醫(yī)療器械輻照滅菌課件

1、2 常用滅菌方法常用滅菌方法1 無菌的定義無菌的定義3457目錄 輻照滅菌概述輻照滅菌概述 輻照滅菌的確認(rèn)輻照滅菌的確認(rèn) 滅菌確認(rèn)分工滅菌確認(rèn)分工實例說明實例說明 滅菌確認(rèn)過程滅菌確認(rèn)過程6滅菌的定義l 沒有微生物沒有微生物實際上，無法證明絕對沒有微生物的說法實際上，無法證明絕對沒有微生物的說法l 將無菌定義為污染品的概率為百萬分之一將無菌定義為污染品的概率為百萬分之一 (10(10-6-6) )l 這也就是無菌保證水平這也就是無菌保證水平 Sterility Assurance Level Sterility Assurance Level (SAL)(SAL)l 微生物的殺滅遵循對數(shù)規(guī)則微

2、生物的殺滅遵循對數(shù)規(guī)則常用的滅菌方法常用的滅菌方法 濕熱滅菌濕熱滅菌 干熱滅菌干熱滅菌 氣體滅菌氣體滅菌 ( (環(huán)氧乙烷環(huán)氧乙烷-Ethylene oxide)-Ethylene oxide) 輻射滅菌輻射滅菌 ( (伽馬伽馬/Gamma /Gamma 或電子流或電子流) ) 過濾過濾 其它其它 紫外紫外, , 蒸汽和甲醛過氧化氫蒸汽和甲醛過氧化氫輻射滅菌概述輻射滅菌概述輻射滅菌屬輻射滅菌屬“特殊過程特殊過程” 11137-1:2006: Generic requirements of the quality management system for design and developme

3、nt, production, installation and servicing are given in ISO 9001 and particular requirements for quality management systems for medical device production are given in ISO 13485. The standards for quality management systems recognize that, for certain processes used in manufacturing, the effectivenes

4、s of the process cannot be fully verified by subsequent inspection and testing of the product. Sterilization is an example of such a process. For this reason, sterilization processes are validated for use, the performance of the sterilization process is monitored routinely and the equipment is maint

5、ained. 輻照滅菌是一個特殊過程，加工的有效性不能通過最終產(chǎn)品的檢測輻照滅菌是一個特殊過程，加工的有效性不能通過最終產(chǎn)品的檢測加以證實加以證實.因此因此,滅菌過程需要經(jīng)過確認(rèn)才能使用滅菌過程需要經(jīng)過確認(rèn)才能使用, 同時為保證滅菌的同時為保證滅菌的有效性需要日常的劑量監(jiān)控和設(shè)備的維護(hù)。有效性需要日常的劑量監(jiān)控和設(shè)備的維護(hù)。 輻射滅菌的確認(rèn)輻射滅菌的確認(rèn)p 安裝確認(rèn)安裝確認(rèn) (IQ)(IQ) 保證設(shè)備按供貨商的技術(shù)要求完成安裝保證設(shè)備按供貨商的技術(shù)要求完成安裝p 運行確認(rèn)運行確認(rèn) (OQ)(OQ) 保證設(shè)備、關(guān)鍵控制設(shè)備及儀表能在規(guī)定的各種參數(shù)范圍內(nèi)正常運行。保證設(shè)備、關(guān)鍵控制設(shè)備及儀表能在規(guī)

6、定的各種參數(shù)范圍內(nèi)正常運行。p 劑量確認(rèn)劑量確認(rèn) 確認(rèn)產(chǎn)品的滅菌劑量，確保產(chǎn)品達(dá)到無菌要求；確認(rèn)產(chǎn)品的最高耐受劑確認(rèn)產(chǎn)品的滅菌劑量，確保產(chǎn)品達(dá)到無菌要求；確認(rèn)產(chǎn)品的最高耐受劑量，確保產(chǎn)品在其規(guī)定壽命期內(nèi)符合其特有功能要求。量，確保產(chǎn)品在其規(guī)定壽命期內(nèi)符合其特有功能要求。p 性能確認(rèn)性能確認(rèn) (PQ)(PQ) 證明滅菌裝載的所有部分都達(dá)到了滅菌條件證明滅菌裝載的所有部分都達(dá)到了滅菌條件p驗證的審核驗證的審核p驗證的保持驗證的保持 輻照滅菌驗證標(biāo)準(zhǔn)輻照滅菌驗證標(biāo)準(zhǔn)ISO 11137-1-2006 ISO 11137-1-2006 醫(yī)療保健產(chǎn)品醫(yī)療保健產(chǎn)品 輻照滅菌輻照滅菌 1 1 醫(yī)療器械醫(yī)療器械

7、滅菌過程的設(shè)計滅菌過程的設(shè)計, ,確認(rèn)和常規(guī)控制。確認(rèn)和常規(guī)控制。ISO 11137-2-2006 ISO 11137-2-2006 醫(yī)療保健產(chǎn)品醫(yī)療保健產(chǎn)品 輻照滅菌輻照滅菌 2 2 滅菌劑量滅菌劑量的建立的建立ISO 11137-3-2006 ISO 11137-3-2006 醫(yī)療保健產(chǎn)品醫(yī)療保健產(chǎn)品 輻照滅菌輻照滅菌 3 3 劑量測量指劑量測量指南南l 輻照機構(gòu)的鑒定輻照機構(gòu)的鑒定l 輻照裝置的輻照裝置的安裝鑒定安裝鑒定（IQIQ）l 運行鑒定運行鑒定（OQOQ）l 性能鑒定性能鑒定（PQPQ）l 建立滅菌劑量建立滅菌劑量l 建立最大耐受劑量建立最大耐受劑量l 編制輻照滅菌驗證方案編制輻

8、照滅菌驗證方案l 編制輻照滅菌劑量確定報告編制輻照滅菌劑量確定報告滅菌確認(rèn)的分工滅菌確認(rèn)的分工劑量不均勻度U=Dmax/Dmin；根據(jù)國標(biāo)規(guī)定產(chǎn)品吸收箱中劑量分布的不均勻度不得大于2.0，而輻照醫(yī)療器械產(chǎn)品的不均勻度為1.3-1.6之間，根據(jù)美國FDA的參考文獻(xiàn)，在伽馬加工過程中，最大耐受劑量必須是其最小滅菌劑量的1.6倍以上，設(shè)定最大耐受劑量值為最小吸收劑量的1.6倍。 如何建立最大耐受劑量？如何建立最大耐受劑量？方法一：根據(jù)微生物負(fù)載查表求得輻照劑量（方法一：根據(jù)微生物負(fù)載查表求得輻照劑量（130130件產(chǎn)品）件產(chǎn)品） 方方法二：根據(jù)微生物的耐受性設(shè)定輻照劑量法二：根據(jù)微生物的耐受性設(shè)定輻

9、照劑量VDmaxVDmax方法：對預(yù)設(shè)好的劑量（方法：對預(yù)設(shè)好的劑量（15kGy15kGy或或25kGy)25kGy)進(jìn)行驗證進(jìn)行驗證（5050件產(chǎn)品）件產(chǎn)品）滅菌劑量確認(rèn)的方法滅菌劑量確認(rèn)的方法ISO 11137-2-2006ISO 11137-2-2006中規(guī)定了如何確定輻照產(chǎn)品的無菌保證水平。（醫(yī)中規(guī)定了如何確定輻照產(chǎn)品的無菌保證水平。（醫(yī)療器械的滅菌，輻照滅菌，第二部分，滅菌劑量的確認(rèn)）療器械的滅菌，輻照滅菌，第二部分，滅菌劑量的確認(rèn)）方法一和方法一和VDVDmaxmax方法的步驟方法的步驟 測定微生物負(fù)載測定微生物負(fù)載 查表得相應(yīng)的驗證劑量查表得相應(yīng)的驗證劑量 通過實驗對驗證劑量進(jìn)行

10、驗證通過實驗對驗證劑量進(jìn)行驗證 查表得滅菌劑量查表得滅菌劑量方法一方法一第一步：測定初始生物負(fù)載第一步：測定初始生物負(fù)載 為了做生物負(fù)載分析，至少要分別從三批獨立的產(chǎn)品中抽出為了做生物負(fù)載分析，至少要分別從三批獨立的產(chǎn)品中抽出1010個樣品進(jìn)行檢測。計算出個樣品進(jìn)行檢測。計算出每一批產(chǎn)品的平均生物負(fù)載，用每一批產(chǎn)品的平均生物負(fù)載，用3030個樣品的平均生物負(fù)載作為三批樣品的總平均生物負(fù)載。個樣品的平均生物負(fù)載作為三批樣品的總平均生物負(fù)載。如果三批產(chǎn)品中有一批的平均生物負(fù)載比總平均生物負(fù)載大兩倍或兩倍以上，就用此批的如果三批產(chǎn)品中有一批的平均生物負(fù)載比總平均生物負(fù)載大兩倍或兩倍以上，就用此批的平

11、均值來做劑量驗證，否則，用三批的總平均值來做劑量驗證。平均值來做劑量驗證，否則，用三批的總平均值來做劑量驗證。第二步：獲得驗證劑量第二步：獲得驗證劑量 一旦確定了原始生物負(fù)載量，就可以運用一旦確定了原始生物負(fù)載量，就可以運用ISO 11137-2-2006ISO 11137-2-2006標(biāo)準(zhǔn)中的表標(biāo)準(zhǔn)中的表5 5確定達(dá)到確定達(dá)到1010-2-2滅菌水平的劑量。滅菌水平的劑量。第三步：進(jìn)行劑量驗證試驗第三步：進(jìn)行劑量驗證試驗 用參考表格確認(rèn)的驗證劑量輻照用參考表格確認(rèn)的驗證劑量輻照100100個樣品，所用驗證劑量的相對誤差不得超過個樣品，所用驗證劑量的相對誤差不得超過10%10%，然后將輻照后的

12、產(chǎn)品移入無菌實驗室進(jìn)行無菌檢測。然后將輻照后的產(chǎn)品移入無菌實驗室進(jìn)行無菌檢測。第四步：結(jié)果解析第四步：結(jié)果解析 如果如果100100個實驗樣品中的陽性數(shù)目少于個實驗樣品中的陽性數(shù)目少于2 2個，則接受該驗證劑量。個，則接受該驗證劑量。第五步：建立滅菌劑量第五步：建立滅菌劑量 通過查閱通過查閱ISO 11137-2-2006ISO 11137-2-2006標(biāo)準(zhǔn)中的表標(biāo)準(zhǔn)中的表5 5可以確定達(dá)到某一無菌保證水平應(yīng)采用的滅菌可以確定達(dá)到某一無菌保證水平應(yīng)采用的滅菌劑量。劑量。方法一實例需需3030件產(chǎn)品進(jìn)行檢測件產(chǎn)品進(jìn)行檢測需需100100件產(chǎn)品輻照件產(chǎn)品輻照需需100100件產(chǎn)品無菌檢測件產(chǎn)品無菌

13、檢測步驟數(shù)值備注第一步無菌保證水平10-3終產(chǎn)品無菌保證水平為10-3產(chǎn)品份額1.0整個產(chǎn)品用于原始生物負(fù)載測定和劑量設(shè)定第二步總平均生物負(fù)載382三批次產(chǎn)品的生物負(fù)載分別是360,402，384，因此三批次產(chǎn)品的總平均生物負(fù)載為382。沒有一批的平均生物負(fù)載大于總平均生物負(fù)載的兩倍，因此總平均生物負(fù)載用于確定驗證劑量。第三步驗證劑量9.7kGy在表5中沒有生物負(fù)載為382對應(yīng)的驗證劑量，所以取與382最接近的生物負(fù)載為400對應(yīng)的驗證劑量。第四步劑量驗證實驗10.4 kGy產(chǎn)品接收的最高劑量在設(shè)定的劑量范圍內(nèi)第五步結(jié)果解釋1個陽性產(chǎn)品接收劑量在設(shè)定的劑量范圍內(nèi)且接受無菌測試的結(jié)果，因此驗證通

14、過。第六步10-3無菌水平對應(yīng)的劑量12.9 kGy從表5a中查出微生物負(fù)載為382，無菌保證水平為10-3對應(yīng)的滅菌劑量為12.9 kGy。a 表5中沒有生物負(fù)載為382對應(yīng)的滅菌劑量，因此選擇離382最近且較大的微生物負(fù)載為400對應(yīng)的滅菌劑量。表表13 滅菌劑量的設(shè)定（方法滅菌劑量的設(shè)定（方法1，SIP=1.0）步驟數(shù)值備注第一步無菌保證水平10-6終產(chǎn)品無菌保證水平為10-6產(chǎn)品份額0.05用來做無菌測試的產(chǎn)品太大，因此選擇1/20的產(chǎn)品做無菌測試第二步產(chǎn)品份額總平均生物負(fù)載59三批次產(chǎn)品份額的生物負(fù)載分別是50,62，65，因此產(chǎn)品份額的總平均生物負(fù)載為59。沒有一批的平均生物負(fù)載大

15、于總平均生物負(fù)載的兩倍，因此總平均生物負(fù)載用于確定驗證劑量。第三步驗證劑量7.3kGy在表5中沒有生物負(fù)載為59對應(yīng)的驗證劑量，所以取與59最接近的生物負(fù)載為60對應(yīng)的驗證劑量。第四步劑量驗證實驗7.7 kGy產(chǎn)品接收的最高劑量在設(shè)定的劑量范圍內(nèi)（8.0 kGy）第五步結(jié)果解釋2個陽性產(chǎn)品接收劑量在設(shè)定的劑量范圍內(nèi)（8.0 kGy）且接受無菌測試的結(jié)果（2個陽性），因此驗證通過。第六步整個產(chǎn)品的平均生物負(fù)載1180整個產(chǎn)品的平均生物負(fù)載計算如下：59/0.05=118010-6無菌水平對應(yīng)的劑量25.2 kGy從表5a中查出微生物負(fù)載1180，無菌保證水平10-6對應(yīng)的滅菌劑量為25.2kGy

16、。a 表5中沒有生物負(fù)載為1180對應(yīng)的滅菌劑量，因此選擇離1180最近且較大的微生物負(fù)載為1200對應(yīng)的滅菌劑量。表表14滅菌劑量的設(shè)定（方法滅菌劑量的設(shè)定（方法1，SIP1.0）步驟數(shù)值備注第一步無菌保證水平10-6終產(chǎn)品無菌保證水平為10-6產(chǎn)品份額1.0生物負(fù)載1.0的產(chǎn)品要用整個產(chǎn)品測定生物負(fù)載和劑量設(shè)定試驗第二步總平均生物負(fù)載0.63三批次產(chǎn)品的生物負(fù)載分別是0.6,0.6，0.7，因此產(chǎn)品的總平均生物負(fù)載為0.63。沒有一批的平均生物負(fù)載大于總平均生物負(fù)載的兩倍，因此總平均生物負(fù)載0.63用于確定驗證劑量。第三步驗證劑量2.7kGy在表6中沒有生物負(fù)載為0.63對應(yīng)的驗證劑量，所

17、以取與0.63最接近的生物負(fù)載為0.70對應(yīng)的驗證劑量。第四步劑量驗證實驗2.6 kGy產(chǎn)品接收的最高劑量在設(shè)定的劑量范圍內(nèi)（3.0 kGy）第五步結(jié)果解釋2個陽性產(chǎn)品接收劑量在設(shè)定的劑量范圍內(nèi)（3.0 kGy）且接受無菌測試的結(jié)果（2個陽性），因此驗證通過。第六步10-6無菌水平對應(yīng)的劑量13.7 kGy從表6a中查出微生物負(fù)載0.63，無菌保證水平10-6對應(yīng)的滅菌劑量為13.7kGy。a 表6中沒有生物負(fù)載為0.63對應(yīng)的滅菌劑量，因此選擇離0.63最近且較大的微生物負(fù)載為1200對應(yīng)的滅菌劑量。表表15滅菌劑量的設(shè)定（方法滅菌劑量的設(shè)定（方法1，SIP=1.0，生物負(fù)載，生物負(fù)載1.0

18、）VDVDmaxmax方法：方法：25kGy25kGy或或15kGy15kGy作為滅菌劑量的證實作為滅菌劑量的證實第一步：測定初始生物負(fù)載第一步：測定初始生物負(fù)載 至少從三批產(chǎn)品中抽出10份產(chǎn)品做生物負(fù)載分析。生物負(fù)載分析必須按照一個經(jīng)驗證過可行的方法進(jìn)行分析。計算出每一批產(chǎn)品的生物負(fù)載，用30個樣品的平均生物負(fù)載作為三批樣品的總平均生物負(fù)載量。如果三批產(chǎn)品中有一批的平均生物負(fù)載量比總平均生物負(fù)載量大兩倍或兩倍以上，就用此批的平均值來做劑量確定，否則，用三批的總平均值來做劑量確定。平均生物負(fù)載的最大允許值如下： VDmax 25kGy 1000cfu/件 VDmax 15kGy 1.5cfu/

19、件第二步：進(jìn)行劑量驗證試驗第二步：進(jìn)行劑量驗證試驗 初始生物負(fù)載確定后，則可確認(rèn)驗證劑量。通過查ISO 11137-2-2006中的表9得出所需驗證劑量。并按驗證劑量對一批產(chǎn)品中的10份樣品進(jìn)行輻照處理。無菌保證水平為10-2。然后對10份輻照樣品進(jìn)行無菌試驗。第三步：結(jié)果解析第三步：結(jié)果解析 如果10份樣品中不超過一份樣品顯示陽性，則接受設(shè)定的驗證劑量，所選的滅菌劑量被驗證。如果2份樣品顯示陽性，必須做第二次劑量驗證。第四步：滅菌劑量驗證第四步：滅菌劑量驗證 從另一批樣品中選出10分樣品用滅菌劑量（VDmax Dose）進(jìn)行輻照，對輻照后樣品進(jìn)行無菌試驗，如果沒有陽性結(jié)果出現(xiàn)，則所選滅菌劑量

20、（VDmax Dose）驗證通過。產(chǎn)品族的確定初始污染菌檢測回收率檢測微生物負(fù)載若批平均生物負(fù)載總平均生物負(fù)載2，取最高批次平均值表9 10件樣品25kGy輻照無菌檢測查得劑量輻照10件樣品無菌檢測劑量場分布測試結(jié)果分析10個樣品不超過1個陽性無陽性原材料生物負(fù)載堆積密度接受驗證是否基本一致，能是否基本一致，能否歸為同一產(chǎn)品族否歸為同一產(chǎn)品族一個產(chǎn)品族一個產(chǎn)品族多個產(chǎn)品族多個產(chǎn)品族分開做分開做 劑量確劑量確定定若批平均生物負(fù)載總平均生物負(fù)載2，取總平均生物負(fù)載回收率檢測回收率檢測p取標(biāo)準(zhǔn)包裝產(chǎn)品5件，將測試產(chǎn)品選擇多次洗脫進(jìn)行回收率測定，反復(fù)洗脫四次培養(yǎng)記數(shù)，計算回收率。p計算公式：回收率（%

21、）=洗脫1細(xì)菌數(shù)量（平均數(shù)）/總洗脫細(xì)菌數(shù)量100%；樣品號每次洗脫的細(xì)菌總數(shù)（cfu/件）回收率（%）洗脫1洗脫2洗脫3洗脫4瓊脂覆蓋15300062.5%26300066.7%37200077.8%45230070%55210062.5%平均回收率67.9%校正因子1.47回收率測定結(jié)果回收率測定結(jié)果 微生物負(fù)載測定第一批（第一批（10件樣品）件樣品）第二批（第二批（10件樣品）件樣品）第三批（第三批（10件樣品）件樣品）第一批（平均值）第一批（平均值）第二批（平均值）第二批（平均值）第三批（平均值）第三批（平均值）總平均值總平均值產(chǎn)品名稱弘健醫(yī)用膜批 號10070110080110090

22、1序 號初始污染菌（cfu/件）15332252333342335442635373258532924310333平均初始污染菌3.23.42.9校正后初始污染菌3.53.83.0 校正后平均初始污染菌3.4初始污染菌測定結(jié)果初始污染菌測定結(jié)果若若SIP=1.0SIP=1.0，直接用，直接用SIP=1.0SIP=1.0對應(yīng)的驗證劑量；對應(yīng)的驗證劑量；若若SIPSIP 1.0 1.0，用以下公式計算得到驗證劑，用以下公式計算得到驗證劑量：量：SIPVDmax25=(SIP=1.0 VDmax25)+(SIPVDmax25=(SIP=1.0 VDmax25)+(劑量劑量折算系數(shù)折算系數(shù)SIP) SIP) 步驟數(shù)值備注第一步無菌保證水平10-6此方法將25kGy作為使產(chǎn)品達(dá)到10-6無菌水平的滅菌劑量產(chǎn)品份額0.5用來做無菌測試的產(chǎn)品太大，因此選擇1/2的產(chǎn)品做無菌測試產(chǎn)品數(shù)量403批次（每批10件）用于生物負(fù)載檢測，另外10件用于劑量驗證試驗第二步產(chǎn)品份額的總平均生物負(fù)載59三批次產(chǎn)品的生物負(fù)載分別是50,62，65，因此三批次產(chǎn)品的總平均生物負(fù)載為59產(chǎn)品的生物負(fù)載118整個產(chǎn)品的平均生物負(fù)載計算如下：50/0.5=10062/0.5=12465/0.5=130整個產(chǎn)品的總平均生物負(fù)