn)藥物的研究水平。雜質(zhì)研究直接體現(xiàn)藥物的研究水平。Company Logov 殘留溶劑、無機(jī)雜質(zhì)殘留溶劑、無機(jī)雜質(zhì) 各國(guó)藥典都收載了經(jīng)典、簡(jiǎn)便、有效的檢測(cè)方法，故各國(guó)藥典都收載了經(jīng)典、簡(jiǎn)便、有效的檢測(cè)方法，故可采用藥典的相關(guān)方法對(duì)其進(jìn)行控制可采用藥典的相關(guān)方法對(duì)其進(jìn)行控制v 金屬雜質(zhì)金屬雜質(zhì) USP和和ICH策略（明年）策略（明年） ICH（Q3D）：）：Guideline for metal impurity USP ：Elemental Impurity (Metals) TestsCompany Logov EMEA：Guideline on the specific

11、ation limits for residues of metal catalysts or metal reagentsCompany Logov 有機(jī)雜質(zhì)包括工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等，可能是已知的或有機(jī)雜質(zhì)包括工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等，可能是已知的或未知的、揮發(fā)性的或不揮發(fā)性的，由于這類雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)一般未知的、揮發(fā)性的或不揮發(fā)性的，由于這類雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)一般與活性成分類似或具淵源關(guān)系，故通常又可稱之為有關(guān)物質(zhì)與活性成分類似或具淵源關(guān)系，故通常又可稱之為有關(guān)物質(zhì)v 與無機(jī)雜質(zhì)及殘留溶劑比較，有關(guān)物質(zhì)研究與控制要復(fù)雜與無機(jī)雜質(zhì)及殘留溶劑比較，有關(guān)物質(zhì)研究與控制要復(fù)雜 在雜質(zhì)的分離鑒

12、定、雜質(zhì)來源分析、雜質(zhì)安全性研究、雜質(zhì)限在雜質(zhì)的分離鑒定、雜質(zhì)來源分析、雜質(zhì)安全性研究、雜質(zhì)限度確定等方面，都需要結(jié)合藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、制備工藝、貯藏穩(wěn)度確定等方面，都需要結(jié)合藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、制備工藝、貯藏穩(wěn)定性、臨床應(yīng)用特點(diǎn)等進(jìn)行大量深入細(xì)致的研究工作定性、臨床應(yīng)用特點(diǎn)等進(jìn)行大量深入細(xì)致的研究工作v 雖然關(guān)于有關(guān)物質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則已于雖然關(guān)于有關(guān)物質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則已于2005 年頒布，但由年頒布，但由于研究工作難度較大，且企業(yè)重視程度不夠于研究工作難度較大，且企業(yè)重視程度不夠 有關(guān)物質(zhì)的研究與控制仍然是目前國(guó)內(nèi)有關(guān)物質(zhì)的研究與控制仍然是目前國(guó)內(nèi) 藥品研究工作中的主要薄弱環(huán)節(jié)之一藥品研究

13、工作中的主要薄弱環(huán)節(jié)之一Company Logo有關(guān)物質(zhì)研究基本思路有關(guān)物質(zhì)研究基本思路v 已頒布的雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則已頒布的雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則 重點(diǎn)針對(duì)創(chuàng)新藥有關(guān)物質(zhì)研究進(jìn)行討論重點(diǎn)針對(duì)創(chuàng)新藥有關(guān)物質(zhì)研究進(jìn)行討論 該指導(dǎo)原則涉及的一般性原則和要求同樣適用于仿制藥該指導(dǎo)原則涉及的一般性原則和要求同樣適用于仿制藥v 1. 需要對(duì)原料藥合成工藝進(jìn)行研究需要對(duì)原料藥合成工藝進(jìn)行研究 雜質(zhì)的產(chǎn)生與工藝路線密切相關(guān)雜質(zhì)的產(chǎn)生與工藝路線密切相關(guān) 合成路線和合成工藝決定終產(chǎn)品中雜質(zhì)種類和數(shù)量，合成路線和合成工藝決定終產(chǎn)品中雜質(zhì)種類和數(shù)量， 不同生產(chǎn)工藝可能形成不同的雜質(zhì)不同生產(chǎn)工藝可能形成不同的雜質(zhì) 原料藥工藝

14、研究在雜質(zhì)控制中意義重大原料藥工藝研究在雜質(zhì)控制中意義重大Company Logov 2. 雜質(zhì)譜分析，即雜質(zhì)來源分析雜質(zhì)譜分析，即雜質(zhì)來源分析 對(duì)工藝過程產(chǎn)生的雜質(zhì)和儲(chǔ)存過程的降解產(chǎn)物進(jìn)行分離對(duì)工藝過程產(chǎn)生的雜質(zhì)和儲(chǔ)存過程的降解產(chǎn)物進(jìn)行分離 對(duì)可能結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證。對(duì)可能結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證。 分清楚哪些雜質(zhì)是由工藝帶進(jìn)，哪些雜質(zhì)是由降解產(chǎn)生分清楚哪些雜質(zhì)是由工藝帶進(jìn)，哪些雜質(zhì)是由降解產(chǎn)生 對(duì)于降解產(chǎn)物的產(chǎn)生機(jī)理和降解途徑進(jìn)行必要的了解對(duì)于降解產(chǎn)物的產(chǎn)生機(jī)理和降解途徑進(jìn)行必要的了解 通過雜質(zhì)譜的分析，了解雜質(zhì)產(chǎn)生的原因以及通過雜質(zhì)譜的分析，了解雜質(zhì)產(chǎn)生的原因以及雜質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)，為雜質(zhì)的定性、定量分析提供

15、實(shí)雜質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)，為雜質(zhì)的定性、定量分析提供實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)備驗(yàn)準(zhǔn)備Company Logo v3. 根據(jù)工藝、結(jié)構(gòu)特征和降解途徑等雜質(zhì)譜分析根據(jù)工藝、結(jié)構(gòu)特征和降解途徑等雜質(zhì)譜分析結(jié)果，研究建立可靠的檢測(cè)方法。結(jié)果，研究建立可靠的檢測(cè)方法。 方法的靈敏度（檢測(cè)限）、專屬性、定量限、方法的靈敏度（檢測(cè)限）、專屬性、定量限、線性、耐用性等應(yīng)符合要求。線性、耐用性等應(yīng)符合要求。v4. 對(duì)雜質(zhì)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析對(duì)雜質(zhì)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析 結(jié)合指導(dǎo)原則對(duì)報(bào)告限度、鑒定限度、質(zhì)控限結(jié)合指導(dǎo)原則對(duì)報(bào)告限度、鑒定限度、質(zhì)控限度的要求，確定合理的雜質(zhì)控制限度。度的要求，確定合理的雜質(zhì)控制限度。Company Logo

16、有關(guān)物質(zhì)的定性研究具有重要意義有關(guān)物質(zhì)的定性研究具有重要意義v 獲得有關(guān)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)信息，分析了解其形成過程獲得有關(guān)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)信息，分析了解其形成過程 合成時(shí)可設(shè)法避免該雜質(zhì)的形成，或經(jīng)純化使之降至可合成時(shí)可設(shè)法避免該雜質(zhì)的形成，或經(jīng)純化使之降至可接受的水平。接受的水平。v 通過該雜質(zhì)的毒性實(shí)驗(yàn)（包括遺傳毒性）或檢索毒性物質(zhì)數(shù)通過該雜質(zhì)的毒性實(shí)驗(yàn)（包括遺傳毒性）或檢索毒性物質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)獲知該雜質(zhì)的毒性數(shù)據(jù)據(jù)庫(kù)獲知該雜質(zhì)的毒性數(shù)據(jù) 為其限度的確定提供有力的依據(jù)。為其限度的確定提供有力的依據(jù)。v 定性研究也是分析方法確定的重要參考，對(duì)貯藏條件的確定定性研究也是分析方法確定的重要參考，對(duì)貯藏條件的確定也有

17、指導(dǎo)意義。也有指導(dǎo)意義。v 藥物的有關(guān)物質(zhì)定性研究受到越來越多的重視，近年來很多藥物的有關(guān)物質(zhì)定性研究受到越來越多的重視，近年來很多文獻(xiàn)都做了相關(guān)的研究。如果不了解有關(guān)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)，后續(xù)文獻(xiàn)都做了相關(guān)的研究。如果不了解有關(guān)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)，后續(xù)的研究將無法繼續(xù)進(jìn)行。的研究將無法繼續(xù)進(jìn)行。Company Logo有關(guān)物質(zhì)的定性研究具有重要意義有關(guān)物質(zhì)的定性研究具有重要意義v 對(duì)藥物中的有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行定性分析也是我國(guó)新藥研究與國(guó)際對(duì)藥物中的有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行定性分析也是我國(guó)新藥研究與國(guó)際接軌的需要接軌的需要v 按照按照ICH Q3A/Q3B 指導(dǎo)原則以及指導(dǎo)原則以及SFDA化學(xué)藥物雜質(zhì)化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則

18、的要求研究技術(shù)指導(dǎo)原則的要求 對(duì)藥物中超過鑒定限度的有關(guān)物質(zhì)皆應(yīng)明確其來源對(duì)藥物中超過鑒定限度的有關(guān)物質(zhì)皆應(yīng)明確其來源 并推測(cè)可能的結(jié)構(gòu)并推測(cè)可能的結(jié)構(gòu)Company Logo有關(guān)物質(zhì)研究分析方法有關(guān)物質(zhì)研究分析方法v 分析方法的選擇直接關(guān)系到雜質(zhì)測(cè)定結(jié)果的專屬性與準(zhǔn)確性分析方法的選擇直接關(guān)系到雜質(zhì)測(cè)定結(jié)果的專屬性與準(zhǔn)確性 因此，在進(jìn)行雜質(zhì)研究時(shí)首要問題是選擇合適的雜質(zhì)分析方法。因此，在進(jìn)行雜質(zhì)研究時(shí)首要問題是選擇合適的雜質(zhì)分析方法。v 隨著分離、檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展與更新，高效、快速的分離技術(shù)與靈敏、穩(wěn)隨著分離、檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展與更新，高效、快速的分離技術(shù)與靈敏、穩(wěn)定、準(zhǔn)確、適用的檢測(cè)手段相結(jié)合，幾

19、乎所有的有機(jī)雜質(zhì)均能在合適的定、準(zhǔn)確、適用的檢測(cè)手段相結(jié)合，幾乎所有的有機(jī)雜質(zhì)均能在合適的條件下得到很好的分離與檢測(cè)條件下得到很好的分離與檢測(cè)v 應(yīng)根據(jù)藥物及雜質(zhì)的理化性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)的控制要求等確定適宜應(yīng)根據(jù)藥物及雜質(zhì)的理化性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)的控制要求等確定適宜的檢測(cè)方法，由于各種分析方法均具有一定的的檢測(cè)方法，由于各種分析方法均具有一定的局限性局限性 應(yīng)注意不同原理的分析方法間的相互補(bǔ)充與驗(yàn)證應(yīng)注意不同原理的分析方法間的相互補(bǔ)充與驗(yàn)證 如如HPLC與與TLC及及HPLC與與CE的互相補(bǔ)充，反相的互相補(bǔ)充，反相HPLC系統(tǒng)與正相系統(tǒng)與正相HPLC系統(tǒng)的相互補(bǔ)充，系統(tǒng)的相互補(bǔ)充，HPLC

20、不同檢測(cè)器檢測(cè)結(jié)果的相互補(bǔ)充等不同檢測(cè)器檢測(cè)結(jié)果的相互補(bǔ)充等Company Logo有關(guān)物質(zhì)定量方法有關(guān)物質(zhì)定量方法v 不加校正因子的主成分自身對(duì)照法不加校正因子的主成分自身對(duì)照法v 加校正因子的主成分自身對(duì)照法加校正因子的主成分自身對(duì)照法(f：0.2 5.0)v 外標(biāo)法外標(biāo)法v 國(guó)內(nèi)新藥申報(bào)對(duì)雜質(zhì)定量分析的基本要求國(guó)內(nèi)新藥申報(bào)對(duì)雜質(zhì)定量分析的基本要求Company Logo有關(guān)物質(zhì)限度的制定有關(guān)物質(zhì)限度的制定v 雜質(zhì)的存在對(duì)藥物的安全性和有效性有很大的影響，如何制雜質(zhì)的存在對(duì)藥物的安全性和有效性有很大的影響，如何制定雜質(zhì)的限度也是藥物研發(fā)過程中一個(gè)非常敏感的問題定雜質(zhì)的限度也是藥物研發(fā)過程中

21、一個(gè)非常敏感的問題v 目前國(guó)內(nèi)在藥物雜質(zhì)研究中存在的主要問題是目前國(guó)內(nèi)在藥物雜質(zhì)研究中存在的主要問題是“雜質(zhì)限度制雜質(zhì)限度制訂的依據(jù)不充分訂的依據(jù)不充分” 研制單位通常是根據(jù)多批樣品的研究結(jié)果確定，或憑研制單位通常是根據(jù)多批樣品的研究結(jié)果確定，或憑所謂的所謂的“經(jīng)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)”制訂。特別是方法學(xué)研究不全面，沒有對(duì)雜制訂。特別是方法學(xué)研究不全面，沒有對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行有效地分析，并進(jìn)行定性研究，導(dǎo)致雜質(zhì)研究不完善，質(zhì)進(jìn)行有效地分析，并進(jìn)行定性研究，導(dǎo)致雜質(zhì)研究不完善，成品與國(guó)外產(chǎn)品的質(zhì)量差別較大成品與國(guó)外產(chǎn)品的質(zhì)量差別較大v 一般情況下參照一般情況下參照ICH和化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則的和化學(xué)藥物雜質(zhì)研

22、究的技術(shù)指導(dǎo)原則的相關(guān)要求制訂雜質(zhì)限度相關(guān)要求制訂雜質(zhì)限度 Company Logov 關(guān)于原料藥（關(guān)于原料藥（Active pharmaceutical ingredients，APIs）的雜質(zhì)限度要求：）的雜質(zhì)限度要求：ICH Q3A(R)v 雜質(zhì)限度僅與藥物的每日攝入量相關(guān)雜質(zhì)限度僅與藥物的每日攝入量相關(guān) 當(dāng)藥物的每日攝入量加大，表明雜質(zhì)的攝入量也加大，因此每日攝當(dāng)藥物的每日攝入量加大，表明雜質(zhì)的攝入量也加大，因此每日攝入量入量2 g時(shí)，雜質(zhì)限度也相應(yīng)降低。時(shí)，雜質(zhì)限度也相應(yīng)降低。 當(dāng)雜質(zhì)量達(dá)到質(zhì)控限度（當(dāng)雜質(zhì)量達(dá)到質(zhì)控限度（Qualification threshold）時(shí)，藥物）時(shí)，

23、藥物研究者就有義務(wù)對(duì)這些雜質(zhì)做安全性評(píng)價(jià)。研究者就有義務(wù)對(duì)這些雜質(zhì)做安全性評(píng)價(jià)。Company Logov ICH Q3A(R)規(guī)定，在創(chuàng)新藥物的研究過程中，需通過一系列的藥理規(guī)定，在創(chuàng)新藥物的研究過程中，需通過一系列的藥理毒理及臨床研究來驗(yàn)證該藥品的安全有效性，而研究所用的樣品本身包毒理及臨床研究來驗(yàn)證該藥品的安全有效性，而研究所用的樣品本身包含有超出質(zhì)控限度的該雜質(zhì)，所以如果在這些研究中并未反映出與雜質(zhì)含有超出質(zhì)控限度的該雜質(zhì)，所以如果在這些研究中并未反映出與雜質(zhì)有關(guān)的毒副作用，即使這些雜質(zhì)的含量超出了上表的質(zhì)控限度，仍可認(rèn)有關(guān)的毒副作用，即使這些雜質(zhì)的含量超出了上表的質(zhì)控限度，仍可認(rèn)為這

24、些雜質(zhì)的含量已經(jīng)通過了安全性的驗(yàn)證，此時(shí)根據(jù)試驗(yàn)樣品中雜質(zhì)為這些雜質(zhì)的含量已經(jīng)通過了安全性的驗(yàn)證，此時(shí)根據(jù)試驗(yàn)樣品中雜質(zhì)的含量所確定的限度可認(rèn)為是合理的的含量所確定的限度可認(rèn)為是合理的v 如果超出質(zhì)控限度的雜質(zhì)同時(shí)也是藥物在動(dòng)物或人體中的主要代謝產(chǎn)物，如果超出質(zhì)控限度的雜質(zhì)同時(shí)也是藥物在動(dòng)物或人體中的主要代謝產(chǎn)物，則對(duì)該雜質(zhì)可不考慮其安全性，但需制訂合理的限度。則對(duì)該雜質(zhì)可不考慮其安全性，但需制訂合理的限度。v 上述情況也表明，如果用于臨床前和臨床研究的藥物雜質(zhì)含量符合要求，上述情況也表明，如果用于臨床前和臨床研究的藥物雜質(zhì)含量符合要求，則當(dāng)已上市產(chǎn)品中的雜質(zhì)含量小于或等于臨床前和臨床研究用藥

25、物中的則當(dāng)已上市產(chǎn)品中的雜質(zhì)含量小于或等于臨床前和臨床研究用藥物中的雜質(zhì)含量時(shí)，認(rèn)為上市產(chǎn)品的雜質(zhì)含量也符合要求。雜質(zhì)含量時(shí)，認(rèn)為上市產(chǎn)品的雜質(zhì)含量也符合要求。v 指導(dǎo)原則還表示，當(dāng)一系列的藥理毒理及臨床研究證明安全時(shí)所用藥物指導(dǎo)原則還表示，當(dāng)一系列的藥理毒理及臨床研究證明安全時(shí)所用藥物中雜質(zhì)的絕對(duì)量大于使用上市藥物時(shí)該雜質(zhì)的攝入量時(shí)，即使上市藥物中雜質(zhì)的絕對(duì)量大于使用上市藥物時(shí)該雜質(zhì)的攝入量時(shí)，即使上市藥物中的雜質(zhì)含量高于研發(fā)時(shí)所用藥物中該雜質(zhì)的含量，則仍可認(rèn)為該上市中的雜質(zhì)含量高于研發(fā)時(shí)所用藥物中該雜質(zhì)的含量，則仍可認(rèn)為該上市藥物雜質(zhì)含量符合要求。藥物雜質(zhì)含量符合要求。Company Lo

26、gov ICH Q3A(R)也表示，當(dāng)可以實(shí)現(xiàn)將雜質(zhì)的含量降至質(zhì)控也表示，當(dāng)可以實(shí)現(xiàn)將雜質(zhì)的含量降至質(zhì)控限度以下，或是公開發(fā)表的科學(xué)文獻(xiàn)上能提供雜質(zhì)的安全性限度以下，或是公開發(fā)表的科學(xué)文獻(xiàn)上能提供雜質(zhì)的安全性數(shù)據(jù)時(shí)，不需進(jìn)行該雜質(zhì)的安全性研究。數(shù)據(jù)時(shí)，不需進(jìn)行該雜質(zhì)的安全性研究。v 如果上述兩種情況都不能實(shí)現(xiàn)，那么必須進(jìn)行該雜質(zhì)的安全如果上述兩種情況都不能實(shí)現(xiàn)，那么必須進(jìn)行該雜質(zhì)的安全性試驗(yàn)。這一系列試驗(yàn)一般包括基因突變?cè)囼?yàn)（通常為細(xì)菌性試驗(yàn)。這一系列試驗(yàn)一般包括基因突變?cè)囼?yàn)（通常為細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)，即回復(fù)突變?cè)囼?yàn)，即“Ames試驗(yàn)試驗(yàn)”），染色體損傷試驗(yàn)（細(xì)），染色體損傷試驗(yàn)（細(xì)胞分裂中期分

27、析或小鼠淋巴瘤胞分裂中期分析或小鼠淋巴瘤TK+/-測(cè)定）和對(duì)單一種屬動(dòng)測(cè)定）和對(duì)單一種屬動(dòng)物物14到到90天的重復(fù)劑量全身毒性試驗(yàn)（大鼠常為天的重復(fù)劑量全身毒性試驗(yàn)（大鼠常為28天）。天）。由于雜質(zhì)本身的特征，可能會(huì)要求進(jìn)行一些其他試驗(yàn)。由于雜質(zhì)本身的特征，可能會(huì)要求進(jìn)行一些其他試驗(yàn)。v 指導(dǎo)原則表示，某些情況下，當(dāng)?shù)弥s質(zhì)具有特殊毒性，則指導(dǎo)原則表示，某些情況下，當(dāng)?shù)弥s質(zhì)具有特殊毒性，則需將該雜質(zhì)的限量降低；或當(dāng)?shù)弥s質(zhì)無毒性時(shí)，可以適當(dāng)需將該雜質(zhì)的限量降低；或當(dāng)?shù)弥s質(zhì)無毒性時(shí)，可以適當(dāng)將該雜質(zhì)的限量提高。將該雜質(zhì)的限量提高。Company Logov ICH Q3A(R)也表示，當(dāng)可以

28、實(shí)現(xiàn)將雜質(zhì)的含量降至質(zhì)控也表示，當(dāng)可以實(shí)現(xiàn)將雜質(zhì)的含量降至質(zhì)控限度以下，或是公開發(fā)表的科學(xué)文獻(xiàn)上能提供雜質(zhì)的安全性限度以下，或是公開發(fā)表的科學(xué)文獻(xiàn)上能提供雜質(zhì)的安全性數(shù)據(jù)時(shí)，不需進(jìn)行該雜質(zhì)的安全性研究。數(shù)據(jù)時(shí)，不需進(jìn)行該雜質(zhì)的安全性研究。v 如果上述兩種情況都不能實(shí)現(xiàn)，那么必須進(jìn)行該雜質(zhì)的安全如果上述兩種情況都不能實(shí)現(xiàn)，那么必須進(jìn)行該雜質(zhì)的安全性試驗(yàn)。這一系列試驗(yàn)一般包括基因突變?cè)囼?yàn)（通常為細(xì)菌性試驗(yàn)。這一系列試驗(yàn)一般包括基因突變?cè)囼?yàn)（通常為細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)，即回復(fù)突變?cè)囼?yàn)，即“Ames試驗(yàn)試驗(yàn)”），染色體損傷試驗(yàn)（細(xì)），染色體損傷試驗(yàn)（細(xì)胞分裂中期分析或小鼠淋巴瘤胞分裂中期分析或小鼠淋巴瘤T

29、K+/-測(cè)定）和對(duì)單一種屬動(dòng)測(cè)定）和對(duì)單一種屬動(dòng)物物14到到90天的重復(fù)劑量全身毒性試驗(yàn)（大鼠常為天的重復(fù)劑量全身毒性試驗(yàn)（大鼠常為28天）。天）。由于雜質(zhì)本身的特征，可能會(huì)要求進(jìn)行一些其他試驗(yàn)。由于雜質(zhì)本身的特征，可能會(huì)要求進(jìn)行一些其他試驗(yàn)。v 指導(dǎo)原則表示，某些情況下，當(dāng)?shù)弥s質(zhì)具有特殊毒性，則指導(dǎo)原則表示，某些情況下，當(dāng)?shù)弥s質(zhì)具有特殊毒性，則需將該雜質(zhì)的限量降低；或當(dāng)?shù)弥s質(zhì)無毒性時(shí)，可以適當(dāng)需將該雜質(zhì)的限量降低；或當(dāng)?shù)弥s質(zhì)無毒性時(shí)，可以適當(dāng)將該雜質(zhì)的限量提高。將該雜質(zhì)的限量提高。Company Logov ICH Q3A(R)指導(dǎo)原則中最具爭(zhēng)議的部分可能為指導(dǎo)原則中最具爭(zhēng)議的部分可

30、能為 允許使用含有雜質(zhì)的藥物進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)以確定雜質(zhì)質(zhì)允許使用含有雜質(zhì)的藥物進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)以確定雜質(zhì)質(zhì)控限度。經(jīng)過一些粗略的分析認(rèn)為該法不夠靈敏，甚至是對(duì)控限度。經(jīng)過一些粗略的分析認(rèn)為該法不夠靈敏，甚至是對(duì)一些高毒性雜質(zhì)來說，比如在一些高毒性雜質(zhì)來說，比如在Ames基因突變?cè)囼?yàn)中，當(dāng)含基因突變?cè)囼?yàn)中，當(dāng)含有雜質(zhì)的藥物只表現(xiàn)出一些伴隨的毒性時(shí)，可能還是會(huì)認(rèn)為有雜質(zhì)的藥物只表現(xiàn)出一些伴隨的毒性時(shí)，可能還是會(huì)認(rèn)為含有該雜質(zhì)的藥物無致突變作用，最終就導(dǎo)致整個(gè)試驗(yàn)檢測(cè)含有該雜質(zhì)的藥物無致突變作用，最終就導(dǎo)致整個(gè)試驗(yàn)檢測(cè)遺傳毒性的靈敏度降低。遺傳毒性的靈敏度降低。 很多毒理學(xué)家還是優(yōu)先選擇雜質(zhì)純品進(jìn)行相關(guān)

31、實(shí)驗(yàn)很多毒理學(xué)家還是優(yōu)先選擇雜質(zhì)純品進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)Company LogoICH Q3B(R)v ICH Q3B(R)規(guī)定藥物（化學(xué)藥物）制劑中的雜質(zhì)為主藥的降解產(chǎn)物，規(guī)定藥物（化學(xué)藥物）制劑中的雜質(zhì)為主藥的降解產(chǎn)物，或主藥與輔料和或主藥與輔料和/或一次性包裝材料的反應(yīng)產(chǎn)物或一次性包裝材料的反應(yīng)產(chǎn)物v 制劑中雜質(zhì)的限度標(biāo)準(zhǔn)決策與原料藥雜質(zhì)限度標(biāo)準(zhǔn)決策一致制劑中雜質(zhì)的限度標(biāo)準(zhǔn)決策與原料藥雜質(zhì)限度標(biāo)準(zhǔn)決策一致Company Logov 當(dāng)在一系列的藥理毒理及臨床研究中已驗(yàn)證該制劑并未反映出與某一降當(dāng)在一系列的藥理毒理及臨床研究中已驗(yàn)證該制劑并未反映出與某一降解產(chǎn)物有關(guān)的毒副作用，此時(shí)即使制劑中該降解

32、產(chǎn)物的量大于質(zhì)控限度，解產(chǎn)物有關(guān)的毒副作用，此時(shí)即使制劑中該降解產(chǎn)物的量大于質(zhì)控限度，仍可認(rèn)為該制劑中所含降解產(chǎn)物的量已經(jīng)通過了安全性的驗(yàn)證，根據(jù)試仍可認(rèn)為該制劑中所含降解產(chǎn)物的量已經(jīng)通過了安全性的驗(yàn)證，根據(jù)試驗(yàn)樣品中雜質(zhì)的含量所確定的限度可認(rèn)為是合理的。驗(yàn)樣品中雜質(zhì)的含量所確定的限度可認(rèn)為是合理的。v 同樣，當(dāng)一系列的藥理毒理及臨床研究證明安全時(shí)所用產(chǎn)品中含有某降同樣，當(dāng)一系列的藥理毒理及臨床研究證明安全時(shí)所用產(chǎn)品中含有某降解產(chǎn)物雜質(zhì)的絕對(duì)量大于使用上市產(chǎn)品時(shí)該雜質(zhì)的攝入量時(shí)，這時(shí)盡管解產(chǎn)物雜質(zhì)的絕對(duì)量大于使用上市產(chǎn)品時(shí)該雜質(zhì)的攝入量時(shí)，這時(shí)盡管上市產(chǎn)品中該雜質(zhì)的含量高于研發(fā)時(shí)所用產(chǎn)品中該雜

33、質(zhì)的含量，仍可認(rèn)上市產(chǎn)品中該雜質(zhì)的含量高于研發(fā)時(shí)所用產(chǎn)品中該雜質(zhì)的含量，仍可認(rèn)為該上市產(chǎn)品雜質(zhì)含量符合要求。為該上市產(chǎn)品雜質(zhì)含量符合要求。v 其余情況下，當(dāng)制劑中某雜質(zhì)超出質(zhì)控限度時(shí)，須將超出指控限度的雜其余情況下，當(dāng)制劑中某雜質(zhì)超出質(zhì)控限度時(shí)，須將超出指控限度的雜質(zhì)降至指控限度以下，或者通過公開發(fā)表的科學(xué)文獻(xiàn)上的安全性數(shù)據(jù)或質(zhì)降至指控限度以下，或者通過公開發(fā)表的科學(xué)文獻(xiàn)上的安全性數(shù)據(jù)或安全性試驗(yàn)證明該雜質(zhì)限度是合理的。安全性試驗(yàn)證明該雜質(zhì)限度是合理的。v Q3B(R)與與Q3A(R)中的毒理學(xué)研究過程一致。中的毒理學(xué)研究過程一致。Company Logo遺傳毒性雜質(zhì)的限度要求遺傳毒性雜質(zhì)的限

34、度要求v 盡管盡管ICH Q3A(R)和和Q3B(R) 就藥物和制劑中有關(guān)物質(zhì)就藥物和制劑中有關(guān)物質(zhì)的限度控制已達(dá)成了一致意見，但并沒有能包含所有的重的限度控制已達(dá)成了一致意見，但并沒有能包含所有的重要方面要方面 ICH中沒有對(duì)藥物中遺傳毒性雜質(zhì)（中沒有對(duì)藥物中遺傳毒性雜質(zhì)（Genotoxic impurities，GTIs）的限度進(jìn)行規(guī)定。）的限度進(jìn)行規(guī)定。v 藥物中遺傳毒性雜質(zhì)指藥物中可能引起基因突變，染色體藥物中遺傳毒性雜質(zhì)指藥物中可能引起基因突變，染色體斷裂或染色體重排，以及具有致癌潛力的雜質(zhì)斷裂或染色體重排，以及具有致癌潛力的雜質(zhì)v 因此，即使藥物中含有極少量的遺傳毒性雜質(zhì)可能也會(huì)引

35、因此，即使藥物中含有極少量的遺傳毒性雜質(zhì)可能也會(huì)引起較大的毒理學(xué)擔(dān)憂，如果不妥善處理，可能在藥物臨床起較大的毒理學(xué)擔(dān)憂，如果不妥善處理，可能在藥物臨床研究中遇到瓶頸，或是管理機(jī)構(gòu)不予認(rèn)證。研究中遇到瓶頸，或是管理機(jī)構(gòu)不予認(rèn)證。Company Logo潛在遺傳毒性雜質(zhì)的代表性結(jié)構(gòu)潛在遺傳毒性雜質(zhì)的代表性結(jié)構(gòu)ORHNRNO2RNO2RNNRCl.Br.IRX(SH)RHNNORNHNH2ROOHSOOORalkyl(or Aryl)SOOOORRR=methyl, ethyl,propyl, isopropylRNH2OROepoxide環(huán)氧類aziridine氮丙啶類aromatic nitro

36、芳香族硝基類aromatic azo芳香族偶氮類alkyl halides鹵代烴類N-nitrosoN-亞硝基類hydrazines肼類hydroperoxide氫過氧化物類alkyl sulfonates磺酸烷基類primary aniline苯胺類acrylates (Michael acceptors)丙烯酸酯類（麥克受體）其中有一類叫做烷基化試劑，如鹵代烴、磺酸烷基等相關(guān)結(jié)構(gòu)化合物最為常見。其中有一類叫做烷基化試劑，如鹵代烴、磺酸烷基等相關(guān)結(jié)構(gòu)化合物最為常見。這類物質(zhì)可能在藥物合成過程中用作反應(yīng)試劑或者是反應(yīng)產(chǎn)物。這類物質(zhì)可能在藥物合成過程中用作反應(yīng)試劑或者是反應(yīng)產(chǎn)物。Company

37、Logov 作為藥物研發(fā)人員必須盡量避免這些遺傳毒性雜質(zhì)的生作為藥物研發(fā)人員必須盡量避免這些遺傳毒性雜質(zhì)的生成；然而，一般情況下不可能做到完全不用這類化合物成；然而，一般情況下不可能做到完全不用這類化合物或者是完全避免這類或者是完全避免這類DNA反應(yīng)活性雜質(zhì)的生成。反應(yīng)活性雜質(zhì)的生成。v 因此，也應(yīng)對(duì)這些遺傳毒性雜質(zhì)存在的限度進(jìn)行控制，因此，也應(yīng)對(duì)這些遺傳毒性雜質(zhì)存在的限度進(jìn)行控制，以使臨床受試者或病人在藥物使用過程中不會(huì)承擔(dān)明顯以使臨床受試者或病人在藥物使用過程中不會(huì)承擔(dān)明顯的風(fēng)險(xiǎn)。的風(fēng)險(xiǎn)。Company Logov EMEA：歐洲藥事管理委員會(huì)提出了遺傳毒性雜質(zhì)的：歐洲藥事管理委員會(huì)提出了

38、遺傳毒性雜質(zhì)的 “毒理學(xué)擔(dān)憂閾值毒理學(xué)擔(dān)憂閾值”（Threshold of toxicological concern，TTC）v TTC為化合物不引起明顯致癌風(fēng)險(xiǎn)（相當(dāng)于為化合物不引起明顯致癌風(fēng)險(xiǎn)（相當(dāng)于10-5的終生患癌風(fēng)險(xiǎn)）的一的終生患癌風(fēng)險(xiǎn)）的一個(gè)暴露量。個(gè)暴露量。EMEA和美國(guó)和美國(guó)FDA將每個(gè)雜質(zhì)的這個(gè)暴露量設(shè)為將每個(gè)雜質(zhì)的這個(gè)暴露量設(shè)為1.5 g/人人/日，作為藥物批準(zhǔn)上市的一個(gè)可被接受的質(zhì)控限度。日，作為藥物批準(zhǔn)上市的一個(gè)可被接受的質(zhì)控限度。v 在臨床研究階段，采用階段性在臨床研究階段，采用階段性TTC（Staged TTC）v 給藥期縮短，則雜質(zhì)的每日攝入量可相應(yīng)增加給藥期縮

39、短，則雜質(zhì)的每日攝入量可相應(yīng)增加Company Logo結(jié)構(gòu)確證結(jié)構(gòu)確證1234測(cè)試樣品的要求測(cè)試樣品的要求結(jié)構(gòu)確證研究方案的制訂結(jié)構(gòu)確證研究方案的制訂一般藥物的結(jié)構(gòu)確證一般藥物的結(jié)構(gòu)確證參考文獻(xiàn)和結(jié)構(gòu)確證用對(duì)照品對(duì)結(jié)構(gòu)確證的意義及要求參考文獻(xiàn)和結(jié)構(gòu)確證用對(duì)照品對(duì)結(jié)構(gòu)確證的意義及要求5藥物的名稱、結(jié)構(gòu)式及理化常數(shù)藥物的名稱、結(jié)構(gòu)式及理化常數(shù)Company Logo結(jié)構(gòu)確證結(jié)構(gòu)確證v 申報(bào)資料中涉及結(jié)構(gòu)確證有兩塊申報(bào)資料中涉及結(jié)構(gòu)確證有兩塊 1. 9#資料：主藥的結(jié)構(gòu)確證資料：主藥的結(jié)構(gòu)確證 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 常用測(cè)試方

40、法：元素分析、常用測(cè)試方法：元素分析、UV、IR、NMR、MS、DSC-TGA， X-射線粉末衍射，射線粉末衍射，X-射線單晶衍射射線單晶衍射 2. 8#資料附件資料附件2：雜質(zhì)的制備及結(jié)構(gòu)解析：雜質(zhì)的制備及結(jié)構(gòu)解析 IR、NMR、MSCompany Logo結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的基本內(nèi)容原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的基本內(nèi)容v 1、研究方案的制訂、研究方案的制訂 藥物結(jié)構(gòu)千差萬(wàn)別，制備（獲得）方法也各不相同，應(yīng)根據(jù)藥物的藥物結(jié)構(gòu)千差萬(wàn)別，制備（獲得）方法也各不相同，應(yīng)根據(jù)藥物的自身結(jié)構(gòu)特征和制備（獲得）方法制訂出合理、可行的結(jié)構(gòu)確證方案，自身結(jié)構(gòu)特征和

41、制備（獲得）方法制訂出合理、可行的結(jié)構(gòu)確證方案，才能有效地進(jìn)行藥物的結(jié)構(gòu)研究。結(jié)構(gòu)確證的方案應(yīng)根據(jù)藥物自身的結(jié)才能有效地進(jìn)行藥物的結(jié)構(gòu)研究。結(jié)構(gòu)確證的方案應(yīng)根據(jù)藥物自身的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)制訂，以下對(duì)不同類型藥物的測(cè)試方案作一簡(jiǎn)要概述。構(gòu)特點(diǎn)制訂，以下對(duì)不同類型藥物的測(cè)試方案作一簡(jiǎn)要概述。v 一般藥物一般藥物 采用常規(guī)方法，如元素分析（必要時(shí)采用高分辨質(zhì)譜）、采用常規(guī)方法，如元素分析（必要時(shí)采用高分辨質(zhì)譜）、UV、IR、NMR、MS、熱分析（差熱或熱重）、粉末、熱分析（差熱或熱重）、粉末X-衍射（衍射（XRPD ）等即可）等即可確證藥物的結(jié)構(gòu)。對(duì)于結(jié)構(gòu)比較特殊的藥物，也可采用制備衍生物的方確證藥物的結(jié)構(gòu)

42、。對(duì)于結(jié)構(gòu)比較特殊的藥物，也可采用制備衍生物的方法間接證明藥物的結(jié)構(gòu)。法間接證明藥物的結(jié)構(gòu)。 對(duì)于存在順反異構(gòu)的藥物，在一般結(jié)構(gòu)確證的基礎(chǔ)上，應(yīng)增加順反對(duì)于存在順反異構(gòu)的藥物，在一般結(jié)構(gòu)確證的基礎(chǔ)上，應(yīng)增加順反結(jié)構(gòu)的研究。結(jié)構(gòu)的研究。Company Logov 手性藥物：手性藥物： 除進(jìn)行上述各項(xiàng)化學(xué)結(jié)構(gòu)確證和比旋度測(cè)定外，還應(yīng)采用其它有效除進(jìn)行上述各項(xiàng)化學(xué)結(jié)構(gòu)確證和比旋度測(cè)定外，還應(yīng)采用其它有效的方法進(jìn)行研究。的方法進(jìn)行研究。 v 單一對(duì)映體單一對(duì)映體 比旋度測(cè)定、手性柱色譜、核磁共振（比旋度測(cè)定、手性柱色譜、核磁共振（NMR）、單晶）、單晶X-衍射衍射（XRSD）以及旋光色散（）以及旋光色

43、散（ORD）、圓二色譜（）、圓二色譜（CD）等）等v 藥物分子中含有多個(gè)不對(duì)稱因素藥物分子中含有多個(gè)不對(duì)稱因素 應(yīng)對(duì)其絕對(duì)構(gòu)型、對(duì)映體純度（非對(duì)映體純度）進(jìn)行相關(guān)的研究，應(yīng)對(duì)其絕對(duì)構(gòu)型、對(duì)映體純度（非對(duì)映體純度）進(jìn)行相關(guān)的研究，并盡可能提供更多的構(gòu)型確證信息。并盡可能提供更多的構(gòu)型確證信息。v 立體異構(gòu)混合物立體異構(gòu)混合物v 外消旋體或富集對(duì)映體外消旋體或富集對(duì)映體Company Logov 不含金屬元素的有機(jī)鹽類或復(fù)合物不含金屬元素的有機(jī)鹽類或復(fù)合物 根據(jù)結(jié)構(gòu)確證的需要，可提供成鹽前后的兩套波譜和試驗(yàn)數(shù)據(jù)。對(duì)根據(jù)結(jié)構(gòu)確證的需要，可提供成鹽前后的兩套波譜和試驗(yàn)數(shù)據(jù)。對(duì)于某些波譜測(cè)定有困難或不易

44、說明藥物結(jié)構(gòu)的鹽或復(fù)合物，測(cè)定藥物的于某些波譜測(cè)定有困難或不易說明藥物結(jié)構(gòu)的鹽或復(fù)合物，測(cè)定藥物的酸根或堿基的波譜，并結(jié)合其它試驗(yàn)項(xiàng)目亦可對(duì)其結(jié)構(gòu)確證提供有效的酸根或堿基的波譜，并結(jié)合其它試驗(yàn)項(xiàng)目亦可對(duì)其結(jié)構(gòu)確證提供有效的信息。信息。v 金屬鹽類和絡(luò)合物金屬鹽類和絡(luò)合物 在進(jìn)行一般要求的各項(xiàng)測(cè)試基礎(chǔ)上，考慮以適當(dāng)手段反映藥物中金在進(jìn)行一般要求的各項(xiàng)測(cè)試基礎(chǔ)上，考慮以適當(dāng)手段反映藥物中金屬元素的種類、存在形式和含量的確證試驗(yàn)。不適于或不能測(cè)試金屬鹽屬元素的種類、存在形式和含量的確證試驗(yàn)。不適于或不能測(cè)試金屬鹽本身的項(xiàng)目，可考慮以成鹽前的酸分子或配位體的相應(yīng)測(cè)試結(jié)果進(jìn)行佐本身的項(xiàng)目，可考慮以成鹽前

45、的酸分子或配位體的相應(yīng)測(cè)試結(jié)果進(jìn)行佐證。證。v 半合成藥物半合成藥物 分子中母核的結(jié)構(gòu)為已知并在可提供明確證據(jù)證明原分子母核結(jié)構(gòu)分子中母核的結(jié)構(gòu)為已知并在可提供明確證據(jù)證明原分子母核結(jié)構(gòu)在半合成全過程中未發(fā)生改變的前提下，適當(dāng)簡(jiǎn)化對(duì)母核部分結(jié)構(gòu)的確在半合成全過程中未發(fā)生改變的前提下，適當(dāng)簡(jiǎn)化對(duì)母核部分結(jié)構(gòu)的確證工作，僅對(duì)新引入的基團(tuán)結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證。證工作，僅對(duì)新引入的基團(tuán)結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證。Company Logov 多晶型藥物多晶型藥物 藥物晶型測(cè)定常用方法為粉末藥物晶型測(cè)定常用方法為粉末X-衍射（衍射（XRPD）、紅）、紅外吸收光譜、熔點(diǎn)、熱分析、光學(xué)顯微鏡等。外吸收光譜、熔點(diǎn)、熱分析、光學(xué)顯微鏡

46、等。v 新化學(xué)實(shí)體的藥物新化學(xué)實(shí)體的藥物 是否存在多種晶型的研究。是否存在多種晶型的研究。v 已有文獻(xiàn)報(bào)道存在多晶型的藥物已有文獻(xiàn)報(bào)道存在多晶型的藥物 應(yīng)明確藥物晶型的類型和純度應(yīng)明確藥物晶型的類型和純度v 含有結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑的藥物含有結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑的藥物 熱分析結(jié)合干燥失重、水分或單晶熱分析結(jié)合干燥失重、水分或單晶X-衍射（衍射（XRSD）等，基本上可以達(dá)到對(duì)藥物中結(jié)晶水等，基本上可以達(dá)到對(duì)藥物中結(jié)晶水/溶劑以及吸附水溶劑以及吸附水/溶溶劑進(jìn)行定性、定量的目的劑進(jìn)行定性、定量的目的Company Logov 合成多肽藥物合成多肽藥物 通過氨基酸分析、質(zhì)譜測(cè)定、序列分析以及肽圖測(cè)繪通過氨基

47、酸分析、質(zhì)譜測(cè)定、序列分析以及肽圖測(cè)繪（含有（含有20 個(gè)以上的氨基酸殘基藥物）等實(shí)驗(yàn)可基本獲得合個(gè)以上的氨基酸殘基藥物）等實(shí)驗(yàn)可基本獲得合成多肽藥物的結(jié)構(gòu)信息。藥物結(jié)構(gòu)中如有半胱氨酸，應(yīng)明確成多肽藥物的結(jié)構(gòu)信息。藥物結(jié)構(gòu)中如有半胱氨酸，應(yīng)明確其狀態(tài)（氧化態(tài)或還原態(tài)），對(duì)含有多個(gè)半胱氨酸的多肽藥其狀態(tài)（氧化態(tài)或還原態(tài)），對(duì)含有多個(gè)半胱氨酸的多肽藥物，應(yīng)明確二硫鍵的正確連接位點(diǎn)。物，應(yīng)明確二硫鍵的正確連接位點(diǎn)。 如各步中間體均進(jìn)行了質(zhì)譜測(cè)定，可根據(jù)相關(guān)中間體如各步中間體均進(jìn)行了質(zhì)譜測(cè)定，可根據(jù)相關(guān)中間體的結(jié)構(gòu)信息，推測(cè)出進(jìn)行反應(yīng)的氨基酸的種類。的結(jié)構(gòu)信息，推測(cè)出進(jìn)行反應(yīng)的氨基酸的種類。 質(zhì)譜是多

48、肽藥物結(jié)構(gòu)確證的重要手段質(zhì)譜是多肽藥物結(jié)構(gòu)確證的重要手段，紫外、紅，紫外、紅外、核磁共振、多種流動(dòng)相外、核磁共振、多種流動(dòng)相HPLC、比旋度測(cè)定等方法亦可、比旋度測(cè)定等方法亦可對(duì)肽的結(jié)構(gòu)確證提供幫助。對(duì)于多肽藥物，應(yīng)對(duì)目標(biāo)物的化對(duì)肽的結(jié)構(gòu)確證提供幫助。對(duì)于多肽藥物，應(yīng)對(duì)目標(biāo)物的化學(xué)純度和對(duì)映體或非對(duì)映體純度進(jìn)行研究。學(xué)純度和對(duì)映體或非對(duì)映體純度進(jìn)行研究。Company Logov 多糖類藥物多糖類藥物 通過對(duì)單糖組成、分子量、糖苷鍵連接方法和連接位置通過對(duì)單糖組成、分子量、糖苷鍵連接方法和連接位置等的分析，可獲得多糖類藥物的基本結(jié)構(gòu)信息。等的分析，可獲得多糖類藥物的基本結(jié)構(gòu)信息。v 多組份藥物

49、多組份藥物 應(yīng)明確各組份的組成比例，對(duì)其主要成分應(yīng)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確應(yīng)明確各組份的組成比例，對(duì)其主要成分應(yīng)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證，具體方法可參照本指導(dǎo)原則的相關(guān)要求。證，具體方法可參照本指導(dǎo)原則的相關(guān)要求。v 其它其它 上述未提及的具有特殊結(jié)構(gòu)，需特殊方法進(jìn)行說明、確上述未提及的具有特殊結(jié)構(gòu)，需特殊方法進(jìn)行說明、確證的藥物，可根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征，制訂能反映藥物自身結(jié)構(gòu)特證的藥物，可根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征，制訂能反映藥物自身結(jié)構(gòu)特征的方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)研究。征的方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)研究。Company Logo測(cè)試樣品的要求測(cè)試樣品的要求v 在結(jié)構(gòu)確證的研究中，測(cè)試樣品的純度需要進(jìn)行一定的控制，在結(jié)構(gòu)確證的研究中，測(cè)試樣品的純度需要進(jìn)行一

50、定的控制，只有使用符合要求的測(cè)試品進(jìn)行結(jié)構(gòu)研究，才能獲得藥物正只有使用符合要求的測(cè)試品進(jìn)行結(jié)構(gòu)研究，才能獲得藥物正確的結(jié)構(gòu)信息。確的結(jié)構(gòu)信息。v 一般情況下，應(yīng)采用原料藥制備工藝中產(chǎn)品的精制方法對(duì)樣一般情況下，應(yīng)采用原料藥制備工藝中產(chǎn)品的精制方法對(duì)樣品進(jìn)行精制，并采用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的方法測(cè)其純度和雜質(zhì)，供品進(jìn)行精制，并采用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的方法測(cè)其純度和雜質(zhì)，供試樣品的純度應(yīng)大于試樣品的純度應(yīng)大于99.0%，雜質(zhì)含量應(yīng)小于，雜質(zhì)含量應(yīng)小于0.5%。Company Logo一般藥物的結(jié)構(gòu)確證（藥物元素組成）一般藥物的結(jié)構(gòu)確證（藥物元素組成）v 通常采用元素分析法。通常采用元素分析法。v 這種方法可獲得組成

51、藥物的元素種類及含量，經(jīng)比較測(cè)試結(jié)這種方法可獲得組成藥物的元素種類及含量，經(jīng)比較測(cè)試結(jié)果與理論結(jié)果差值的大?。ㄒ话阋笳`差不超過果與理論結(jié)果差值的大?。ㄒ话阋笳`差不超過0.3），），即可初步判定供試品與目標(biāo)物的分子組成是否一致。即可初步判定供試品與目標(biāo)物的分子組成是否一致。v 對(duì)于因藥物自身結(jié)構(gòu)特征而難于進(jìn)行元素分析時(shí)，在保證高對(duì)于因藥物自身結(jié)構(gòu)特征而難于進(jìn)行元素分析時(shí)，在保證高純度情況下可采用高分辨質(zhì)譜方法獲得藥物元素組成的相關(guān)純度情況下可采用高分辨質(zhì)譜方法獲得藥物元素組成的相關(guān)信息。信息。Company Logo紫外吸收光譜（紫外吸收光譜（UV） v 通過對(duì)藥物溶液在可見通過對(duì)藥物溶液在

52、可見-紫外區(qū)域內(nèi)在不同波長(zhǎng)處吸收度的紫外區(qū)域內(nèi)在不同波長(zhǎng)處吸收度的測(cè)定和吸收系數(shù)（尤其是摩爾吸收系數(shù)）的計(jì)算，以及對(duì)主測(cè)定和吸收系數(shù)（尤其是摩爾吸收系數(shù)）的計(jì)算，以及對(duì)主要吸收譜帶進(jìn)行歸屬（如要吸收譜帶進(jìn)行歸屬（如K 帶、帶、R 帶、帶、E 帶、帶、B 帶），可帶），可獲得藥物結(jié)構(gòu)中可能含有的發(fā)色團(tuán)、助色團(tuán)種類以及初步的獲得藥物結(jié)構(gòu)中可能含有的發(fā)色團(tuán)、助色團(tuán)種類以及初步的連接方式等信息，同時(shí)對(duì)藥物的鑒別亦有指導(dǎo)意義。連接方式等信息，同時(shí)對(duì)藥物的鑒別亦有指導(dǎo)意義。v 對(duì)于發(fā)色團(tuán)上存在酸性或堿性基團(tuán)的藥物，通過在酸或堿溶對(duì)于發(fā)色團(tuán)上存在酸性或堿性基團(tuán)的藥物，通過在酸或堿溶液中（常用液中（常用0.1

53、mol/L HCl 或或0.1mol/L NaOH）最大）最大吸收波長(zhǎng)的測(cè)試，觀察其紫移或紅移現(xiàn)象，可為上述酸性或吸收波長(zhǎng)的測(cè)試，觀察其紫移或紅移現(xiàn)象，可為上述酸性或堿性基團(tuán)的存在提供進(jìn)一步的支持。堿性基團(tuán)的存在提供進(jìn)一步的支持。Company Logo紅外吸收光譜（紅外吸收光譜（IR） v 通過對(duì)藥物進(jìn)行紅外吸收光譜測(cè)試，可推測(cè)出藥物中可能存通過對(duì)藥物進(jìn)行紅外吸收光譜測(cè)試，可推測(cè)出藥物中可能存在的化學(xué)鍵、所含的官能團(tuán)及其初步的連接方式，亦可給出在的化學(xué)鍵、所含的官能團(tuán)及其初步的連接方式，亦可給出藥物的幾何構(gòu)型、晶型、立體構(gòu)象等信息。藥物的幾何構(gòu)型、晶型、立體構(gòu)象等信息。v 固態(tài)藥物紅外測(cè)試可

54、分為壓片法、糊法、薄膜法，液態(tài)藥物固態(tài)藥物紅外測(cè)試可分為壓片法、糊法、薄膜法，液態(tài)藥物可采用液膜法測(cè)試，氣態(tài)藥物則可采用氣體池測(cè)定。部分含可采用液膜法測(cè)試，氣態(tài)藥物則可采用氣體池測(cè)定。部分含多晶型藥物在研磨和壓片過程中，其晶型可能發(fā)生變化，可多晶型藥物在研磨和壓片過程中，其晶型可能發(fā)生變化，可改用糊法測(cè)定，同時(shí)應(yīng)根據(jù)藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)對(duì)糊劑的種類進(jìn)改用糊法測(cè)定，同時(shí)應(yīng)根據(jù)藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)對(duì)糊劑的種類進(jìn)行選擇。行選擇。v 鹽酸鹽藥物在采用鹽酸鹽藥物在采用KBr 壓片時(shí)可能會(huì)發(fā)生離子交換現(xiàn)象，壓片時(shí)可能會(huì)發(fā)生離子交換現(xiàn)象，應(yīng)分別對(duì)氯化鉀壓片和溴化鉀壓片法測(cè)得的結(jié)果進(jìn)行比較，應(yīng)分別對(duì)氯化鉀壓片和溴化鉀壓片

55、法測(cè)得的結(jié)果進(jìn)行比較，并根據(jù)結(jié)果選擇適宜的壓片基質(zhì)。并根據(jù)結(jié)果選擇適宜的壓片基質(zhì)。Company Logo核磁共振（核磁共振（NMR） v 本項(xiàng)測(cè)試可獲得藥物組成的某些元素在分子中的類型、數(shù)目、本項(xiàng)測(cè)試可獲得藥物組成的某些元素在分子中的類型、數(shù)目、相互連接方式、周圍化學(xué)環(huán)境、甚至空間排列等信息，進(jìn)而相互連接方式、周圍化學(xué)環(huán)境、甚至空間排列等信息，進(jìn)而推測(cè)出化合物相應(yīng)官能團(tuán)的連接狀況及其初步的結(jié)構(gòu)。推測(cè)出化合物相應(yīng)官能團(tuán)的連接狀況及其初步的結(jié)構(gòu)。v 常用的有氫核磁共振譜（常用的有氫核磁共振譜（1H-NMR）和碳核磁共振譜）和碳核磁共振譜（13C-NMR）等。）等。v 核磁共振測(cè)試的重要參數(shù)有化學(xué)

56、位移（核磁共振測(cè)試的重要參數(shù)有化學(xué)位移（ ）、偶合常數(shù)（）、偶合常數(shù)（J 值）、峰形、積分面積等。值）、峰形、積分面積等。v 溶劑峰或部分溶劑中的溶劑化水峰可能會(huì)對(duì)藥物結(jié)構(gòu)中部分溶劑峰或部分溶劑中的溶劑化水峰可能會(huì)對(duì)藥物結(jié)構(gòu)中部分信號(hào)有干擾，因此測(cè)試時(shí)應(yīng)選擇適宜的溶劑和方法，以使藥信號(hào)有干擾，因此測(cè)試時(shí)應(yīng)選擇適宜的溶劑和方法，以使藥物所有信號(hào)得到充分顯示。物所有信號(hào)得到充分顯示。Company Logo v 氫核磁共振譜（氫核磁共振譜（1H-NMR） 該項(xiàng)測(cè)試可提供供試品結(jié)構(gòu)中氫原子的數(shù)目、周圍化學(xué)該項(xiàng)測(cè)試可提供供試品結(jié)構(gòu)中氫原子的數(shù)目、周圍化學(xué)環(huán)境、相互間關(guān)系、空間排列等信息。環(huán)境、相互間關(guān)

57、系、空間排列等信息。 此外，屬于此外，屬于1H-NMR測(cè)試的測(cè)試的NOE（Nuclear Overhauser effect）或）或NOESY 試驗(yàn)，還可給出某些試驗(yàn)，還可給出某些官能團(tuán)在分子中位置、優(yōu)勢(shì)構(gòu)象及構(gòu)型。對(duì)含有活潑氫的藥官能團(tuán)在分子中位置、優(yōu)勢(shì)構(gòu)象及構(gòu)型。對(duì)含有活潑氫的藥物必需進(jìn)行氘代實(shí)驗(yàn)，以提供活潑氫的存在以及位置的信息。物必需進(jìn)行氘代實(shí)驗(yàn)，以提供活潑氫的存在以及位置的信息。v 碳核磁共振譜（碳核磁共振譜（13C-NMR） 該項(xiàng)測(cè)試可提供供試品結(jié)構(gòu)中不同碳原子的類型以及所該項(xiàng)測(cè)試可提供供試品結(jié)構(gòu)中不同碳原子的類型以及所處的不同化學(xué)環(huán)境信息。處的不同化學(xué)環(huán)境信息。 DEPT譜可進(jìn)一

58、步明確區(qū)分碳原子的類型，對(duì)于結(jié)構(gòu)復(fù)譜可進(jìn)一步明確區(qū)分碳原子的類型，對(duì)于結(jié)構(gòu)復(fù)雜的藥物，雜的藥物，DEPT 譜對(duì)結(jié)構(gòu)解析可給予更加有力的支持。譜對(duì)結(jié)構(gòu)解析可給予更加有力的支持。Company Logo二維核磁共振譜二維核磁共振譜 常用的二維核磁共振測(cè)試包括常用的二維核磁共振測(cè)試包括H-H-cosy（ H-H Correlated spectroscopy ）、）、HMBC （ 1H-detected multiple-bond heteronuclear multiple-quantum coherence ）、）、HMQC （ 1H-detected heteronuclear multipl

59、e-quantum coherence）等，對(duì)于結(jié)構(gòu)復(fù)雜或用一般）等，對(duì)于結(jié)構(gòu)復(fù)雜或用一般NMR 方法難以方法難以進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證的化合物，進(jìn)行二維譜測(cè)試可更有效地確證藥進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證的化合物，進(jìn)行二維譜測(cè)試可更有效地確證藥物的結(jié)構(gòu)。物的結(jié)構(gòu)。 其它核磁共振譜其它核磁共振譜 分子式中含分子式中含F(xiàn)、P 等元素的藥物，進(jìn)行相應(yīng)的等元素的藥物，進(jìn)行相應(yīng)的F、P 譜譜測(cè)試，除可提供相應(yīng)元素的種類、在分子中所處的化學(xué)環(huán)境測(cè)試，除可提供相應(yīng)元素的種類、在分子中所處的化學(xué)環(huán)境等信息外，對(duì)藥物元素組成測(cè)試亦有佐證作用等信息外，對(duì)藥物元素組成測(cè)試亦有佐證作用.Company Logo質(zhì)譜（質(zhì)譜（MS） v 用于原子

60、量和分子量的測(cè)定、同位素的分析、定性或定量的分析，重要用于原子量和分子量的測(cè)定、同位素的分析、定性或定量的分析，重要參數(shù)有分子離子峰、碎片峰、豐度等。參數(shù)有分子離子峰、碎片峰、豐度等。v 分子離子峰是確證藥物分子式的有力證據(jù)，應(yīng)根據(jù)藥物自身結(jié)構(gòu)特性選分子離子峰是確證藥物分子式的有力證據(jù)，應(yīng)根據(jù)藥物自身結(jié)構(gòu)特性選擇適宜的離子源和強(qiáng)度，同時(shí)盡可能地獲得分子離子峰和較多的、可反擇適宜的離子源和強(qiáng)度，同時(shí)盡可能地獲得分子離子峰和較多的、可反映出藥物結(jié)構(gòu)特征的碎片峰。映出藥物結(jié)構(gòu)特征的碎片峰。v 對(duì)含有同位素元素（如對(duì)含有同位素元素（如Cl、Br 等）的藥物，利用分子離子峰及其相關(guān)等）的藥物，利用分子離