二萜生物堿的研究劉小宇博士

1、學(xué)校代碼 10610學(xué)號(hào) B090943博士目 二萜生物堿的研究題者 劉小宇2012 年 05 月作完成日期大學(xué) 培養(yǎng) 教授導(dǎo) 教 師 指業(yè)天然化學(xué)專究 方 向藥用生物堿化學(xué)研授予學(xué)位日期2012 年 06 月Studies Towards the Total Syntheses ofDiterpenoid AlkaloidsDissertation for the Degree of Ph.D. inChemistry of Medicinal Natural ProductsPh.D. Candidate:Supervisors:Xiao-Yu LiuProf. Feng-Peng Wan

2、g Prof. Qiao-Hong ChenWest China School of PharmacySichuan UniversityMay, 2012大學(xué)博士目 錄中要1英要3 縮略表5第一部分：C19-二萜生物堿 CD 雙環(huán)的構(gòu)建：內(nèi)5+2環(huán)加成反應(yīng) 前言7 二 課題設(shè)計(jì)8三 研究結(jié)果91 前體物 1 的92內(nèi)5+2環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)建3.2.1雙環(huán)體系的探索10四 結(jié)論與討論12五 實(shí)驗(yàn)部分14 六 參考文獻(xiàn)18第二部分：C20-二萜生物堿的研究 前言20二 阿替生型生物堿(±)-atisine 和(±)-isoazitine 的2112逆分析21前體物24 的232.

3、12.22.3雙Mannich 反應(yīng)構(gòu)建AE 雙環(huán)的研究23立體選擇性硼氫化-氧化反應(yīng)醇 3423前體物 24 的243 環(huán)加成前體物 22 的253.1 Wittig 反應(yīng)連接片段23 和24253.2 關(guān)鍵22 的264 氧化去芳香化/內(nèi) Diels-Alder 環(huán)加成串聯(lián)反應(yīng)的探索275 (±)-Atisine 的形式295.1 Pelletier20 的29路線的優(yōu)化315.2 (±)-Atisine 的形式6 (±)-Isoazitine 的34I大學(xué)博士7三123四123456小結(jié)36 海替定型C20-二萜生物堿骨架構(gòu)建的研究37 設(shè)計(jì)37研究結(jié)果38

4、小結(jié)43海替生型C20-二萜生物堿acorientine 的探索44逆分析44格氏加成產(chǎn)物 112 的45亞胺產(chǎn)物的研究47五環(huán)體系128a 和128b 的51Acorientine 的探索53小結(jié)55五 結(jié)論與討論56六 實(shí)驗(yàn)部分58 七 參考文獻(xiàn)90研究進(jìn)展 (綜述)第三部分：二萜生物堿的 前言93二 阿替生型和型 C20-二萜生物堿的95123456Pelletier95Nagata 完成的第一例96Nagata Masamune 的Wiesner 的的100工作102路線104Fukumoto 關(guān)于阿替生的107三 光翠雀堿型和納哌啉型 C20-二萜生物堿的109四 海替生型C20-二

5、萜生物堿的113123五Muratake 和Natsume 關(guān)于nominine 的首例114Gin 和Peese 高效nominine 的方法116海替生型 C20-二萜生物堿的環(huán)系構(gòu)建118C19-二萜生物堿的122II大學(xué)博士1 Wiesner 小組的 工作1222 C19-二萜生物堿的環(huán)系構(gòu)建129 六 結(jié)語(yǔ)137 七 參考文獻(xiàn)137 致謝143附錄144123作者簡(jiǎn)介144博士期間文章144相關(guān)圖譜146III大學(xué)博士摘 要二萜生物堿的研究天然化學(xué)專業(yè)劉小宇教授指導(dǎo)教師二萜生物堿是萜類生物堿中最大、最復(fù)雜的一類，它們具有獨(dú)特的多橋環(huán)骨架和多樣化的生物學(xué)活性。在生源上，二萜生物堿由二萜

6、化合物經(jīng)氨基化衍生而來(lái)。關(guān)于二萜生物堿的然而，如何采用現(xiàn)代的化學(xué)方法學(xué)高效簡(jiǎn)潔甚至仿生地和阿替生烷類四環(huán)已有近五十年的歷史，二萜生物堿仍是當(dāng)前天然有機(jī)化學(xué)家的研究焦點(diǎn)。本共分為三部分：第一部分為內(nèi)5+2環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)建 C19-二萜生物堿 CD 雙環(huán)的研究；第二部分為 C20-二萜生物堿的研究；第三部分詳細(xì)綜述了到目前為止主要的骨架構(gòu)建研究進(jìn)展。的二萜生物堿路線和在以陽(yáng)離子型內(nèi)5+2環(huán)加成反應(yīng)模擬 C19-二萜生物堿 CD 雙環(huán)構(gòu)建的探索中，以間苯二酚為原料，經(jīng)過(guò) 13應(yīng)了前體物 1；進(jìn)一步采用 Lewis酸或加熱等條件對(duì)其5+2環(huán)加成進(jìn)行了嘗試，反應(yīng)并未獲得預(yù)期的目標(biāo)產(chǎn)物，多數(shù)條件下僅得到二聚

7、體。第二部分首先描述了阿替生型 C20-二萜生物堿(±) -atisine 的形式，分別以雙Mannich 反應(yīng)和氧化去芳香化/內(nèi)Diels-Alder 環(huán)加成串聯(lián)反應(yīng)為略，高效地構(gòu)建了阿替生骨架中的 AE 雙環(huán)和 CD 雙環(huán)體系。在此基礎(chǔ)上，通過(guò)22應(yīng)首次實(shí)現(xiàn)了(±) -isoazitine 的，并以 X-衍射分析對(duì)其 C15 位羥基的相對(duì)構(gòu)型進(jìn)行了確證。接下來(lái)，嘗試在D13,14 雙鍵存在下通過(guò)氧化/氮雜Prins 反應(yīng)連接C14C20 鍵， 以完成阿替生型生物堿到海替定型的仿生轉(zhuǎn)化。從加成產(chǎn)物 50a 出發(fā)制得五環(huán)1大學(xué)博士72，后者成鍵產(chǎn)物的出現(xiàn)。了多個(gè)條件均得到

8、C19 位氧化的產(chǎn)物，并無(wú) C20 位亞胺及在對(duì)海替生型 C20-二萜生物堿的研究中，首先在 C6 位引入含氧取亞胺后代基，通過(guò)兩條路線對(duì)天然產(chǎn)物 acorientine 的進(jìn)行了探索。先進(jìn)行環(huán)加成：底物 121 轉(zhuǎn)化得到了亞胺 122a 和 122b，反應(yīng)收率較低，所需產(chǎn)物 122b 僅占 1/3。環(huán)加成后再亞胺：化合物 112 經(jīng) 5應(yīng)順利制得五環(huán)130，后者進(jìn)行氧化環(huán)合未能得到目標(biāo)產(chǎn)物，而借助噁唑啉環(huán)的降解來(lái)亞胺 143 也未能實(shí)現(xiàn)。：二萜生物堿；阿替生；海替定；海替生；isoazitine；acorientine；5+2環(huán)加成；Diels-Alder 環(huán)加成2大學(xué)博士AbstractS

9、tudies Towards the Total Syntheses of DiterpenoidAlkaloidsChemistry of Medicinal Natural ProductsPh.D. Candidate: Xiao-Yu LiuSupervisors: Prof. Feng-Peng WangProf. Qiao-Hong ChenDiterpenoid alkaloids, featuring polycyclic and highly bridged structures, as well as diverse biological activities, const

10、itute the largest and most complex group of terpenoid alkaloids. These alkaloids are biogenetically derived from the kaurane and atisane types of diterpene via amination process. The total syntheses of diterpenoidalkaloids have been cumulated for almost five decades, which are still pursued by thesy

11、ntheticcommutodevelopmoreefficientstrategiesusingmodernmethodologies or biomimetic patterns. This thesis consists of three parts: (1) efforts to construct the CD ring system of C19-diterpenoid alkaloids via intramolecular 5+2 cycloaddition, (2) studies towards the total synthesis of three types of C

12、20-diterpenoid alkaloids, and (3) a review on the total synthesis and synthetic studies of diterpenoid alkaloids reported to date.The research on cationic intramolecular 5+2 cycloaddition to access the CD ring system of C19-diterpenoid alkaloids commenced with the preparation of intermediate 1, whic

13、h was synthesized in 13 steps starting from the commercially available resorcinol. Further investigations on the cycloaddition under Lewis acids or thermal conditions only afforded unexpected dimers, other than the desired cycloadduct.A new formal synthesis of (±) -atisine has been achieved by

14、us, which was described in the second section. The notable feature of our synthesis is the3大學(xué)博士application of an oxidative dearomatization/ IMDA cycloaddition cascade to construct bicyclo2.2.2octane moiety. This synthetic strategy, in combination with the well-established construction of azabicyclo3

15、.3.1 nonane by a double Mannich reaction, enabled the synthetic route to be convergent and efficient. The first total synthesis of (±)-isoazitine ( 2) was also achieved in 22 steps using the same strategy. It is worthy to note that we have confirmed the configuration of the hydroxyl group at C1

16、5 by an X-ray crystallographic analysis for the first time.The C14C20 bond in the hetidine skeleton was envisioned to be establishedD13,14biomimetically from an atisine analog withdouble bond, through anoxidation/aza-Prins sequence. Pentacyclic compound 72, prepared from the adduct 50a, was subjecte

17、d to various reaction conditions, which delivered the C19 oxidation product, other than the expected C20 imine or the bonding product.We next explored the total synthesis of a hetisine-type alkaloid, acorientine, through two approaches by pre-installing the oxygenation group at C6. In the first appr

18、oach, compound 121 could be transformed into imines 122a and 122b in the ratio of 2: 1, with the desired product 122b as minor isomer. The low yield of this transformation blocked its application to further synthesis. On the other hand, the pentacycle 130 was synthesized from 112 over 5 steps, which

19、 failed to give the target compound via oxidative cyclization. Another design to prepare the imine 143 by wayof the degradation of oxazolidine ring was also unfruitful.Keywords: Diterpenoid alkaloids, Atisine, Hetidine, Hetisine, Isoazitine, Acorientine,5+2 Cycloaddition, Diels-Alder Cycloaddition4大

20、學(xué)博士LIST OF ABBREVIATIONSAc Aq Bn br Bu Bz CANconCSA DBUacetyl aqueous benzyl broad butyl benzoylcericammonium nitrate concentrated camphorsulfonic acid1,8-diazabicyclo(5,4,0)undec- 7-ene2,3-dichloro-5,6-dicyano- 1,4-benzoquinone diisobutylaluminium hydridediethylene glycol dimethyl etherN,N-diisopro

21、pylethylamine4-N,N-dimethylaminopyridineN,N-dimethylformamide Dess-Martin periodinane dimethyl sulfoxideethylenediaminetetraacetic acid equivalentethyl gram(s) hour(s)hexamethyldisilazane hertziso乙酰基水溶液芐基寬的苯甲?；跛徕嬩@濃的樟腦磺酸1,8-二氮雜二環(huán)5.4.0十一碳-7-烯DDQ2,3- 二氯 -5,6- 二1,4-苯醌基 -DIBAL-Hdiglyme DIPEA DMAP DMF DM

22、P DMSO EDTAeq Et g hHMDSHzi二異氫化鋁二乙二醇二甲醚N-乙基二異丙胺4-(二甲基氨基)吡啶N,N-二甲基甲酰胺Dess-Martin 氧化劑二甲基亞砜乙二胺四乙酸當(dāng)量乙基克小時(shí)六甲基二硅烷胺赫茲異5大學(xué)博士IPA J LDAmmm-CPBAm/z Me MHz min mol MOMMs n NBSo p PhPIDA PIFAPyr(Py) Red Al rttTf THF TMSTsxylisopropyl alcohol coupling constant lithium diisopropylamide multiplet or millimetam-chlo

23、roperoxybenzoic acid mass to charge ratiomethyl megahertz minute(s) mole(s) methoxymethyl methanesulfonyl normalN-bromosuccinimide orthoparaphenylphenyliodonium diacetate phenyliodonium bis(trifluoacetate) pyridine NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2room temperature tertiary trifluoromethanesulfonyl tetrahydrofura

24、n trimethylsilylp-toluenesulfonylxylene異丙醇偶聯(lián)常數(shù)二異丙基氨基鋰多重峰或毫間位3-氯過(guò)氧苯甲酸比甲基兆赫茲分鐘甲氧基甲基甲磺酰基正N-溴代鄰位酰亞胺對(duì)位苯基二乙酸碘苯二(三氟乙酸)碘苯吡啶紅鋁室溫叔三氟甲烷磺?；臍溥秽谆柰閷?duì)甲苯磺酰基二甲苯6大學(xué)博士第一部分C19-二萜生物堿 CD 雙環(huán)的構(gòu)建:內(nèi)5+2環(huán)加成反應(yīng) 前言具有多橋環(huán)骨架和特殊取代模式的二萜生物堿是萜類生物堿中最大、最復(fù)雜的一類。生源上，它們被認(rèn)為是由四環(huán)二萜經(jīng)氨基化而得。根據(jù)結(jié)構(gòu)，二萜生物堿可以分為 C20-, C19-和 C18-三大類1。作為二萜生物堿中最大的一類， C19-

25、二萜生物堿集中分布在于毛茛科(Ranunculaceae)烏頭屬(Aconitum)和翠雀屬(Delphinium)植物。它們具有較強(qiáng)的毒性和廣泛的生理活性，包括抗炎、鎮(zhèn)痛、抗癲癇、抗心律失常和抗癌活性等1d。C19-二萜生物堿根據(jù)碳骨架和特殊位置的取代基可分為六個(gè)類型(Figure 1.1)：烏頭堿型(Aconitines)，牛扁堿型(Lycoctonines)，熱解型(Pyro type)，內(nèi)酯型(Lactonetype)，7,17-裂解型(7,17-Seco type)和重排型(Rearranged type) 1d。Figure 1.1 Structural types of C19-

26、diterpenoid alkaloids自然界中最常見(jiàn)的 C19-二萜生物堿主要屬于烏頭堿型和牛扁堿型。兩者的差別僅在于 C7 位是否有含氧取代基，它們都具有六環(huán)骨架，其中 A 環(huán)與 E 環(huán)成3.3.1雙環(huán)，B 環(huán)與 F 環(huán)，以及 C 環(huán)與 D 環(huán)分別成3.2.1雙環(huán)體系。如此復(fù)雜的籠狀結(jié)構(gòu)吸引了世界各地化學(xué)家的關(guān)注，早在 1970 年代后期，來(lái)自加拿7大學(xué)博士工作2。隨大的 Wiesner 研究小組就完成了四代共三個(gè) C19-二萜生物堿的后，多個(gè)課題組了大量的環(huán)系構(gòu)建方法3，然而到目前為止尚無(wú)第二例成功的出現(xiàn)。二 課題設(shè)計(jì)本課題組在多年來(lái)探索 C19-二萜生物堿轉(zhuǎn)化紫杉醇類似物研究的基礎(chǔ)上

27、4，通過(guò)仔細(xì)分析 C19-二萜堿的基本骨架，設(shè)計(jì)以陽(yáng)離子型成反應(yīng)高效構(gòu)建 C19-二萜生物堿的 CD 雙環(huán)體系，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)其內(nèi)5+2環(huán)加。我們主要的計(jì)劃如 Figure 1.2 所示，首先通過(guò)內(nèi) Diels-Alder 環(huán)加成反應(yīng)AE 雙環(huán)，C7C8 鍵通過(guò)a-芳基化連接，CD 雙環(huán)則由5+2環(huán)加成來(lái)實(shí)現(xiàn)，最后通過(guò) Mannich 反應(yīng)連接 C7C17 鍵。Figure 1.2 Synthetic plan for C19-diterpenoid alkaloids上述設(shè)計(jì)的關(guān)鍵在于 CD 環(huán)系的。關(guān)于此類3.2.1雙環(huán)體系的構(gòu)建方法有很多5，常見(jiàn)的包括內(nèi) Aldol 縮合、Michael 加成

28、、Prins 反應(yīng)，自由基介導(dǎo)的氧化或還原方法，環(huán)加成反應(yīng)，以及雙環(huán)2.2.1庚烷體系的擴(kuò)環(huán)法等。其中，陽(yáng)離子型5+2環(huán)加成反應(yīng)無(wú)疑是較為直接和高效的方法之一，該反應(yīng)最早于1965 年被發(fā)現(xiàn)6，然而到目前為止其用于天然產(chǎn)物的并不多見(jiàn)7。Scheme 1.1 Proposed mstudy for construction of the tetracycle 2 by 5+2 cycloaddition8大學(xué)博士為了相應(yīng)的內(nèi)5+2環(huán)加成在我們的體系中是否可行，本對(duì)其進(jìn)行了模型反應(yīng)的研究。如 Scheme 1.1 所示，首先設(shè)計(jì)同時(shí)具有對(duì)苯醌和末端烯的前體物 1，在此基礎(chǔ)上，探索以環(huán)體系 2。內(nèi)5

29、+2環(huán)加成反應(yīng)來(lái)構(gòu)建四三 研究結(jié)果1 前體物 1 的如 Scheme 1.2 所示，我們選擇以間苯二酚為起始原料，參照文獻(xiàn)方法8，經(jīng)六應(yīng)了已知化合物 3?；衔?3 中末端雙鍵經(jīng) O3 裂解，所得醛 4 還原為醇 5，再在 I2/Ph3P/咪唑的條件下將伯醇轉(zhuǎn)化為碘代物 6。隨后，在20ºC 下，以 LDA 作堿，通過(guò)a-烷基化可連接 6 與亞胺 7，并進(jìn)一步在草酸作用下制得酮 8 9。8 中的酮基與原位生成的 Wittig 試劑 Ph3P=CHOCH3 反應(yīng)，所得的烯Scheme 1.2 Preparation of the intermediate 19大學(xué)博士醇醚在 1N HC

30、l 作用下轉(zhuǎn)化為一對(duì)用常規(guī)柱層析難以分離的差向異構(gòu)體，從1H-NMR 譜圖可推斷兩者比例約為 1: 2。在此我們嘗試了 9 在多種不同酸堿條件下的差向異構(gòu)化，包括 HCl/THF-H2O, DBU/THF, Et3N/hexane-EtOAc, Cs2CO3/ THF, NaOMe/MeOH-THF 等等，其中，在甲醇鈉作用下反式和順式異構(gòu)體的比例可提高到 6: 1。該混合物進(jìn)一步進(jìn)行 Wittig 烯基化反應(yīng)得到末端烯烴產(chǎn)物 10。隨后，我們 了苯甲醚 10 氧化為對(duì)苯醌的條件：以 PIDA 為氧化劑10，在無(wú)水溶劑中反應(yīng)不發(fā)生；在 MeOH-H2O 等體系中可生成目標(biāo)物 1，但其轉(zhuǎn)化率較低

31、(約 40%)；以 CAN 作為氧化劑，反應(yīng)產(chǎn)物較復(fù)雜。最終，我們發(fā)現(xiàn) Ag2O/HNO3 可高收率(80%)氧化化合物 10，因而制得關(guān)鍵的對(duì)苯醌1。2內(nèi)5+2環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)建3.2.1雙環(huán)體系的探索制得前體物 1 后，我們對(duì)其如 Scheme 1.3 所示。內(nèi)5+2環(huán)加成反應(yīng)進(jìn)行了多種探索，結(jié)果Scheme 1.3 Attempted intramolecular 5+2 cycloaddition of para-benzoquinone 110大學(xué)博士在 Ti(OiPr)4 11, SmI2, CSA 三種條件下，反應(yīng)基本不進(jìn)行，進(jìn)一步升溫及補(bǔ)加催化劑均未能使原料發(fā)生變化。在 BF3OE

32、t2 7b, TMSOTf 或 TMSOTf/LiClO4 體系12中，反應(yīng)主產(chǎn)物在薄層板上顯淺黃色，與原料 1 類似。經(jīng) 1H-NMR 及MS 鑒定為二聚產(chǎn)物 11，推測(cè)其可能通過(guò)自由基偶聯(lián)而產(chǎn)生。單體1 中H 6.45 (1H, s)的信號(hào)在二聚體11 中消失， 其余信號(hào)基本不變，可初步確定偶聯(lián)的部位在對(duì)苯醌的 C3 及 C3位。在 AlCl3 或 TiCl4 11中，反應(yīng)較雜，無(wú)明顯的主產(chǎn)物。有趣的是，前體物 1與催化量的 BBr3 在20°C 反應(yīng) 10 min 即可得到單一的二聚體 12。該產(chǎn)物是 11的芳構(gòu)化產(chǎn)物。1H-NMR 圖譜中dH 5.32, 5.26 的寬信號(hào)經(jīng)

33、重水交換實(shí)驗(yàn)后消失，證實(shí)了中酚羥基的存在。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，我們還發(fā)現(xiàn)對(duì)苯醌 1 在 CDCl3 中長(zhǎng)期放置后會(huì)逐漸發(fā)生變化。變化后的主產(chǎn)物與 1 在ZnBr2, CuOTf 或AgOTf 三種Lewis 酸作用下所生成的產(chǎn)物(13)一致：1H-NMR 圖譜顯示對(duì)苯醌部分未變，其準(zhǔn)確結(jié)構(gòu)尚待確定。我們還發(fā)現(xiàn)，化合物 1 在二甲苯溶液中加熱(140°C )反應(yīng) 72 h 6，可生產(chǎn)一主產(chǎn)物(14)，其 1H-NMR 圖譜仍顯示有末端烯烴存在，具體結(jié)構(gòu)尚待進(jìn)一步闡明。綜上，我們對(duì)對(duì)苯醌1 的內(nèi)5+2環(huán)加成反應(yīng)進(jìn)行了初步探索，結(jié)果顯示在多種 Lewis 酸作用下，反應(yīng)均未獲。其可能為：(1)中末

34、端烯烴不夠活潑；(2) 底物中對(duì)苯醌部分過(guò)于活潑，極易經(jīng)自由基歷程發(fā)生二聚化反應(yīng)?；诖耍覀儗?duì)底物作了相應(yīng)調(diào)整：將化合物 1 中的末端雙鍵替換為醛基，改變?cè)摻M分的電性效應(yīng)后再嘗試內(nèi)5+2環(huán)加成反應(yīng)。如 Scheme 1.4 所示，化合物 9 經(jīng) Wittig 反應(yīng)延長(zhǎng)側(cè)鏈得到醛 15。但出乎意料，該醛與多種氧化劑包括 PIDA, PIFA, CAN, Ag2O, DDQ 等反應(yīng)，均未能生成相應(yīng)的對(duì)苯醌 16。另一方面，我們也嘗試脫除苯酚上的甲氧基后再氧化件(如 BBr3, TMSI, AlCl3, HBr/HOAc 等)都不能對(duì)苯醌脫去甲氧基。18，但多種條11大學(xué)博士Scheme 1.4

35、Attempted preparation of para-benzoquinones 16 and 18四 結(jié)論與討論本部分旨在對(duì)陽(yáng)離子型內(nèi)5+2環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)建 C19-二萜生物堿 CD 雙環(huán)體系進(jìn)行模擬。我們從廉價(jià)易得的間苯二酚出發(fā)，經(jīng)過(guò) 13應(yīng)，快速地合成了體物 1；在此基礎(chǔ)上，對(duì) 1 的內(nèi)5+2環(huán)加成反應(yīng)進(jìn)行了反復(fù)嘗試，采用 Lewis 酸或加熱等條件，均未獲得預(yù)期的產(chǎn)物。在多數(shù)條件下，產(chǎn)物為相應(yīng)的二聚體。為了尋求該反應(yīng)未能的緣由，我們對(duì) 5+2環(huán)加成反應(yīng)的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了剖析，發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)可歸納成兩種類型(Scheme 1.5)：Type I：烯烴側(cè)鏈與 OR 基在對(duì)苯醌的同側(cè), 幾乎所

36、有早期的陽(yáng)離子型內(nèi)5+2環(huán)加成均屬于這一類6,1113，其生成產(chǎn)物為圖中的橋環(huán) A。Type II：烯烴側(cè)鏈與 OR 基在對(duì)苯醌異側(cè)，此類的5+2環(huán)加成到目前為止有兩例：(1) 以方式 a 相連，同樣生成橋環(huán) A 7b；(2) 以 b 方式連接，生僅成更為復(fù)雜的橋環(huán) B 13。通過(guò)仔細(xì)對(duì)比可以發(fā)現(xiàn)，Type II 的環(huán)加成反應(yīng)對(duì)末端烯烴的活性要求偏高，即雙鍵末端必須為二烷基取代。我們的底物屬于 Type II 中的第二種情況，其難于發(fā)生5+2環(huán)加成的可能為雙鍵末端無(wú)烷基取代，故活性不夠。對(duì)此，若改變末端烯烴的取代方式或采用不同形式的對(duì)苯醌(Scheme 1.6)，有可能促使該環(huán)加成反應(yīng)的發(fā)生。

37、但改動(dòng)12大學(xué)博士后的模型反應(yīng)所得的雙環(huán)3.2.1產(chǎn)物將偏離 C19-二萜生物堿的 CD 環(huán)部分(主要是 C13 位)結(jié)構(gòu)，因此放棄對(duì)此作進(jìn)一步探索。Scheme 1.5 Types of intramolecular 5+2 cycloaddition in the literatureScheme 1.6 Proposed modifications on the precursor 113大學(xué)博士五 實(shí)驗(yàn)部分1 實(shí)驗(yàn)儀器及試劑若無(wú)特別說(shuō)明，所用試劑均為市售、處理而直接使用。干燥四氫呋喃采用鈉/二苯甲酮回流干燥；二氯甲烷經(jīng)氫化鈣回流除水。核磁共振譜用 Varian INOVA-400/54

38、 型高分辨超導(dǎo)核磁共振儀測(cè)定，以 TMS 作為內(nèi)標(biāo)。柱層析以硅膠 H (200300 目或 400500 目，青島海洋化工廠)為吸附劑。薄層層析采用 GF254高效薄層硅膠板進(jìn)行。2 實(shí)驗(yàn)操作和數(shù)據(jù)分析化合物 4 的化合物 3 (6.0 g, 28.8 mmol)溶于 CH2Cl2 (100 mL)中，在78ºC 下通 O3反應(yīng), 1 h 后將反應(yīng)體系升至 0ºC，加入 PPh3 (9.85 g, 37.5 mmol)并繼續(xù)保持該溫度攪拌 2 h。反應(yīng)完畢后，混合液直接濃縮后進(jìn)行硅層析(PE: EtOAc =15: 1)得產(chǎn)物 4 (3.52 g, 58%)。1H NMR

39、(400 MHz, CDCl3) 9.70 (1H, s), 6.46 (1H,d, J = 2.4 Hz), 6.24 (1H, d, J = 2.4 Hz), 3.85 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.65 (2H, s)?；衔?5 的冰浴下，向NaBH4 (1.82 g, 48 mmol)的MeOH (50 mL)溶液中緩慢滴入4 (5 g,24 mmol)的 THF (50 mL)溶液，完畢后移去冰浴，室攪拌 7 h。向體系中滴入 1N HCl (5 mL)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取(3 × 20 m L)，有機(jī)層經(jīng)飽和食鹽水洗滌后

40、，無(wú)水 Na2SO4 干燥后濃縮。粗品經(jīng)硅層析(PE: EtOAc = 8: 1)得無(wú)色油狀產(chǎn)物 5 (3.82 g, 75%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 6.39 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.30 (1H, d, J = 2.4 Hz), 3.83 (5H, overlapped), 3.77 (6H, s), 2.87 (2H, t, J =6.4 Hz), 2.04 (1H, br.s)?；衔?6 的冰浴下，向 PPh3 (7.5 g, 28.5 mmol)及I2 (7.2 g, 28.5 mmol)的CH2Cl2 (100 mL)溶液中加入咪唑(2.6 g, 38 mmol)，30 min 后，向上述混合溶液中加入化合物 5 (414大學(xué)博士g, 19 mmol)/CH2Cl2 (50 mL)溶液，室濃縮除去大部分溶劑后直接進(jìn)行硅攪拌過(guò)夜后 TLC 示反應(yīng)完全。反應(yīng)液層析 (PE: EtOAc = 10: 1)得碘代物 6(5.63 g, 92% yield)。1H NMR (40