利伐沙班作用機制及藥理學性質

1、利伐沙班作用機制及藥理學性質內 容利伐沙班研發(fā)歷程利伐沙班研發(fā)歷程凝血途徑、利伐沙班作用機制凝血途徑、利伐沙班作用機制利伐沙班藥代動力學、藥效學利伐沙班藥代動力學、藥效學內 容利伐沙班研發(fā)歷程利伐沙班研發(fā)歷程凝血途徑、利伐沙班作用機制凝血途徑、利伐沙班作用機制利伐沙班藥代動力學、藥效學利伐沙班藥代動力學、藥效學抗凝藥物發(fā)展趨勢：單靶點、直接、口服方便普通肝素VKA低分子肝素1930s1940s1980s單靶點、 直接、有效、安全、方便Xa+IIa（1：1 ratio）依賴ATII,VII,IX,X(Protein C,S)Xa+IIa(XaIIa)依賴AT200220042008靜脈間接Xa抑

2、制劑口服IIa抑制劑口服Xa抑制劑XaIIaXa,依賴AT單靶點抗凝藥單靶點抗凝藥凝血因子直接抑制劑多靶點抗凝藥多靶點抗凝藥香豆素類，肝素類利伐沙班-研發(fā)里程碑滿足血栓治療領域未滿足的需求1998 BSP確定血栓治療領域未滿足的臨床需求1999 從眾多的化合分子中篩選出了“利伐沙班”2000 臨床前研究2002 臨床研究階段2003 II 期臨床研究2005 首次公布于世（悉尼 ISTH 會議）2006 III 期臨床 RECORD 研究2007 成人THR和TKR術后VTE預防適應癥遞交藥監(jiān)部門 2008 首個適應癥獲批(VTEp OS)2011 VTEp適應癥的使用患者數(shù)超過 一百萬201

3、1 歐盟批準 SPAF 和 DVTx 適應癥2012 歐盟批準 PE 治療適應癥，美國批準 VTEx 適應癥2014 全球已有超過 1千2百萬的患者使用了利伐沙班ISTH：國際血栓形成與止血學會 OS；骨科手術內 容利伐沙班研發(fā)歷程利伐沙班研發(fā)歷程凝血途徑、利伐沙班作用機制凝血途徑、利伐沙班作用機制利伐沙班藥代動力學、藥效學利伐沙班藥代動力學、藥效學新型抗凝藥：均為單一作用靶點Adapted from Spyropoulos AC. Expert Opin Investig Drugs 2007;16:43140. AT, 抗凝血酶抗凝血酶AT間接間接Xa因子因子抑制劑抑制劑磺達肝癸鈉磺達肝癸

4、鈉起始階段起始階段擴增階段擴增階段血栓形成階段血栓形成階段纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白凝血酶凝血酶凝血酶原凝血酶原XIXXaIXaIIIIaVIIaTF非活化因子非活化因子活化因子活化因子轉化轉化催化催化直接直接Xa因子因子抑制劑抑制劑利伐沙班利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班直接直接IIa因子因子抑制劑抑制劑來匹盧定來匹盧定比伐盧定比伐盧定阿加曲班阿加曲班達比加群達比加群 TGN-167組織因子 VIIa利伐沙班 纖維蛋白原IIa 因子因子(凝血酶凝血酶 )纖維蛋白II 因子因子 (凝血酶原凝血酶原)抑制Xa因子可以抑制凝血酶爆發(fā)式的生成XIIaXIaXaIXa直接抑制 Xa因子的優(yōu)勢Adap

5、ted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005纖維蛋白原已形成的已形成的IIa 因子因子(凝血酶凝血酶 )纖維蛋白不直接影響血小板聚集抑制1單位Xa可抑制1000單位凝血酶生成，更高效不影響已生成的凝血酶，對初級止血影響小利伐沙班: 新型口服直接Xa因子抑制劑小分子抑制劑無需輔助因子特異性、競爭性，直接作用于Xa因子活性中心同時抑制游離的、結合的Xa因子抑制凝血酶的生成作用于凝血級聯(lián)反應的擴增階段對凝血酶誘導的血小板聚集無直接作用，不影響初級止血功能Perzborn et al., J Thromb Haemost 2005; Pathoph

6、ysiol Haemost Thromb 2004; Depasse et al., J Thromb Hameost 2005; Kubitza et al., Clin Pharmacol Ther 2005; Br J Clin Pharmacol 2007; Eur J Clin Pharmacol 2005; Graff et al., J Clin Pharmacol 2007; Fareed et al., J Thromb Haemost 2005; Tinel et al., Blood 2006, Roehrig S et al. J Med Chem 2005;48:59

7、008利伐沙班NNONHOSClOOO利伐沙班：治療窗寬Xa因子在更寬的濃度范圍內激活凝血作用*Esmon CT. Thromb Haemost 2009, Turpie AGG. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:123847.020406080100120050100150200250Clotting time(s)凝血酶凝血酶Xa因子因子酶稀釋度酶稀釋度*模型及體外分析數(shù)據(jù)模型及體外分析數(shù)據(jù)內 容利伐沙班研發(fā)歷程利伐沙班研發(fā)歷程凝血途徑、利伐沙班作用機制凝血途徑、利伐沙班作用機制利伐沙班藥代動力學、藥效學利伐沙班藥代動力學、藥效學20mg利伐沙班

8、與食物同服生物利用度高雙通道代謝和消除吸收 20mg片劑空腹口服生物利用度為 66% 當與食物同服時，相對于空腹其平均 AUC 增加 39% ，幾乎完全吸收，有很高的口服生物利用度分布 血漿蛋白結合率9295%，分布容積中等代謝 約2/3 需要代謝 無活性循環(huán)代謝物產生 消除 約1/3 以活性成分原型經腎臟排泄 經代謝的2/3： 一半經腎臟消除，另一半經肝膽途徑消除Xarelto Summary of Product Characteristics快速吸收口服24小時即達峰，與LMWH皮下注射相當Adapted from Kubitza D et al. Clin Pharmacol Ther

9、 2005;78:41221, with permission from the Nature Publishing Group. 單次給藥單次給藥健康志愿者健康志愿者 0利伐沙班利伐沙班血漿濃度血漿濃度 (g/L)050100150200300250410141824時間時間 (小時小時)202216128621.25 mg 利伐沙班利伐沙班 (n = 8) 5 mg 利伐沙班利伐沙班 (n = 6) 10 mg 利伐沙班利伐沙班 (n = 8) 20 mg 利伐沙班利伐沙班 (n = 7) 40 mg 利伐沙班利伐沙班 (n = 8) 80 mg 利伐沙班利伐沙班 (n = 6) 通常情況

10、下，影響用藥劑量的因素通常情況下，影響用藥劑量的因素使用華法林需要調整劑量使用華法林需要調整劑量使用利伐沙班大多可以按固定劑量給藥：使用利伐沙班大多可以按固定劑量給藥：無需因年齡、性別、體重、輕度肝腎功能損害而調整劑量無需因年齡、性別、體重、輕度肝腎功能損害而調整劑量使用利伐沙班時大多無需劑量調整 年齡 性別 體重 臟器(尤其是肝腎)功能 不同年齡、性別、體重、肝腎功能的患者劑量差異大利伐沙班20mg/日：適用于大多數(shù)成人患者在20mg/日穩(wěn)態(tài)下，特殊人群利伐沙班血漿濃度預測值基于II期VTE治療研究數(shù)據(jù)制作的計算機模型給藥后時間 (小時)利伐沙班血漿濃度 (g/l)Mueck W et al

11、. Clin Pharmacokinet 2011;50:675686患者平均情況：60歲；80kg；CrcI 90ml/min研究人群的5/95百分位數(shù)年齡為90歲的患者CrcI約為 35ml/min的患者體重約為45kg的患者年齡為90歲且體重約為45kg的患者年齡為90歲且CrcI約為 30ml/min的患者利伐沙班為什么一般無需監(jiān)測利伐沙班為什么一般無需監(jiān)測?使用利伐沙班時大多無需監(jiān)測藥代動力學和藥效學可預測藥代動力學和藥效學可預測治療窗寬治療窗寬較少的藥物、食物相互作用較少的藥物、食物相互作用利伐沙班的藥學性質利伐沙班的藥學性質1/3藥物以原型通過腎臟排泄腎臟排泄2/3藥物通過肝臟代謝肝臟代謝：其中一半通過腎臟排泄；另一半通過糞便途徑排泄無需凝血功能監(jiān)測無需凝血功能監(jiān)測無需因年齡、性別、體重、輕度肝腎功能損害而調整劑量無需因年齡、性別、體重、輕度肝腎功能損害而調整劑量雙通道代謝：雙通道代謝：口服生物利用度高口