心衰全程管理

1、早期干預， 全程管理受體阻滯劑有效防治心衰僅供醫(yī)療專業(yè)人士使用目錄心衰的治療現(xiàn)狀心衰的早期管理策略受體阻滯劑全面防治心衰 心力衰竭事件鏈3Dzau V, et al. Am Heart J. 1991;121:1244-63.Dzau V, et al. Circulation. 2006;114:2850-70.危險因素（如高血壓） 動脈粥樣硬化左室肥厚心肌梗死左室重構心室擴張終末期心臟病死亡充血性充血性心力衰竭心力衰竭 心臟疾病是一系列疾病沿時間發(fā)展而成的統(tǒng)一體。它以危險因素為開端，中間經(jīng)過諸如心室肥厚、心肌梗死、心室重構等獨立的危險事件，這些事件或者引發(fā)猝死或者促進心力衰竭心力衰竭發(fā)生發(fā)

2、展機制在認識上的轉變l初始的心肌損傷以后所引起的血液動力學應力促發(fā)了對循環(huán)的不良作用l血液動力學異常與癥狀相關，與心力衰竭進展、長期預后、死亡率無關4l 初始的心肌損傷以后，神經(jīng)內(nèi)分泌、細胞因子系統(tǒng)的長期、慢性激活促進心肌重構，引起心室結構、功能的變化l 導致心室射血/充盈功能低下 90年代至今 50年代80年代血液動力學異常神經(jīng)內(nèi)分泌和細胞因子激活Hunt SA, et al. J Am Coll Cardiol. 2005; 46(6): e1-82.多種危險因素/病因導致心衰的發(fā)生發(fā)展HF誘因/風險因素相關的基因變異HF發(fā)展相關的基因變異預后相關的基因變異高血壓自身免疫疾病用藥心律失常/

3、死亡/移植藥物遺傳學L.R. Lopes, P.M. Elliott / Biochimica et Biophysica Acta 1832 (2013) 24512461. 自身免疫性疾病基因突變自身免疫疾病高血壓高血壓自身免疫疾病糖尿病高血壓自身免疫疾病瓣膜疾病高血壓自身免疫疾病感染高血壓自身免疫疾病冠脈疾病RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性神經(jīng)內(nèi)分泌和細胞因子激活初始損害心肌重構、損傷和功能惡化長期慢性激活心功能失代償，心衰發(fā)生長短期激活激活維持循環(huán)及重要器官的血液灌注，對心功能起一定的代償作用交感興奮貫穿心衰發(fā)生發(fā)展的全程動脈粥樣硬化擴張和重構耗氧舒張期冠脈灌注心率是交感激活的“窗口”缺血

4、斑塊破裂+血栓形成斑塊穩(wěn)定性梗塞收縮力喪失心肌肥厚心衰終末期心衰心動過速性心肌病心室效率心室放松冠脈疾病氧化壓力內(nèi)皮功能紊亂動脈僵硬度風險因素尿微量白蛋白心率對心血管疾病的病生理影響Florian Custodis, et al. Jouranl of Cardiology. 2013:62:183-187.吳學思. 中華內(nèi)科雜志.2006;45(7):601-602.7激素水平去甲腎上腺素(pg/mL)血漿腎素(ng/mL/h)15129630加壓素(pg/mL)126420心利鈉肽(pg/mL)300250200150100500內(nèi)皮素-1(pg/mL)864206005004003002

5、001000心力衰竭患者神經(jīng)內(nèi)分泌激活Cohn JN. Cardiology. 1997;88:26.心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本機制是心肌重構心肌重構特征：l病理性心肌細胞肥大伴胚胎基因再表達l心肌細胞的凋亡與壞死l心肌細胞外基質的過度纖維化或降解增加8臨床表現(xiàn)為：l心肌肌重、心室容量的增加l心室形狀的改變（橫徑增加呈球狀）心肌梗死后重構與心功能降低有關初發(fā)梗死梗死段擴大（數(shù)小時至數(shù)天）心肌重構（數(shù)天至數(shù)月）SV 100mlEF 60%SV 100mlEF 40%SV 100mlEF 25%Hunt SA, et al. J Am Coll Cardiol. 2005; 46(6): e1-82.

6、中華醫(yī)學會心血管病學分會, 等.慢性心力衰竭診斷治療指南. 中華心血管病雜志, 2007; 35(12):1076-1095 Jessup, Brozena. New Engl J Med. 2003;348:200718ACCF2013心衰指南提出的心衰分級ACCF/AHA心衰分級NYHA心功能分級A有心衰的高危因素，但無結構性心臟病或心衰的臨床表現(xiàn)無B結構性心臟病，但無心衰臨床表現(xiàn)日常體力活動無限制C結構性心臟病，既往或現(xiàn)在有心衰臨床表現(xiàn)日常體力活動無限制日常體力活動輕微限制日常體力活動明顯限制，休息時無心衰表現(xiàn)任何日常體力活動均有癥狀，休息有心衰表現(xiàn)D難治性心衰，需特殊治療措施任何日常體

7、力活動均有癥狀，休息有心衰表現(xiàn)2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure.中國人群心衰管理不規(guī)范納入117個地區(qū)（11個省、3個直轄市和3個自治區(qū)）的2066所基層醫(yī)院，總結基層醫(yī)院慢性心力衰竭治療用藥的情況8040020406080100ACEI受體阻滯劑使用該藥物的患者比例（%）受體阻滯劑靶劑量使用比例1%ACEI靶劑量使用比例2%靶劑量 未使用靶劑量2012年中國心血管病報告.治療不規(guī)范導致預后不良湖北省16681例心衰患者的流行病學調(diào)查顯示，存活組使用BB的比例顯著高于死亡組50.5940.2301020304

8、05060存活組死亡組使用BB的人群比例P0.0012012年中國心血管病報告.小結 神經(jīng)內(nèi)分泌激活（如交感激活）是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié) ACCF2013心衰指南提出心衰分級 中國人群心衰管理不規(guī)范（如受體阻滯劑應用率低，靶劑量應用更低），治療不規(guī)范導致預后不良目錄心衰的治療現(xiàn)狀心衰的早期管理策略受體阻滯劑全面防治心衰從危險因素開始，全面干預心力衰竭事件鏈“基本上，心臟疾病是一系列疾病沿時間發(fā)展而成的統(tǒng)一體。它以危險因素為開端，中間經(jīng)過諸如心肌梗死等獨立的危險事件，這些事件或者引發(fā)猝死或者促進心功能衰竭，我認為我們必須停止將不同心血管疾病割裂開來對待.”Mandeep Mehra, M.

9、D.Head of Cardiology University of Maryland Medical Center“心力衰竭心臟病最后的大戰(zhàn)場” E Braunwald 心衰發(fā)生發(fā)展的各階段重點在于預防中華醫(yī)學會心血管病學分會, 等.中國心衰診斷和治療指南2014. 中華心血管病雜志, 2014, 42(2): 98-122. A：前心衰階段B：前臨床心衰階段C：臨床心衰階段D：難治性終末期心衰階段患者為心衰的高發(fā)危險人群，尚無心臟結構或功能異常，也無心衰的癥狀和（或）體征患者從無心衰的癥狀和（或）體征，但已發(fā)展為結構性心臟病患者已有基礎的結構性心臟病，以往或目前有心衰的癥狀和（或）體征患者

10、有進行性結構性心臟病，雖經(jīng)積極的內(nèi)科治療，休息時仍有癥狀，且需特殊干預心衰是一種慢性、自發(fā)進展性疾病，很難根治，應重在預防最新指南強調(diào)阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌激活，早期預防2014中國心力衰竭診斷和治療指南阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌激活是心衰有效防治的基礎強調(diào)一級預防的重要性中華醫(yī)學會心血管病學分會, 等.中國心衰診斷和治療指南2014. 中華心血管病雜志, 2014, 42(2): 98-122. 17BNP(pg/ml)238腦利鈉肽（BNP）隨訪時間 (月)生存率2010300400.50.60.70.81.00.99.714.320.732.4死亡率（%） 去甲腎上腺素（NE）57230ml/min，K+5

11、.0 mmol/L加入袢利尿劑加入擴血管藥加入醛固酮受體拮抗劑2012 ESC心衰診治指南慢性癥狀性收縮性心衰患者的治療選擇圖ESC.Eur Heart J.2012;33(14):1787-847.*推薦用于NYHA 級患者且獲益證據(jù)確鑿藥物 : ACEI、 受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑（均為，A級推薦）考慮地高辛/肼苯噠嗪、硝酸異山梨醇酯，如為終末期考慮LVAD/或心肌移植不需要進一步特殊治療，繼續(xù)原管理方案ACEI 如不耐受用ARB加受體阻滯劑加醛固酮拮抗劑（MRA）利尿緩解充血癥狀和體征加伊伐布雷定CRT-P或CRT-D考慮ICD仍為NYHA - LVEF35%?仍為NYHA -?仍為NY

12、HA -?仍為NYHA -?QRS間期120ms?竇性心律70次/分？LVEF35%?是是是是是否否否是小結 阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌激活是心衰有效防治的基礎，新指南強調(diào)了一級預防的重要性 心力衰竭患者神經(jīng)內(nèi)分泌激素濃度越高，則預后越差 指南推薦阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌激活， 使用受體阻滯劑、RAS抑制劑、醛固酮受體拮抗劑 指南對心衰各階段的防治，均1類推薦使用受體阻滯劑進行心衰管理目錄心衰的治療現(xiàn)狀心衰的早期管理策略受體阻滯劑全面防治心衰受體阻滯劑治療1個月顯著降低心衰患者的血漿NE水平一項研究評估了受體阻滯劑在心衰治療過程中對交感興奮的抑制作用。在14名先天擴張性心肌病且LVEF0.45，NYHA -級的患者

13、在常規(guī)治療基礎上口服美托洛爾30-150mg/天265.04183.2050100150200250300基線治療1個月血漿NE水平（pg/ml）P0.005Santostasi G, et al. Journal of Cardiac Failure.1998; 4(3):177-184.受體阻滯劑治療1年抑制交感神經(jīng)過度興奮2719051015202530基線治療1年后總缺損分數(shù)(TDS)1.682.500.511.522.53基線治療1年后心上縱膈比值(H/M)注：交感神經(jīng)活動度與TDS正相關，與H/M反相關15例DCM患者接受美托洛爾緩釋片治療一年，評估心臟交感神經(jīng)活動的變化Takuj

14、i T, et al. J Nucl Med. 2003; 44:16041611.MAPHY研究：受體阻滯劑長期治療顯著降低高血壓患者心率及死亡率78.277.364.174.10102030405060708090100美托洛爾利尿劑心率( 次/分)基線最后一次隨訪有效降低高血壓患者心率高血壓患者死亡率顯著下降利尿劑美托洛爾P=0.028危險性降低 22%MAPHY研究：國際多中心、分層、隨機、開放、對照研究中，3234例男性高血壓患者分別接受美托洛爾（平均劑量為174mg/d，n=1609）或利尿劑（氫氯噻嗪平均劑量46mg/d或芐氟噻嗪平均劑量4.4mg/d,n=1625）治療，中位隨

15、訪4.2年隨訪時間(年)累積死亡例數(shù)Wikstrand J. et al. JAMA. 1988;259:1976-1982. MAPHY研究： 受體阻滯劑長期治療顯著降低高血壓患者心血管事件Olsson G, et al. Am J Hypertens. 1991 Feb;4(2 Pt 1):151-8.Wikstrand J , et al.Hypertension 1991:17:579-588.Wikstrand J , et al.JAMA 1988;259:1976-1982.324502550美托洛爾（n=1609）利尿劑（n=1625）心血管猝死事件11114404080120

16、160美托洛爾（n=1609）利尿劑（n=1625）冠心病事件P=0.017P=0.001美托洛爾顯著降低心血管猝死美托洛爾顯著降低冠心病事件MAPHY研究：國際多中心、分層、隨機、開放、對照研究中，3234例男性高血壓患者分別接受美托洛爾（平均劑量為174mg/d，n=1609）或利尿劑（氫氯噻嗪平均劑量46mg/d或芐氟噻嗪平均劑量4.4mg/d,n=1625）治療，中位隨訪4.2年2014ESC: 受體阻滯劑降低非ST段抬高型ACS患者的長期死亡率該回顧性分析選取1139名非ST段抬高型急性冠脈綜合癥患者(80.2%患有非ST段抬高型急性心肌梗死，19.8%患有不穩(wěn)定性心絞痛)，所有患者

17、都實施了PCI術治療，左室射血分數(shù)50%，且存活至出院。 71.6%的病人使用受體阻滯劑 ，平均隨訪3.1年，評估收縮功能完好的非ST段抬高型急性冠脈綜合癥患者使用受體阻滯劑的療效5.619.30510152025服用BB組不服用BB組死亡率( %)多變量分析后顯示受體阻滯劑對后期隨訪患者起到保護的作用(風險比0.468，95% CI：0.3230.678)服用受體阻滯劑的患者長期死亡率減低Impact of beta-blocker therapy on long-term mortality after a non-ST-elevation ACS Abstract:P2653受體阻滯劑可

18、改善心肌氧耗-3500-3000-2500-2000-1500-1000-5000清晨24h平均日間夜間心率血壓乘積相對基線變化(mmHg次/min)美托洛爾緩釋片氨氯地平一項隨機、雙盲、交叉試驗，納入了35例高血壓患者，隨機分組接受美托洛爾緩釋片或氨氯地平治療8周，之后進入4周的安慰劑洗脫期，再進行8周的交叉治療。評估美托洛爾緩釋片vs.氨氯地平對心率血壓乘積的影響*心率血壓乘積：反應心肌耗氧量的指標Journal of the American Society of Hypertension 2(5) (2008) 378384.受體阻滯劑可改善左心室重構一項隨機對照試驗，149例LVEF

19、40%、輕度心室擴張患者隨機分為三組，分別接受美托洛爾緩釋片200mg、50mg和安慰劑治療一年，采用超聲心動圖評估左心室收縮末期容積、舒張期末容積等注：LVESVI:左室收縮末期容量指數(shù); LVEDVI:左室舒張末期容積指數(shù)；正方形為50mg組，三角形為200mg組，菱形為安慰劑； *P=0.05 vs 基線; P=0.05 vs 安慰劑基線6個月12個月基線6個月12個月LVESVI(mL/m2)LVEDVI(mL/m2)-20-15-10-5 5 0-20-15-10-5 0 5 *+Wilson S, et al. Circulation. 2007;116:49-56.受體阻滯劑改善

20、缺血性心臟病心衰患者的LVEF和心室重構39.248.138.939.505101520253035404550基線6個月治療組對照組組間比較P=0.002LVEF改善(%)美托洛爾治療6個月后LVEF分數(shù)明顯改善治療組與基線比較P0.05美托洛爾治療6個月后左室收縮末容積顯著下降192.7163.5188.9181.1160165170175180185190195200基線6個月治療組對照組組間比較P=0.042治療組與基線比較P0.05(n=43)(n=37)(n=43)(n=37)納入缺血性心臟病心力衰竭患者80 例, 左室射血分數(shù)45 %, 心功能(NYHA)-級, 常規(guī)治療基礎上隨

21、機分為美托洛爾治療組和對照組。治療6個月, 應用心臟彩色超聲儀測定基線值1 個月、3 個月、6 個月的左室結構及功能指標變化，評估美托洛爾(平均用量39.813.8mg/d)對心室重塑、心功能的影響高麗君, 等. 中華心血管病雜志. 2001; 29(12): 746-9.受體阻滯劑顯著降低心衰患者的死亡率納入3991名慢性充血性心衰患者(平均年齡4080歲，NYHA分級II、III或 IV，LVEF40%)，其中1990名隨機接受美托洛爾12.5&25mg/d治療，2001名患者隨機接受安慰劑治療，美托洛爾目標劑量為200mg/d并在8周內(nèi)滴定，平均隨訪1年，主要終點為全因死亡率-3

22、4-38-41-49-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50總死亡率心血管死亡率心源性猝死心衰惡化與安慰劑比死亡率降低百分比（%）P=0.0062P=0.00003P=0.0002P=0.0023MERIT-HF Study Group. Lancet. 1999; 353: 2001-7.受體阻滯劑循證證據(jù)充足，貫穿整個心血管事件鏈1.Am Heart J.1988;116(1P12):338-347.2.Am J Hypertens.2006;19(4):388-395.3.Lancet.1981;2:823-827.4.J Am Coll Cardiol.1985;5

23、(6):1428-1437.5.Eur Heart J.1985;6(3):190-198.MAPHY1(N=3234)M-FACT2(N=1092)哥德堡美托洛爾3(N=1395)APSIS4(N=301)貝爾法斯特5(N=800)MIAMI6(N=5778)Lopressor7(N=2395)COMMIT/CCS-28(N=45852)MDC9(N=383)MERIT-HF10(N=1926)N為使用美托洛爾的人數(shù)6.Eur Heart J.1985;6(3):199-226.7.Eur Heart J.1987;8:1056-1064.8.Lancet.2005;366(9497):16

24、22-1632.9.Lancet.1993;342:1441-1446.10.Am Heart J.2003;146(4):721-728.受體阻滯劑受體阻滯劑劑量與全因死亡/住院率存在負相關性HF-ACTION研究納入2331名收縮功能不全的流動心衰患者(NYHA分級IIIV級，LVEF0.35)，隨機接受運動訓練或常規(guī)治療，平均隨訪2.5年，評估BB劑量與全因死亡率和住院率之間的關系基線BB劑量(050mg)與全因死亡率或住院率呈現(xiàn)負性線性關系BB劑量(mg/d)平均隨訪期內(nèi)的全因死亡率或住院率Fiuzat M, et al. J Am Coll Cardiol. 2012; 60(3):

25、 208215.增加受體阻滯劑劑量可顯著改善心衰患者結局納入1078名LVEF下降(平均LVEF3516)的心衰患者的前瞻性觀察性研究(樣本來源于STAMINA-HEP研究)，評估BB劑量（每日劑量轉化為琥珀酸美托洛爾的劑量）與患者結局(死亡率及住院率)的關系死亡率聯(lián)合終點事件BB劑量(mg)聯(lián)合終點事件: 死亡率+全因住院率BB劑量與死亡率呈現(xiàn)曲線關系(P=0.004); BB劑量與聯(lián)合終點事件呈現(xiàn)線性關系(P=0.002)Cotts WG, et al.Journal of cardiac failure.2010;16(8) :S87.2014ESC： 受體阻滯劑劑量增加可降低 老年左心

26、室收縮功能不全患者的死亡率64.336.223.4010203040506070不使用BB低劑量BB高劑量BB納入556名左心室收縮功能不全患者(平均年齡81.9歲，平均左室射血分數(shù)28%)，其中143名病人不使用BB，268名病人使用低劑量(小于50%目標劑量)的BB，145名病人使用高劑量(大于50%目標劑量)的BB高劑量BB組死亡率低于低劑量BB組和不使用BB組死亡率(%)BB劑量每增加10%，死亡率降低1021%；心房或房顫的死亡率降低311%A.M. Romero. Importance of beta-blocker therapy optimization in elderly

27、patients with left ventricular systolic dysfunction. Abstract: P8332014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy. The European Society of Cardiology 2014中國專家共識對BB規(guī)范化治療流程的推薦BB在慢性收縮性心衰中的應用適應癥適用于所有慢性收縮性心衰患者NYHA心功能II、III級患者階段B、NYHA心功能I級(LVEF40%)的患者均必須使用BB，且需終身使用，除非有禁忌癥或不能耐受治療流程目標劑量的確定起始和維持與ACEI合用應盡量達到臨床試驗推薦的劑量或患者能耐受的劑量。治療宜個體化，一般以心率為準：清晨靜息心率5560次min(不低于55次,min)即為達到推薦劑量或耐受劑量治療前和治療期間須無明顯液體潴留從極低劑量開始，如：美托洛爾緩釋片12.5mg/d，平片6.25mg每日23次，如能耐受則每隔24周加量。每日最大劑量分別為190mg和150mg應用BB前，ACEI并不需要用