鈣離子阻滯劑

1、會計學(xué)1鈣離子阻滯劑鈣離子阻滯劑第1頁/共53頁7070年代年代應(yīng)用于臨床應(yīng)用于臨床安全性受到安全性受到質(zhì)疑質(zhì)疑9090年代年代近代近代指南作為一線指南作為一線用藥用藥20092009年年抗高血壓地位穩(wěn)步上升抗高血壓地位穩(wěn)步上升學(xué)術(shù)關(guān)注度（1996-2008年）第2頁/共53頁血管收縮藥 BP BP = = SVRSVR( (外周血管阻力外周血管阻力) ) X X COCO ( (心輸出量心輸出量) )鈣離子拮抗劑鈣離子拮抗劑(SV(SV每搏量 x HR x HR心率) )強(qiáng)心藥受體阻滯劑及其他=降壓降壓升壓升壓第3頁/共53頁Bristow MR, et al. Br J Pharmacol

2、. 1984. 82(2): 309-20.佩爾0.40.1120002000硝苯地平3.00.9730380維拉帕米16030490180地爾硫卓18020130004000藥物藥物主動脈主動脈KcaKca-1-1值值心室肌心室肌KcaKca-1-1值值血管選擇性血管選擇性1 110101001001,0001,00010,00010,000 100,000100,00030,00030,0002002003 37070 血管選擇性=主動脈鈣拮抗劑濃度值/心室肌的鈣拮抗劑濃度值佩爾佩爾 對血管平滑肌對血管平滑肌具有高度選擇性，具有高度選擇性，是心肌的是心肌的3000030000倍倍二氫吡啶類

3、二氫吡啶類非二氫吡啶類非二氫吡啶類第4頁/共53頁額外利益逆轉(zhuǎn)左室肥厚逆轉(zhuǎn)左室肥厚舒張阻力血管減輕左室后負(fù)荷，減少心臟做功緩解左室肥厚降低心肌細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度，減少心肌細(xì)胞肥大和心肌間質(zhì)生成促進(jìn)鈉的排泄減少兒茶酚胺對心肌的刺激減低血漿內(nèi)皮素水平降低細(xì)胞增殖作用延緩動脈硬化發(fā)展延緩動脈硬化發(fā)展阻滯鈣內(nèi)流引起血管舒張抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載心梗后保護(hù)作用心梗后保護(hù)作用降低腦卒中風(fēng)險降低腦卒中風(fēng)險保護(hù)腎功能保護(hù)腎功能血壓下降，同時血管擴(kuò)張，腎血流增加，抑制鈣內(nèi)流減少自由基的形成抑制腎系膜增殖和腎單位減少后的代償性增生改善生活質(zhì)量改善生活質(zhì)量預(yù)防老年性癡呆的發(fā)生改善睡眠、記憶、對不良事件的適應(yīng)能力降低抑郁發(fā)

4、生第5頁/共53頁二氫吡啶類二氫吡啶類尼卡地平尼卡地平 第6頁/共53頁1 1抑制平滑肌細(xì)胞抑制平滑肌細(xì)胞CaCa內(nèi)流內(nèi)流冠脈血管冠脈血管末梢血管末梢血管2.2.降低外周血管阻力降低外周血管阻力同時減輕心臟后負(fù)荷同時減輕心臟后負(fù)荷末梢血管擴(kuò)張末梢血管擴(kuò)張不抑制心肌收縮力不抑制心肌收縮力降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量高血壓高血壓冠心病冠心病心衰心衰冠脈血管擴(kuò)張冠脈血管擴(kuò)張第7頁/共53頁血管平滑肌血管平滑肌心臟心臟不影響心肌收縮力不影響心肌收縮力2-62-6無心肌的負(fù)性肌力作用無心肌的負(fù)性肌力作用不引起嚴(yán)重心功能下降不引起嚴(yán)重心功能下降高血管選擇性高血管選擇性動脈血管擴(kuò)張動脈血管擴(kuò)張1 1降低外周

5、血管阻力降低外周血管阻力2-62-6在降壓并保證心、腦、腎等臟器血在降壓并保證心、腦、腎等臟器血流流1.Clarke B, et al. Br J Pharmacol. 1983;79:333P. 2.Lambert CR, et al. Am J Cardiol. 1987;60:471-476. 3.Silke B, et al. Br J Clin Pharmacol. 1985;20:169S-176S. 4.Lambert CR, et al Am J Cardiol. 1985;55:652-656. 5.Visser CA, et al. Postgrad Med J. 1984

6、;60:17-20. 6.Silke B, et al. Br J Clin Pharmacol. 1985;20:169S-176S. 第8頁/共53頁Kerins DM, et al. In: Goodman and Gilmans Pharmacological Basis of Therapeutics. 2001:843-870. Massie BM. Am J CardioI. 1997;80:23I-32I.*The chiral center of clevidipine; SA = sinoatrial; AV = atrioventricular.不同類別鈣拮抗劑對心肌、血

7、管的選擇作用不同類別鈣拮抗劑對心肌、血管的選擇作用 MyocardialSA NodeAV Node 氯維地平5000尼卡地平尼卡地平5000地爾硫卓地爾硫卓3254維拉帕米4455心肌抑制擴(kuò)張血管分類竇房結(jié)抑制房室結(jié)抑制二氫吡啶類二氫吡啶類非二氫吡啶類非二氫吡啶類第9頁/共53頁二氫吡啶類二氫吡啶類CCBCCB擴(kuò)張入球小動脈作用大于出球小動擴(kuò)張入球小動脈作用大于出球小動脈，從而增加腎小球內(nèi)壓，增加脈，從而增加腎小球內(nèi)壓，增加eGFReGFR在增加在增加eGFReGFR的同時并未增加尿蛋白的同時并未增加尿蛋白 JATOS(Japanese Trial to Assess Optimal Sys

8、tolic Blood Pressure in Elderly Hepertensive patients)Takafumi Okura. Hypertension Research.2010,33:1112-3.(N=4320)第10頁/共53頁苯噻氮唑類苯噻氮唑類PAA-PAA-地爾硫卓地爾硫卓( (動脈動脈= =心肌心肌) )第11頁/共53頁1 1抑制平滑肌細(xì)胞抑制平滑肌細(xì)胞CaCa內(nèi)流內(nèi)流冠脈血管冠脈血管末梢血管末梢血管2.2.抑制心肌細(xì)胞抑制心肌細(xì)胞CaCa內(nèi)流內(nèi)流末梢血管擴(kuò)張末梢血管擴(kuò)張抑制心肌收縮力抑制心肌收縮力降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量抑抑制制CaCa內(nèi)內(nèi)流流高血壓高血壓心

9、絞痛心絞痛負(fù)性頻率負(fù)性頻率負(fù)性傳導(dǎo)作用負(fù)性傳導(dǎo)作用3.3.抑制竇房結(jié)、房室結(jié)抑制竇房結(jié)、房室結(jié)心律失常心律失常冠脈血管擴(kuò)張冠脈血管擴(kuò)張第12頁/共53頁 Ref：注射地爾硫卓的臨床應(yīng)用合貝爽作用于合貝爽作用于 L L型鈣離子型鈣離子通道，通道，11亞單位：亞單位：CaCa+參與血管平滑肌細(xì)胞、參與血管平滑肌細(xì)胞、自律細(xì)胞、腺體細(xì)胞、血細(xì)自律細(xì)胞、腺體細(xì)胞、血細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞突觸釋放遞質(zhì)胞、神經(jīng)細(xì)胞突觸釋放遞質(zhì)等生理活動，各類鈣拮抗劑等生理活動，各類鈣拮抗劑結(jié)構(gòu)不同，其選擇性不同。結(jié)構(gòu)不同，其選擇性不同。Ref：第七版內(nèi)科學(xué)&臨床藥理學(xué)第13頁/共53頁第14頁/共53頁2006年年ESC/AHA

10、/ACC第15頁/共53頁第16頁/共53頁地爾硫卓經(jīng)多項臨床隨機(jī)試驗證實，可以作為控制快速房顫心室地爾硫卓經(jīng)多項臨床隨機(jī)試驗證實，可以作為控制快速房顫心室率的率的 I I 類用藥：類用藥： 1 1、在緊急情況下，靜脈地爾硫卓可以迅速控制房顫心室率，負(fù)荷量為、在緊急情況下，靜脈地爾硫卓可以迅速控制房顫心室率，負(fù)荷量為靜脈推注靜脈推注0.25mg/kg 0.25mg/kg ，2-72-7分鐘起效，隨后以分鐘起效，隨后以5-155-15mg/mg/小時維持。小時維持。2 2、在靜息、運動或者其他類型心血管應(yīng)激時可以選擇地爾硫卓的口服劑、在靜息、運動或者其他類型心血管應(yīng)激時可以選擇地爾硫卓的口服劑型

11、（最好應(yīng)用緩釋制劑）控制心率，劑量為每日型（最好應(yīng)用緩釋制劑）控制心率，劑量為每日120-360120-360mg.mg.3 3、在此指南中，西地蘭和可達(dá)龍在控制心率方面都作為、在此指南中，西地蘭和可達(dá)龍在控制心率方面都作為II II線治療藥物線治療藥物第17頁/共53頁Demircan. EMJ.2005:411第18頁/共53頁Demircan. EMJ.2005:411第19頁/共53頁0.25mg/k g0.15mg/kgRef：Demircan. EMJ.2005:411第20頁/共53頁Demircan. EMJ.2005:411第21頁/共53頁第22頁/共53頁Ref: Ref

12、: 2010 ESC 2010 ESC房顫治療指南房顫治療指南20102010年年8 8月月2828日日第23頁/共53頁第24頁/共53頁Chung-Wah Siu, et al. Crit Care Med 2009, 37( 7):2174-2179第25頁/共53頁Chung-Wah Siu, et al. Crit Care Med 2009, 37( 7):2174-2179第26頁/共53頁After the first hour of treatment, the mean ventricular rate in patients assigned to diltiazem w

13、as persistently the lowest among the three groups (*p0.05 diltiazem vs. digoxin or amiodarone). Ref：Chung-Wah Siu, et al. Crit Care Med 2009, 37( 7):2174-2179第27頁/共53頁20102010年年ESCESC房顫治療指南房顫治療指南第28頁/共53頁第29頁/共53頁高血壓急癥靜脈注射用降壓藥高血壓急癥靜脈注射用降壓藥降壓藥降壓藥劑量劑量起效起效持續(xù)持續(xù)不良反應(yīng)不良反應(yīng)第30頁/共53頁增加：地爾硫卓增加：地爾硫卓 起效起效5-10min

14、 5-10min 劑量劑量5-15ug/kg/min5-15ug/kg/min第31頁/共53頁第32頁/共53頁降低心率促進(jìn)了心臟舒張并且使冠狀動脈血流到達(dá)可能缺血的心內(nèi)膜心肌降低心率促進(jìn)了心臟舒張并且使冠狀動脈血流到達(dá)可能缺血的心內(nèi)膜心肌。收縮時, 心內(nèi)壓力由心臟收縮產(chǎn)生壓迫位于心內(nèi)膜層得冠狀動脈，于是冠脈血流短暫減少；舒張時，心內(nèi)壓力降低而冠脈血流得以維持。Muramatsu J, et al: Mebio 7 : 37, 1990合貝爽降低心率延長舒張時間增加心內(nèi)膜血流改善心肌缺血心內(nèi)膜心內(nèi)膜第33頁/共53頁心內(nèi)膜血流的增加心內(nèi)膜血流的增加心外膜血流的增加心外膜血流的增加Method

15、s: Nifedipine or Herbesser was administered in dogs and bloodstreams in endocardium and epicardium were measured. BP reduction was compensated by Phenylephrine (stimulator).Zyvolosky et al.: Jpharmacol Exp Ther 222 494 （1982）硝苯地平組硝苯地平組硝苯地平組合貝爽組合貝爽組合貝爽組合貝爽合貝爽: 心外膜心外膜 12%/ 心內(nèi)膜心內(nèi)膜 48%硝苯地平硝苯地平: 心外膜心外膜 6

16、1%/ 心內(nèi)膜心內(nèi)膜 9% 合貝爽擴(kuò)張冠狀動脈合貝爽擴(kuò)張冠狀動脈血流改善血流改善 心內(nèi)膜血流增加心內(nèi)膜血流增加 ! !- - 與硝苯地平對照與硝苯地平對照- -血流在心外膜、心內(nèi)膜的血流在心外膜、心內(nèi)膜的變變化化對照組對照組對照組對照組frontback右心室右心室LV缺血傾向缺血傾向第34頁/共53頁心肌缺血的兩種療效擴(kuò)張冠狀動脈和擴(kuò)張側(cè)枝血管降壓療效和降心率增加缺血心肌的血流增加缺血心肌的血流抑制心臟功能抑制心臟功能改善心肌缺血的氧供需平衡改善心肌缺血的氧供需平衡第35頁/共53頁冠狀動脈冠狀動脈大動脈大動脈心肌心肌Ref: Medicament News 1056地爾硫卓的血藥濃度地爾硫

17、卓的血藥濃度第36頁/共53頁Ref: Eolia Pharmacol . Japan,77,195(1981)第37頁/共53頁對象：實施外科血腫摘除術(shù)患者對象：實施外科血腫摘除術(shù)患者35例例藥劑：合貝爽注射劑藥劑：合貝爽注射劑12例，硝酸甘油注射劑例，硝酸甘油注射劑13例，尼卡地平注射劑例，尼卡地平注射劑10例例方法：各藥物用藥后，血壓變化同等水平（平均降低方法：各藥物用藥后，血壓變化同等水平（平均降低10mmhg以上）時顱內(nèi)壓的比較以上）時顱內(nèi)壓的比較Neurological Research 16:97-99(1994)第38頁/共53頁Ref：現(xiàn)代醫(yī)學(xué)現(xiàn)代醫(yī)學(xué) 2005, 33(3)

18、:161-162 第39頁/共53頁一項綜合了一項綜合了2828項隨機(jī)對照研究的薈萃項隨機(jī)對照研究的薈萃分析證實：在血壓控制水平相同的情分析證實：在血壓控制水平相同的情況下，雙氫吡啶況下，雙氫吡啶CCBCCB治療使蛋白尿排治療使蛋白尿排泄量增加泄量增加2%2%，而非雙氫吡啶，而非雙氫吡啶CCBCCB治療治療使蛋白尿排泄量降低使蛋白尿排泄量降低30%30%RefRef：侯凡凡院士：侯凡凡院士China Medical TribuneChina Medical Tribune20092009年年RA : 腎臟入球小動脈的阻力腎臟入球小動脈的阻力 RE :腎臟出球小動脈的阻力腎臟出球小動脈的阻力PG

19、C : 腎小體內(nèi)壓腎小體內(nèi)壓地爾硫卓擴(kuò)張腎臟入球小動地爾硫卓擴(kuò)張腎臟入球小動脈和腎臟出球小動脈脈和腎臟出球小動脈 近期、遠(yuǎn)期效應(yīng)近期、遠(yuǎn)期效應(yīng)DHP-CCBDHP-CCB只強(qiáng)烈的擴(kuò)張腎臟只強(qiáng)烈的擴(kuò)張腎臟入球小動脈入球小動脈 近期保護(hù)腎臟近期保護(hù)腎臟木村 玄次郎（國立循環(huán)器病中心 腎透析部門 ） ：治療薬 74 （1998)維拉帕米地爾硫卓硝苯地平第40頁/共53頁P.S20： slow the progression of nephropathy, the use of DCCBs as initial therapy is not more effective than placebo.Th

20、eir use in nephropathy should be restricted to additional therapy to further lower blood pressure in patients already treated with ACE inhibitors or ARBs. 對于延緩腎病的進(jìn)程，二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（對于延緩腎病的進(jìn)程，二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（DCCBsDCCBs）與安慰劑相比）與安慰劑相比沒有顯著差異。因此，沒有顯著差異。因此，DCCBsDCCBs應(yīng)該被限制在已經(jīng)使用應(yīng)該被限制在已經(jīng)使用ACEIsACEIs或或ARBsARBs治療的治療的患

21、者，為了進(jìn)一步降低血壓之用。患者，為了進(jìn)一步降低血壓之用。 P.S19：In the setting of albuminuria or nephropathy,in patients unable to tolerate ACE inhibitors and/or ARBs,consider the use of non-DCCBs, -blockers, or diuretics for the management of blood pressure. Use of non-DCCBs may reduce albuminuria in diabetic patients, includ

22、ing during pregnancy 無法耐受無法耐受ACEIsACEIs和和/ /或或ARBsARBs時，白蛋白尿或腎病患者可以考慮使用非二氫時，白蛋白尿或腎病患者可以考慮使用非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（吡啶類鈣通道阻滯劑（non-DCCBsnon-DCCBs）、）、阻滯劑或利尿劑控制血壓。阻滯劑或利尿劑控制血壓。non-non-DCCBsDCCBs可以降低糖尿病患者的（包括孕期患者）白蛋白尿?？梢越档吞悄虿』颊叩模òㄔ衅诨颊撸┌椎鞍啄?。Ref：Dlabetes Care，volume 30，Supplement 1，January 2007第41頁/共53頁RefRef：中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜

23、志中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志20042004，1414（5 5）支持上述結(jié)論文獻(xiàn)檢索：支持上述結(jié)論文獻(xiàn)檢索：硫氮唑酮對慢性肺心病急性發(fā)作期的血流動力學(xué)及氧動力硫氮唑酮對慢性肺心病急性發(fā)作期的血流動力學(xué)及氧動力學(xué)效應(yīng)學(xué)效應(yīng) Ref Ref：方保民、王辰：方保民、王辰中華醫(yī)學(xué)雜志中華醫(yī)學(xué)雜志1998-10-78-101998-10-78-10硫氮唑酮、氨茶堿對硫氮唑酮、氨茶堿對COPDCOPD所致肺心病急性期療效觀察所致肺心病急性期療效觀察 Ref Ref： 中華實用新藥雜志中華實用新藥雜志2004-11-5-112004-11-5-11硫氮唑酮治療慢性阻塞性肺疾病合并哮喘療效觀察硫氮唑酮治療慢性阻塞性肺疾病合并哮喘療效觀察 Ref Ref： 中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志2005-5-4-32005-5-4-3靜脈注射地爾硫卓治療先天性心臟病合并重度肺動脈高壓靜脈注射地爾硫卓治療先天性心臟病合并重度肺動脈高壓 Ref Ref：賈明：賈明 中華心血管病雜志中華心血管病雜志2006-5-34-52006-5-34-5第42頁/共53頁第43頁/共53頁Ref：中華心血管病雜志中華心血管病雜志2005年年3月第月第33第第3期期O2 demandO2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O