藥物臨床試驗設(shè)計技術(shù)規(guī)范

1、北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院臨床試驗設(shè)計技術(shù)規(guī)范總編制：科研處審核：劉文娜批準：金章安二OO四年九月目錄1藥物臨床試驗方案設(shè)計技術(shù)規(guī)范 .2病例報告表設(shè)計技術(shù)規(guī)范 .3知情同意書設(shè)計技術(shù)規(guī)范 .4藥物臨床試驗總結(jié)報告設(shè)計技術(shù)規(guī)范 .藥物臨床試驗方案設(shè)計技術(shù)規(guī)范臨床試驗方案是指記錄試驗背景、原理及目的，描述試驗設(shè)計、 試驗方案、 試驗組織、數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計分析方法以及試驗過程管理的 書面文件。臨床試驗方案設(shè)計基本要求：1.試驗方案的設(shè)計要符合代表性：是指受試對象對于患病人群的同 質(zhì)性，即受試對象應具有患該病人群的共同特征。2.試驗方案的設(shè)計要符合合理性：是指立題的依據(jù)、假說的建立， 應具有科學性。3.試

2、驗方案的設(shè)計要符合重復性：是指在同一條件下臨床試驗的重 現(xiàn)程度。4.試驗方案的設(shè)計要符合隨機性：是指受試對象應遵循 “同等可能 性”原則分配至試驗組和對照組，且受試樣本必須為隨機樣本。5.應在充分了解所試驗藥物的臨床前藥理、毒理實驗、臨床預試驗 情況、處方組成與方解、工藝、質(zhì)量資料及藥政管理部門對申請 臨床試驗的審查意見的基礎(chǔ)上，制定針對性強、完善的試驗方案。6.試驗方案的設(shè)計必須符合倫理道德及科學性原則，還必須滿足統(tǒng) 計學設(shè)計的要求，從而達到安全性評價與有效性評價的目的。主要內(nèi)容如下：1.標題頁：包括研究標題、臨床批件號、藥物名稱/適應癥/臨床試 驗的類期、申辦者信息、主要研究者姓名、研究單

3、位、方案設(shè)計 者、方案版本號、方案制定與修改時間、統(tǒng)計分析單位、原始資 料保存地點等。2.申辦單位、研究單位、監(jiān)查員、統(tǒng)計分析單位資料頁：應包括申 辦單位的名稱和地址、監(jiān)查員的姓名與聯(lián)系電話、研究單位的名 稱、研究者的姓名、地址和聯(lián)系電話、統(tǒng)計分析單位、統(tǒng)計分析 負責人姓名、地址和聯(lián)系電話等。3.摘要3.1應包括題目、研究單位、目的、試驗設(shè)計、受試人群、樣本量、治療方案、療效指標、安全性指標、療程、預期試驗進度等；3.2必須是獨立部分。4.目錄頁。5.前言：有關(guān)試驗藥物的研究背景，臨床前研究中有臨床意義的發(fā) 現(xiàn)和與該試驗有關(guān)的臨床試驗結(jié)果、已知對人體的可能危險與受 益，及試驗藥物存在人種差異的

4、可能，具體的研究適應癥。6.試驗目的。7.試驗設(shè)計：7.1試驗設(shè)計的類型，包括對照或開放、平行或交叉、雙盲或單盲、隨機化方法和步驟、單中心或多中心等；7.2根據(jù)統(tǒng)計學原理計算要達到試驗預期目的所需的病例數(shù)。8.受試者的選擇：包括診斷標準、納入標準、排除標準、中止試驗標準及受試者退出試驗的條件，試驗結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施。9.治療方案：9.1試驗藥物：根據(jù)藥效學與藥代動力學研究的結(jié)果及量效關(guān)系制訂試驗藥和對照藥的劑型、 劑量、給藥途徑、給藥方法、 給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定以及對包裝和標簽的說明；9.2試驗藥物的登記與使用記錄、 遞送、分發(fā)方式及儲藏條件的制度；9.3盲法的設(shè)計：試驗藥、

5、對照藥編碼的建立和保存，揭盲方法和緊 急情況下破盲的規(guī)定。10.臨床試驗的具體步驟及預期進度。 文字表述并附臨床試驗流程圖11.觀測指標：擬進行臨床和實驗室檢查的項目、測定的次數(shù)和藥代 動力學分析等。12.有效性及安全性評價： 其中療效評定標準應包括評定參數(shù)的方法、 觀察時間、記錄與分析。13.不良事件的觀察：包括不良事件的定義、預期不良反應范圍、與 藥物因果關(guān)系的判斷、不良事件的記錄、處理措施、隨訪的方式、 步驟、時間和轉(zhuǎn)歸。14.臨床試驗的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證：包括實驗室的質(zhì)控措施、試驗 前對研究者的培訓、提高受試者依從性的措施、監(jiān)查員的任命及 職責。15.數(shù)據(jù)管理：包括研究病歷書寫、數(shù)據(jù)記

6、錄、數(shù)據(jù)監(jiān)查、數(shù)據(jù)處理 及數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定、盲態(tài)審核與揭盲規(guī)定。16.統(tǒng)計分析： 包括統(tǒng)計分析計劃、 統(tǒng)計分析軟件、 分析數(shù)據(jù)集的定 義及選擇、分析內(nèi)容及統(tǒng)計方法。17.倫理學要求：從試驗方案的確定到受試者的招募、知情同意的過 程、可能的受益與風險、受試者安全的保障、以及受試者隱私的 保護等處處體現(xiàn)倫理原則。18.試驗資料的保存：要明確申辦者和研究單位各自的分工及所有資 料（如受試者編碼、隨機數(shù)字表及病例報告表）的保存手續(xù)及保 存地點。19.臨床試驗預期的進度和完成日期20.如該試驗方案同時作為合同使用時，應寫明各方承擔的職責和論文發(fā)表等規(guī)定。21.參考文獻。由于試驗藥物類期不一， 制定的臨

7、床試驗方案也有所不同， 但各 期臨床試驗方案設(shè)計技術(shù)要點基本應包括以下內(nèi)容。（一）I期臨床試驗方案設(shè)計技術(shù)要點：1.試驗設(shè)計依據(jù)：列出相關(guān)法規(guī)、試驗指導原則及臨床前藥理、毒 理研究結(jié)果和功能主治等。2試驗目的：I期臨床試驗的目的是觀察人體對試驗藥物的耐受程度及安全性，為進一步臨床試驗提供合理的安全有效的試驗方 案。3.受試者的選擇：包括受試者來源、人數(shù)、選擇標準、排除標準及 脫落和中止標準。一般選擇健康受試者，特殊病癥可選擇志愿輕 型患者，年齡應為18-50歲，性別構(gòu)成最好男女各半。受試例數(shù) 為20-30例。所有受試者必須進行嚴格的健康體格檢查。4.設(shè)計試驗方法：一般可采用無對照試驗方法，必要

8、時也可進行隨 機雙盲安慰劑對照試驗。方案設(shè)計中應首先進行單次給藥耐受性 試驗，以后可根據(jù)藥物的特征和療程等確定是否需要進行多次給 藥耐受性試驗。若技術(shù)上可行，可進行單次給藥藥代動力學試 驗。5.制定用藥方案：根據(jù)中醫(yī)藥特點，以臨床常用劑量或習慣用量為 主要依據(jù)或參考動物試驗劑量。6.不良事件的記錄與處理方法：I期臨床試驗方案的設(shè)計應充分認 識和估計可能出現(xiàn)的不良反應，確定不良事件與藥物之間是否存在因果關(guān)系（二）n期臨床試驗方案設(shè)計技術(shù)要點：1.研究背景：簡要說明試驗藥物的處方組成與功能主治、臨床前藥 效學研究結(jié)果、急毒及長毒試驗結(jié)果等方面的內(nèi)容。2.試驗目的：中藥n期臨床試驗是初步評價新藥的有

9、效性和安全 性，推薦臨床用藥劑量。3.試驗的總體設(shè)計：包括試驗設(shè)計的類型、原則和步驟。需說明病 例數(shù)、隨機化分配方案、 對照藥品及盲法設(shè)計等。 試驗組與對照 組均不少于100例，主要病證不少于60例。多中心試驗中各中 心觀察例數(shù)不少于20例。若為罕見或特殊病種，可向國家食品 藥品監(jiān)督管理局申請減少受試例數(shù)，但必須符合統(tǒng)計學要求。試 驗步驟可以流程圖形式說明。4.受試者的選擇和退出：應論述西醫(yī)診斷標準、中醫(yī)證候標準、癥 狀體征分級量化標準、入選標準、排除標準、受試者退出試驗的 條件與步驟、中止試驗的條件、剔除和脫落病例標準等內(nèi)容。5.制定治療方案： 應詳細說明試驗藥物與對照藥品的名稱、 規(guī)格和

10、包裝情況，藥物管理，用藥方法以及對合并用藥的要求等。按照 病證同類、給藥途徑相同的原則擇優(yōu)選擇對照藥。試驗劑量、次數(shù)、療程等可根據(jù)藥效實驗、臨床預試驗結(jié)果或I期臨床試驗結(jié)果確定。6.不良事件的觀察：判斷不良事件與藥物的因果關(guān)系及處理方法。7.綜合療效與安全性評定標準：根據(jù)目前公認的療效評定標準，分 為臨床痊愈、顯效、有效、無效四級。8.數(shù)據(jù)管理：包括CRF的填寫、核對和回收，數(shù)據(jù)庫的建立與核查，數(shù)據(jù)的錄入與備份，盲態(tài)審核與揭盲規(guī)定。9.統(tǒng)計分析：敘述所選用的統(tǒng)計分析軟件、分析數(shù)據(jù)集的選擇、統(tǒng) 計分析的方法和內(nèi)容。10.試驗質(zhì)量的控制和保證：包括監(jiān)查員的訪視、試驗人員的培訓、CRF表的填寫以及數(shù)

11、據(jù)的核實等。11.敘述藥物試驗的倫理學考慮。12.試驗總結(jié)與資料保存。13.列出所涉及的參考文獻。（三）皿期臨床試驗方案設(shè)計技術(shù)要點：1.試驗目的：中藥皿期臨床試驗即擴大的臨床試驗，是進一步評價 新藥的有效性和安全性。2.試驗的總體設(shè)計：基本與H期臨床試驗相同。試驗組例數(shù)不少于300例， 對照組例數(shù)不少于100例， 試驗組與對照組例數(shù)之比不 大于3:1。主要病證不少于100例。多中心試驗中各中心觀察例 數(shù)不少于20例。若為罕見或特殊病種，可向國家食品藥品監(jiān)督 管理局申請減少受試例數(shù)，但必須符合統(tǒng)計學要求。3.受試者的選擇和退出：同H期臨床試驗。4.制定治療方案：同H期臨床試驗。對照藥可選擇H期

12、臨床試驗所 選用的藥品。根據(jù)H期臨床試驗結(jié)果，結(jié)合藥效實驗、臨床實驗 結(jié)果，在保證安全性的基礎(chǔ)上確定試驗劑量、次數(shù)、療程等。5.不良事件的觀察：根據(jù)試驗藥物的成分特點、毒性實驗及H期臨 床試驗的結(jié)果，密切觀察各種不良反應，并分析原因，進行不良 事件與藥物之間因果關(guān)系的判斷。6.綜合療效與安全性評定標準：同H期臨床試驗。7.數(shù)據(jù)管理：同H期臨床試驗。8.統(tǒng)計分析：同H期臨床試驗。9.設(shè)計試驗質(zhì)量的控制和保證辦法：同H期臨床試驗。10.敘述藥物試驗的倫理學考慮。11.試驗總結(jié)與資料保存。12.列出所涉及的參考文獻。（四）W期臨床試驗方案設(shè)計技術(shù)要點：1試驗目的：中藥W期臨床試驗即新藥上市后監(jiān)測，是

13、在廣泛使用 條件下考察新藥的不良反應，尤其要注意罕見的不良反應。2.試驗方法：為上市后開放試驗，可不設(shè)對照組。3.受試對象：與H期臨床試驗基本相同。4.受試例數(shù)：不少于2000例。若為罕見或特殊病種，可向國家食 品藥品監(jiān)督管理局申請減少受試例數(shù)。5.給藥方案：與H期臨床試驗相同。6.療效評定：與H期臨床試驗相同。7.不良事件的觀察：根據(jù)試驗藥物的成分特點、毒性實驗及皿期臨 床試驗的結(jié)果，密切觀察各種不良反應，并分析原因，進行不良 事件與藥物之間因果關(guān)系的判斷。病例報告表設(shè)計技術(shù)規(guī)范病例報告表（Case Report Form，簡稱CRF），指按臨床試驗方案所規(guī)定設(shè)計的一種文件，用以記錄每一名受

14、試者在試驗過程中 的數(shù)據(jù)。病例報告表設(shè)計基本要求：1.臨床試驗前應按臨床試驗方案設(shè)計病例報告表。2.CRF表各觀察項目內(nèi)容及觀察時點應與臨床試驗方案一致，不得 遺漏。3.在CRF表的設(shè)計過程中，自始至終都應有生物統(tǒng)計專業(yè)人員的參 與，充分考慮病例報告表的數(shù)據(jù)錄入、統(tǒng)計的需要。4.CRF表設(shè)計應簡明扼要，操作性強，盡量做到標準化，各項目的 排列順序應符合臨床實際操作程序。5.CRF表的設(shè)計除依據(jù)臨床試驗方案，還要參照有關(guān)法規(guī)，除設(shè)計 識別項目、診斷、鑒別診斷、判斷療效、不良反應項目、檢測項 目外，還應包括提示性項目（如記錄方法、判斷方法、使用說 明、觀測日期與具體記錄時間）及責任性項目（如簽名項

15、目及規(guī) 定等）。6.CRF表設(shè)計應當易于填寫且省時，常用填充式或選擇式記錄，填 充式記錄的內(nèi)容需有統(tǒng)一規(guī)定，同一結(jié)果要用相同的文字表達， 需要文字記錄時應留有足夠空間。7.無論何種形式的表格，均應分頁記錄不同觀察時點的項目。8.CRF表中的每一頁均需填寫受試者編號和用藥編號、填表日期及 填表者簽名。主要內(nèi)容如下：1.題目頁：包括臨床研究批件號、臨床試驗單位編號、本組用藥編 號、受試者編號、受試者姓名縮寫、研究題目、研究方法（如多 中心、雙盲、隨機、安慰劑平行對照研究等）、研究目的、研究 者姓名、研究者單位、申辦單位等。2.填表說明：包括填寫用筆、填寫方法、更正方法、填寫時點等。3.臨床試驗流程

16、圖：將該項臨床試驗的研究流程列表表示。包括訪 視日期，檢查項目，藥物發(fā)放時間，回收藥物時間，終止試驗時 間等。4.治療前記錄：4.1病例入選標準及排除標準；4.2受試者的基本數(shù)據(jù)：包括出生日期、性別、身高、體重、既往 史、家族史、入選試驗前服藥記錄及治療情況，包括用藥名稱、 時間、劑量等；4.3入選試驗的時間和接受試驗藥物的時間，如試驗需要導入期的，需要導入期記錄；4.4記錄受試對象的中西醫(yī)病名、病型、病情、病程、證候等；4.5入組前的臨床表現(xiàn)、體征、實驗室檢查及結(jié)果。5.用藥后記錄：5.1訪視記錄：用藥后每次訪視均要逐項記錄試驗方案中規(guī)定的訪視 項目，每次訪視結(jié)果都應分頁記錄。實驗室檢查應詳

17、細記錄測得 值、單位和正常值范圍，異常情況應加以核實并說明。缺項者要 注明原因。未完成隨訪者要另附說明。5.2用藥記錄：CRF表上應按使用日期記錄受試者所使用的藥物。當 受試者需合并使用方案中未禁用的伴隨藥物時，應記入合并用藥表中，包括藥物名稱、使用時間、劑量。在合并用藥欄中需重申方案中禁止同時使用的藥物名稱，以做提醒。從第二次訪視起應有藥物回收記錄。5.3不良事件記錄：包括不良事件的臨床表現(xiàn)、出現(xiàn)的時間、頻率、嚴重程度、與試驗藥物的因果關(guān)系判斷、對試驗的影響、處理措 施、轉(zhuǎn)歸、處理結(jié)果、報告方法等。如有嚴重不良事件，應填寫 專門的嚴重不良事件報告表，向藥品監(jiān)督管理部門、申辦者及倫 理委員會報

18、告，并簽名及注明日期。5.4依從性記錄：包括是否按時、按量服藥，有無遺漏、有否遵守醫(yī) 囑等。5.5試驗中途退出記錄：包括受試者中途退出的原因、日期等。6.結(jié)束頁記錄：CRF表的結(jié)束頁記錄試驗完成情況總結(jié)及臨床試 驗結(jié)論，包括試驗結(jié)束日期、受試者是否完成整個試驗（如未完 成，應注明原因并說明最后一次和病人聯(lián)系的時間）及對該病例 臨床試驗的結(jié)果進行評價。此頁可設(shè)備注欄，以記錄需要補充說 明的事項。7.病歷記錄及實驗室檢查報告單、化驗單粘貼頁：臨床試驗中各種 實驗室數(shù)據(jù)均應記錄或?qū)⒃紙蟾鎻陀〖迟N在CRF表上，檢測 項目需注明所采用的計量單位。8.簽名頁：臨床試驗監(jiān)查員經(jīng)審核后確認CRF表中所有記

19、錄是否真 實、完整、準確。臨床監(jiān)查員和本中心試驗負責人需在CRF審核 聲明上簽署姓名及日期。知情同意書設(shè)計技術(shù)規(guī)范知情同意書是每位受試者表示自愿參加某一試驗的文件證明。 研究者需向受試者說明試驗性質(zhì)、試驗目的、可能的受益和風險、可供選用的其他治療方法以及符合 赫爾辛基宣言 規(guī)定的受試者的 權(quán)利和義務等，使受試者充分了解后表達其同意。知情同意書設(shè)計 的基本要求：1.知情同意書的語言和文字。原則上必須用受試者的母語，并以深 入淺出、通俗易懂的文字書寫，盡量避免使用專業(yè)術(shù)語，使受試 者真正確實“知情”。2.知情同意書的簽署。絕大多數(shù)情況下應由受試者本人簽字，或由 其合法代表（大多數(shù)為其直系親屬）簽字

20、。無行為能力者，如嚴 重精神病人、殘廢人、兒童等，經(jīng)倫理委員會同意，同時研究者 認為符合適應癥，且能從試驗中緩解病情而受益，則也可進入試 驗，但仍應由其法定監(jiān)護人簽字。3.知情同意書的修改。研究者及申辦者均無權(quán)修改已經(jīng)倫理委員會 審核批準的知情同意書，如必須作修改，則應再次報請倫理委員 會審批。知情同意書應告知受試者的具體內(nèi)容如下：1.試驗目的。評價一項試驗的目的就在于考察其安全性和有效性。 同時應強調(diào)一項試驗，其性質(zhì)本身就是一種研究，只有在安全性 和有效性得到確實保障后，才能允許試驗藥品上市及正式應用于 臨床。2.試驗內(nèi)容和過程。包括試驗步驟及所需時間、試驗中觀察項目及 檢查的頻度等。使受試

21、者知曉本次試驗本人需付出什么，也使其在理解試驗過程后能更好地配合試驗。3.試驗的益處和風險。預測參加試驗會緩解或治愈原有疾病的可能 性和可能出現(xiàn)的不良反應及其程度，使受試者事先可權(quán)衡參加試 驗的利弊，做好充分的思想準備。4.目前此種疾病的其他診治方法及每種方法可能的受益和風險。使 受試者對所患疾病的診治方法有更全面的了解， 能更實事求是地 決定是否參加試驗。5.試驗分組。隨機對照試驗時受試者有可能被隨機分入試驗組或?qū)?照組，因此還需告訴其對照試驗的益處及風險。如選用安慰劑對 照，需告之有可能分至陰性對照組，且可能在一定程度上影響病 情及帶來的風險。6.參加試驗的自愿原則。受試者了解上述情況后，

22、必須自愿做出決 定是否參加試驗。通常應在入選前3天向受試者提供知情同意 書，使其有充分的時間考慮，或和家屬商量是否決定參加試驗。 試驗前還必須明確指出，受試者無須任何理由，可在試驗過程中 任何時候退出試驗，不會受到任何歧視或報復，不會影響和研究 者的關(guān)系及今后的診治。7.受試者個人試驗資料的保密。明確受試者參加試驗及個人試驗資 料為個人隱私，受試者的全名不會出現(xiàn)在所有記錄及文件中（只 以姓名拼音縮寫及入選編號代表）。只有申辦者、研究者、監(jiān)查 員、倫理委員會、藥政管理部門有權(quán)查閱受試者所有的試驗記錄 資料，而其他人均無權(quán)接觸個人試驗資料。8.受試者補償。如發(fā)生與試驗相關(guān)的非正常損害時，受試者可獲

23、得 及時適當?shù)闹委?，以及保險賠付等補償。以健康人為試驗對象進 行I期臨床試驗時，則應付給相應的報酬。藥物臨床試驗總結(jié)報告設(shè)計技術(shù)規(guī)范藥物臨床試驗總結(jié)報告的基本要求：1.臨床試驗的總結(jié)報告應包括：題目，摘要，目的，病例選擇，試 驗方法，療效判斷，一般資料，試驗結(jié)果，典型病例，對剔除、 脫落或發(fā)生嚴重不良事件病例的分析和說明，討論，療效和安全 性結(jié)論。2.臨床研究總結(jié)報告應與試驗方案一致。3.用合理的統(tǒng)計分析方法，對各組試驗藥品的有效性進行統(tǒng)計描述 和統(tǒng)計推理。4.統(tǒng)計結(jié)果必須與統(tǒng)計分析報告相符。5.應對所有參加臨床試驗的病例完成情況進行詳細的說明。6.對所有參加臨床試驗的退出病例原因進行分析。7

24、.對入組病例的基本情況進行可比性分析。8.對發(fā)生的嚴重不良事件，要有詳細的臨床記錄和評價。9.臨床試驗的總結(jié)報告應列出試驗設(shè)計者、臨床總結(jié)者、各中心臨 床負責人員的姓名、專業(yè)、職稱及課題主要研究者簽字、日期， 并由各臨床研究單位蓋章等。主要內(nèi)容如下：1.標題頁：包括研究標題、臨床批件號、藥物名稱/適應癥、申辦 者信息、主要研究者姓名、研究單位（蓋章）、統(tǒng)計分析單位、 統(tǒng)計分析負責人、總結(jié)報告撰寫人、研究起止日期、原始資料 保存地點等。2.研究者聲明，研究者簽名頁。3.目錄。4.摘要。4.1通常13頁的研究總結(jié)。4.2必須是獨立部分。5.前言。5.1有關(guān)試驗藥物的背景（臨床前和臨床研究結(jié)果）；5.2具體的研究適應癥；5.3聲明獲得倫理委員會、藥監(jiān)局批準，研究內(nèi)容符合醫(yī)療道德；5.4全部受試者在加入研究前，已向其詳細解釋研究詳情，并給予 充足時間考慮、自愿同意參加，并簽署知情同意書；5.5主要和協(xié)作研究者；5.6其他組