阿德福韋酯不良反應

1、阿德福韋酯不良反應藥品不良反應信息通報制度是我國藥品監(jiān)督管理部門為保障公眾用藥安全而建立的一項制度。藥品不良反應信息通報（以下簡稱通報）公開發(fā)布以來，對推動我國藥品不良反應監(jiān)測工作，保障廣大人民群眾用藥安全起到了積極作用。 在日前舉行的山東省醫(yī)師協(xié)會感染科醫(yī)師分會召開的學術年會上，王磊在發(fā)言中強調(diào)，最近8個月，該院發(fā)現(xiàn)了大約30例阿德福韋酯不同程度的不良反應?！坝捎诎⒌赂ｍf酯應用面廣，使用量大，醫(yī)生應重視該藥的使用安全問題。” 說明書語焉不詳 據(jù)王磊介紹，慢性乙肝治療的關鍵是抗病毒治療，通過抗病毒治療可以持續(xù)抑制病毒復制，延緩病情的進展，改善預后。口服的核苷（酸）類似物是慢性乙肝抗病毒最主要的

2、藥物，具有抑制病毒效力強、安全性好、適應證廣等優(yōu)點，比如拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋酯。阿德福韋酯價格便宜，是目前我國慢性乙肝患者抗病毒治療的主要藥物之一。該藥分別于2002年和2005年在美國和我國上市，應用已近10年之久；且國內(nèi)已大量生產(chǎn)，在基層醫(yī)療機構使用較多。 “慢性乙肝由于其病毒和疾病的特點，需要長期抗病毒治療；但長期治療的不良反應要引起注意?！蓖趵谡f，進口的阿德福韋酯說明書中僅提到了腎臟損害及低磷血癥，當出現(xiàn)肌酐清除率下降時，可調(diào)整劑量繼續(xù)應用，并未提及低磷性骨軟化癥的不良反應；而國產(chǎn)阿德福韋酯說明書均未提及低磷血癥，甚至有的說明書竟連腎臟損害都沒有。 本期通

3、報的是阿德福韋酯引起的低磷血癥及骨軟化的風險。阿德福韋酯2005年在我國上市，有片劑和膠囊兩種劑型，臨床上用于治療有乙型肝炎病毒活動復制證據(jù)，并伴有血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶（ALT或AST）持續(xù)升高或肝臟組織學活動性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊?。國家藥品不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù)庫分析提示，阿德福韋酯在長期使用后可引起低磷血癥及骨軟化，骨軟化主要是非礦化的骨樣組織增生，骨質(zhì)軟化，而產(chǎn)生骨痛、骨畸形、骨折等一系列臨床癥狀和體征。由于阿德福韋酯引起的骨軟化發(fā)生周期長，病程進展緩慢，臨床醫(yī)生和患者對此風險存在認識不足的現(xiàn)象。 為使醫(yī)務人員、藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)以及公眾了解阿德福韋酯的安全性問題，特以?？问?/p>

4、通報此品種。本通報旨在提醒廣大醫(yī)務人員和患者在使用阿德福韋酯的治療過程中，應常規(guī)監(jiān)測腎功能和血清磷，如出現(xiàn)骨痛、行動困難、骨折等骨軟化癥狀時應及時停藥并進行相關治療。相關生產(chǎn)企業(yè)應加強藥品不良反應監(jiān)測和臨床用藥安全的宣傳，采取有效措施，減少嚴重藥品不良反應的發(fā)生。警惕阿德福韋酯的低磷血癥及骨軟化的風險 阿德福韋酯于2005年在我國上市，有片劑和膠囊兩種劑型，臨床上用于治療有乙型肝炎病毒活動復制證據(jù)，并伴有血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶（ALT或AST）持續(xù)升高或肝臟組織學活動性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊?。國家藥品不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù)庫分析提示，阿德福韋酯在長期使用后可引起低磷血癥及骨軟化。骨軟化主要

5、是非礦化的骨樣組織增生，骨質(zhì)軟化，而產(chǎn)生骨痛、骨畸形、骨折等一系列臨床癥狀和體征。 腎損害致低磷性骨軟化癥 阿德福韋酯為何會引發(fā)低磷性骨軟化癥？專家介紹，當阿德福韋酯引起腎功能受累時，主要損傷部位在腎臟的腎近曲小管，使腎近曲小管對磷的重吸收下降，尿磷排出增多，血磷下降，所以骨磷不斷吸收入血，最終導致骨礦化平衡破壞，骨密度下降，表現(xiàn)為腎性低血磷及骨質(zhì)疏松。早期可表現(xiàn)為血磷下降；如不及時發(fā)現(xiàn)，可造成骨密度下降、骨質(zhì)疏松、骨軟化，甚至骨折、致殘。一、國家藥品不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù)庫情況 2004年1月1日至2014年6月30日，國家藥品不良反應監(jiān)測據(jù)庫中有關阿德福韋酯的病例報告共計1268份，不良反應/事

6、件累及系統(tǒng)主要為胃腸系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害、全身心損害等。其中嚴重報告91份，占總報告數(shù)的7.18%。嚴重病例報告中主要不良反應表現(xiàn)為肌酸磷酸激酶升高、低磷血癥、腎功能異常、范可尼綜合征、骨軟化等。 “雖然藥品上市前進行過臨床試驗，但低磷性骨軟化癥需要長期觀察才能發(fā)現(xiàn)?！蓖趵谡f。 國家藥品不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù)庫中共檢索到阿德福韋酯引起骨軟化的不良反應報告21份，首例骨軟化的病例是2011年4月報告的，大多數(shù)病例（18例）均在2012-2013年間收到。21例發(fā)生骨軟化的患者中，4例為女性，其余17例均為男性；患者平均年齡為53.15歲，最小年齡患者為29歲，最大年齡患者為69歲。

7、不良反應均在說明書推薦治療劑量10mg/d時發(fā)生。不良反應除骨軟化外還表現(xiàn)為腎小管酸中毒、腎小管病變、范可尼綜合征、骨折等，并均伴有血磷降低。阿德福韋酯引起的骨軟化多在用藥3年后發(fā)生，用藥3-7年期間發(fā)生的病例數(shù)占80.95%，僅有1例發(fā)生在用藥2年半后，也有患者在用藥9年后發(fā)生。 21例患者中，有12例患者不良反應癥狀好轉(zhuǎn)，6例未好轉(zhuǎn)，1例有后遺癥，2例不詳。未好轉(zhuǎn)患者中，5例患者停用了阿德福韋酯并進行治療，截止上報時患者癥狀仍未好轉(zhuǎn)，另外一例患者仍繼續(xù)服用阿德福韋酯，同時應用相關藥物治療，截止上報時患者癥狀仍未好轉(zhuǎn)；1例報告有后遺癥的患者表現(xiàn)為活動受限，但服用相關藥物治療后骨痛癥狀已有所緩

8、解。典型病例： 患者男，41歲，有家族肝病史。2007年7月開始服阿德福韋酯，10mg/日。2009年9月，患者無明顯誘因出現(xiàn)足跟、右側肋骨疼痛，當?shù)蒯t(yī)院先后診斷為跟腱炎、肋軟骨炎，服用非甾體抗炎藥對癥治療。 2010年11月患者右側肋骨疼痛加重，血生化示：血磷0.51mmol/L，未引起重視，繼續(xù)服藥。2011年12月8日復查血生化：血磷0.37mmol/L，肌酐94.6umol/L，尿酸 68.8umol/L，2微球蛋白0.34mg/dl，肝功能及肌酶指標均正常。 2012年1月10日，患者停用阿德福韋酯，改為口服恩替卡韋分散片。2012年2月14日復查血生化：磷0.76 mmol/L，肌

9、酐96umol/L。但疼痛癥仍加重，且全身乏力，行走需扶杖。夜間平躺時疼痛加劇，疼痛發(fā)作時引起陣發(fā)性全身抽搐，患者痛苦難忍，大劑量服用鎮(zhèn)痛藥緩解癥狀。遵醫(yī)囑給予補磷、補鈣治療。 2012年3月19日，復查血生化：血磷0.71mmol/L，仍偏低，其余正常，但補磷治療后，患者自感體力明顯好轉(zhuǎn)，可以脫離支撐物緩慢步行200-300米距離，體重較用藥期間最低體重增加10公斤左右。2012年6月，在停用阿德福韋酯5個月后，患者可正常從事日?；顒印?積極干預后有改善 山東大學第二醫(yī)院感染/肝病科發(fā)現(xiàn)的30名患者中，服用阿德福韋酯的時間大部分在5年7年。 王磊第一次對低磷性骨軟化癥患者進行干預是在去年10

10、月?！皟赡昵埃沂|營市一位藥師首先發(fā)現(xiàn)了零星的阿德福韋酯引起的低磷性骨軟化癥病例，這引起了我的注意。”他說。 去年10月，一位64歲的慢性乙肝患者拄拐來到該院就診。經(jīng)檢查，患者是低磷性骨軟化癥，已出現(xiàn)股骨頭壞死、重度骨質(zhì)疏松，肋骨、腰、背部疼痛不適等?！耙酝?，這樣的患者我們會介紹到骨科去治療，但是效果并不好?！蓖趵谡f。這次不同，他讓患者停止服用已服7年的阿德福韋酯，評估后換用其他抗病毒藥物，并進行補磷和活性維生素D。隨訪發(fā)現(xiàn)，效果很明顯，患者的血磷恢復正常，骨疼痛明顯減輕，指標顯示腎臟損害也減輕了，股骨頭壞死的情況也在改善，但骨質(zhì)疏松是否能改善還需要繼續(xù)隨訪觀察。二、阿德福韋酯導致骨軟化的作

11、用機理 阿德福韋酯對近端腎小管有直接的毒性作用，嚴重時可導致腎小管上皮細胞凋亡，使其重吸收功能下降、尿磷排泄增加，導致低磷血癥。磷對骨代謝有影響，磷酸鹽的減少會導致骨細胞結構和功能的異常，從而導致骨質(zhì)軟化癥。腎小管酸中毒時腎小管不能正常交換氫離子，碳酸鹽喪失，引起低鈉、低鉀性酸中毒并伴有尿液堿化，亦可導致骨質(zhì)軟化癥的發(fā)生。三、建議1、阿德福韋酯引起的骨軟化發(fā)生周期長，病程進展緩慢，多為長期用藥后發(fā)生，一般發(fā)生時間為3-5年，初期可能有血磷降低，如果不采取措施，可能會發(fā)展為骨軟化癥，主要表現(xiàn)為骨痛、行動困難、骨折等，臨床醫(yī)生應充分了解該藥物不良反應并及時識別，采取停藥或相關對癥治療等措施。患者使

12、用阿德福韋酯時，應常規(guī)監(jiān)測腎功能和血清磷。2、相關生產(chǎn)企業(yè)應修改完善藥品說明書相關內(nèi)容，加強藥品不良反應監(jiān)測和臨床用藥安全的宣傳，確保產(chǎn)品安全性信息及時傳達給患者和醫(yī)生，以減少和防止嚴重藥品不良反應的發(fā)生。阿德福韋酯治療引起低磷血癥及骨軟化風險的問答 1、阿德福韋酯是用來治療哪種疾病的？ 阿德福韋酯在臨床上用于治療有乙型肝炎病毒活動復制證據(jù)，并伴有血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶（ALT或AST）持續(xù)升高或肝臟組織學活動性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?2、骨軟化主要有什么癥狀？ 骨軟化是以新近形成的骨基質(zhì)礦化障礙為特點的一種骨骼疾病。其結果是導致非礦化的骨樣組織堆積、骨質(zhì)軟化，從而產(chǎn)生骨痛、骨畸形

13、、骨折等一系列臨床癥狀和體征。早期表現(xiàn)為腰酸腿痛、行走障礙、四肢無力、骨痛、體重減輕等。阿德福韋酯引起的骨軟化常伴有血磷降低。 3、阿德福韋酯引起的骨軟化有哪些特點？ 阿德福韋酯引起的骨軟化發(fā)生周期長，病程進展緩慢，多為長期用藥后發(fā)生，一般發(fā)生時間為3-5年，初期可能有血磷降低，如果不采取措施，可能會發(fā)展為骨軟化，主要表現(xiàn)為骨痛、行動困難、骨折等。但如果醫(yī)生和患者能了解此不良反應并及時識別，采取停藥或相關對癥治療等措施，患者的預后良好。 4、阿德福韋酯引起的骨軟化的發(fā)病機理是什么？ 阿德福韋酯對近端腎小管有直接的毒性作用，嚴重時可導致腎小管上皮細胞凋亡，使其重吸收功能下降、尿磷排泄增加，導致低磷酸血癥。磷對骨代謝有影響，磷酸鹽的減少會導致骨細胞結構和功能的異常，從而導致骨質(zhì)軟化癥。腎小管酸中毒時腎小管不能正常交換氫離子，碳酸鹽喪失，引起低鈉、低鉀性酸中毒并伴有尿液堿化，亦可導致骨軟化癥的發(fā)生。5、使用阿德福韋