氨基糖苷類抗菌藥物

1、氨基糖苷類抗菌藥物amionglycosides藥劑科 顧松濤基本結(jié)構(gòu)：基本結(jié)構(gòu)：氨基醇環(huán)通過(guò)糖苷鍵與一個(gè)或多個(gè)氨基糖結(jié)合氨基醇環(huán)通過(guò)糖苷鍵與一個(gè)或多個(gè)氨基糖結(jié)合氨基醇環(huán)氨基糖分分 類類l天然來(lái)源：天然來(lái)源： 鏈霉素鏈霉素 ( (streptomycin) 慶大霉素慶大霉素 ( (gentamicin) ) 卡那霉素卡那霉素 ( (kanamycin) ) 妥妥布霉素布霉素 ( (tobramycin) ) 西索米星西索米星 ( (sisomicin) ) 新霉素新霉素 ( (neomycin) ) 小諾米星小諾米星 ( (micronomicin) ) 大觀大觀霉素霉素 ( (spectin

2、omycin) l半合成品：半合成品： 阿米卡星阿米卡星 (amikacin) 奈替米星奈替米星 (netilmicin)我院目前使用的品種有慶大霉素注射液和妥布霉素滴眼液我院目前使用的品種有慶大霉素注射液和妥布霉素滴眼液氨基糖苷類抗菌藥物的共同特點(diǎn)氨基糖苷類抗菌藥物的共同特點(diǎn)l結(jié)構(gòu)相似，均為有機(jī)堿化合物l脂溶性小，口服難以吸收l(shuí)不易通過(guò)血腦屏障l大部分以原形從腎臟排出l抗菌譜廣，對(duì)革蘭陰性菌有殺菌作用l阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)合成全過(guò)程，對(duì)靜止期細(xì)菌也有作用l易產(chǎn)生耐藥性，各藥物之間有交叉耐藥性氨基糖苷氨基糖苷類抗菌藥物的作用類抗菌藥物的作用l抗菌譜：抗菌譜：主要抗G-桿菌，為靜止期殺菌藥l抗菌機(jī)制抗

3、菌機(jī)制：能影響細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的整個(gè)環(huán)節(jié)：起始階段,抑制始動(dòng)復(fù)合物的形成。選擇性地與30S亞基上靶蛋白結(jié)合,使mRNA上的密碼錯(cuò)譯,導(dǎo)致異常無(wú)功能的蛋白質(zhì)合成。阻礙終止終止子(R)與核蛋白體A位結(jié)合,使已合成的肽鏈不能釋放并阻止70S核蛋白體的解離,最終造成菌體內(nèi)核蛋白體的耗竭。可通過(guò)離子吸附作用附著于菌體表面造成胞膜缺損致使胞膜通透性增加,細(xì)胞內(nèi)鉀離子、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物質(zhì)外漏,導(dǎo)致細(xì)菌死亡。l其殺菌活力在一定范圍內(nèi)為濃度依賴性,并具有明顯的抗生素后效應(yīng)(PAE)。氨基糖苷類抗生素的藥代動(dòng)力學(xué)氨基糖苷類抗生素的藥代動(dòng)力學(xué)l吸收：胃腸道不吸收或極少吸收，胃腸疾病時(shí),吸收增加。肌注吸收迅速且

4、完全,符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程。靜脈內(nèi)給藥,濃度隨劑量而異。難以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和眼部。l分布：除鏈霉素外,很少與血清蛋白結(jié)合。分泌液和組織中的濃度低, 腎皮質(zhì)和內(nèi)耳內(nèi)淋巴及濃度高。腦脊液藥物濃度則不到血藥濃度的1%, 胎兒血藥濃度約為母體的25%。l代謝：腎功能正常時(shí),血漿T1/2為2h3h，腎功能減退時(shí),其濃度與T1/2均明顯增加。l排泄：氨基糖苷類幾乎完全以原形經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)排出，其排泄符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程,尿藥濃度極高,但腎功能減退時(shí)尿藥濃度可顯著減低。氨基糖苷類抗菌藥物氨基糖苷類抗菌藥物的不良反應(yīng)的不良反應(yīng)1.耳毒性前庭功能損害：前庭功能損害： 表現(xiàn)為：眩暈、嘔心、嘔吐、平衡失調(diào)等 見(jiàn)

5、于慶大霉素和鏈霉素耳蝸功能損害：耳蝸功能損害： 表現(xiàn)為：耳鳴、聽(tīng)力減退，其程度、發(fā)生概率與劑量及療程大致呈正相關(guān)。早期變化是可逆的，但超越一定程度后即不可逆轉(zhuǎn)。嚴(yán)重者可致耳聾 多見(jiàn)于阿米卡星和卡那霉素2.腎毒性 與與用量療程密切相關(guān)用量療程密切相關(guān)l是藥物在腎皮質(zhì)部蓄積及對(duì)近曲小管高親合性所致，一般可逆。l易發(fā)生人群： 老年、休克、脫水、原有腎病的患者； 合用多粘菌素、頭孢第一、二代等腎毒性藥物的患者3 .神經(jīng)肌肉阻滯作用 骨骼肌收縮無(wú)力 一旦發(fā)生可用新斯的明或葡萄糖酸鈣搶救。4 .過(guò)敏反應(yīng)l可引起嗜酸性粒細(xì)胞增多、各種皮疹、藥熱等，甚至過(guò)敏性休克。l尤以鏈霉素的過(guò)敏性休克發(fā)生率高（僅次于青霉

6、素）。其他不良反應(yīng)l藥物過(guò)敏l造血系統(tǒng)毒性反應(yīng)l二重感染氨基糖苷氨基糖苷類類抗菌藥物抗菌藥物的的耐藥機(jī)制和控制耐耐藥機(jī)制和控制耐藥性的策略藥性的策略l主要耐藥機(jī)制為:1.氨基糖苷類鈍化酶的產(chǎn)生,是臨床上耐藥性的最重要原因。2.細(xì)胞壁滲透性改變或細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)異常,多見(jiàn)于對(duì)阿米卡星耐藥的細(xì)菌。3.作用靶位的改變,使藥物進(jìn)入菌體后不能與核糖體結(jié)合而發(fā)揮抗菌作用,較少見(jiàn)。l控制耐藥的策略包括1.對(duì)氨基糖苷類抗生素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。2.使用鈍化酶抑制劑。3.合理的臨床用藥。氨基糖苷類抗生素的合理用藥氨基糖苷類抗生素的合理用藥l根據(jù)藥敏試驗(yàn)選擇適當(dāng)?shù)目股兀苊饩植拷o藥,實(shí)行個(gè)體化給藥,必要時(shí)需作血藥濃度測(cè)定。

7、l失水者、第8對(duì)腦神經(jīng)損害者、重癥肌無(wú)力或帕金森病患者及腎功能損害者應(yīng)慎用本類藥物l新生兒和嬰幼兒應(yīng)慎用,因?yàn)樗幬镌趦?nèi)耳停留時(shí)間更長(zhǎng)。l采用一種長(zhǎng)間隔給藥法(1日1次給藥法)，其將傳統(tǒng)的1日多次給藥的總量1次給予。此法能獲得較傳統(tǒng)給藥法相同或更好的治療效果,安全性相當(dāng),甚至更安全。氨基糖苷類抗生素的臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)氨基糖苷類抗生素的臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)不用作輕中度感染和門(mén)診一線用藥。通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒循環(huán)引起先天性耳聾,孕婦避免使用。腎功能減退者應(yīng)采取較小治療量。療程不宜超過(guò)2周,應(yīng)用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)聽(tīng)力、尿常規(guī)及腎功能、前庭功能,有條件的應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度。出現(xiàn)藥源性毒性反應(yīng),應(yīng)立即停藥,可應(yīng)用血管擴(kuò)張藥、能

8、量合劑、多種維生素和鈣劑等治療。盡量避免與加重毒性作用的藥物聯(lián)用,如頭孢噻吩、呋塞米、 萬(wàn)古霉素、肌松藥、堿性藥物(碳酸氫鈉、氨茶堿)等。與-內(nèi)酰胺類藥物混合可導(dǎo)致互相失活，聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)分瓶滴注。對(duì)于腎功能減退者,給藥間隔時(shí)間可適當(dāng)延長(zhǎng)。加強(qiáng)藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè),及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題,及時(shí)停換藥。常用氨基糖苷類類常用氨基糖苷類類藥物藥物鏈霉素l口服難吸收，肌注給藥。l與異煙肼或利福平聯(lián)用，對(duì)結(jié)核桿菌有強(qiáng)大的殺菌作用。l首選鼠疫和兔熱病治療。l易產(chǎn)生耐藥性，且持久不變，甚至出現(xiàn)耐藥菌株。l有單向交叉耐藥性慶大霉素l口服不吸收，硫酸鹽易溶于水且穩(wěn)定。l綠膿桿菌有效，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌中金葡菌作用較強(qiáng)。l可致少數(shù)兒童不可逆遲發(fā)性耳聾。妥布霉素l抗綠膿桿菌作用比慶大強(qiáng)24倍，且對(duì)慶