主辦單位經(jīng)濟(jì)部生物技術(shù)與醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展推動(dòng)小組

1、 世界MEDPED組織現(xiàn)任主席 荷蘭家族性高膽固醇血癥(FH)國家計(jì)畫主持人 Dr. Joep Defesche 【荷蘭FH防護(hù)計(jì)畫與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展模式】座談會(huì) 主辦單位:經(jīng)濟(jì)部生物技術(shù)與醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展推動(dòng)小組 時(shí)間: 95年8月28日 星期一 上午10:00 12:30 地點(diǎn):生醫(yī)推動(dòng)小組大會(huì)議室(北市南港園區(qū)街3號(hào)17樓A室) TimeTopicsSpeakersModerators報(bào)到 (9:30:10:00)10:0010:10開場(chǎng)致詞陳啟祥博士 生醫(yī)推動(dòng)小組主任 10:10-10:20貴賓致詞- 吳樹民董事長 財(cái)團(tuán)法人生物技術(shù)開發(fā)中心 10:2010:25介紹-陳奕雄博士 賽亞基因科技總

2、經(jīng)理10:2511:30歐盟FH防護(hù)計(jì)畫標(biāo)竿荷蘭FH篩檢與治療成功經(jīng)驗(yàn)Jozef Camille, Defesche PhD (University of Amsterdam in Nederland)11:30:12:20借鏡與學(xué)習(xí)現(xiàn)場(chǎng)發(fā)問與交流 陳奕雄博士12:20-12:30Closing Remarks臺(tái)大醫(yī)院遺傳醫(yī)學(xué)研究部主任胡務(wù)亮醫(yī)師散會(huì)前言:二十年來暴增三倍以上 成人高血脂患者高達(dá) 3:1 根據(jù)衛(wèi)生署統(tǒng)計(jì)，臺(tái)灣的總死亡率近四十年來呈明顯下降，然而動(dòng)脈硬化性疾病的死亡率都明顯增加，二十年來臺(tái)灣高血脂患者暴增三倍以上。腦血管及心臟病近三十年來一直名列十大死因前茅,更是世界第一名致死疾

3、病。 臺(tái)大醫(yī)院調(diào)查研究, 血脂異常 (hyperlipidemia) 及高胱胺酸血癥(hyperhomocysteinemia) 是國人冠心病及腦中風(fēng)等心血管疾病的重要危險(xiǎn)因子。臺(tái)灣地區(qū)的高膽固醇血癥盛行率已由70年代的4.3% 增加到90年代的12.7% ；而高三酸甘油酯血癥亦由6.5% 增加到24.1%。估計(jì)，目前國內(nèi)三酸甘油酯偏高的患者約130萬人；總膽固醇過高(大於240 mg/dL)的患者約180萬人；其他還有460萬人的血清總膽固醇是介於邊緣性過高(200-240 mg/dL)。 依這個(gè)數(shù)值換算, 國內(nèi)每三個(gè)成年人中就有一人患有高血脂癥，而四十五歲以上每六人中就有一人膽固醇偏高。國

4、人高膽固醇血癥盛行率之高已經(jīng)超越警戒之限，嚴(yán)重危害國民健康, 絕不容忽視。三、四十歲即發(fā)作 國內(nèi)尚有五萬個(gè)家族未檢出 造成高脂血癥的原因主要可分為原發(fā)性與繼發(fā)性兩大類。(1)原發(fā)性高脂血癥與基因遺傳如【家族性遺傳高脂血癥】(附件)或不當(dāng)生活、飲食習(xí)慣有關(guān)。其中家族遺傳因素為最重要的危險(xiǎn)因子。 (2)繼發(fā)性高脂血癥主要由其他疾病或藥物副作用影響造成。據(jù)WHO 統(tǒng)計(jì)指出，目前全球有超過一千萬人口患有原發(fā)性的遺傳性高血脂，但是高達(dá)八十%患者發(fā)病前沒有接受過檢測(cè)，更有高達(dá)84%的患者不知道該服用降血脂藥物。 嚴(yán)重的是原發(fā)性的遺傳性高血脂患者可能既不胖，飲食也很認(rèn)真控制, 但往往三、四十歲即發(fā)生早發(fā)性冠

5、狀動(dòng)脈疾病。估計(jì),【臺(tái)灣家族性高膽固醇患者】(附件)每五百人中就有一人(500:1), 目前尚有五萬個(gè)家族案例尚未被找出, 是國人健康與政府及醫(yī)藥界必須正視的問題臺(tái)灣加入MED PED組織 率先國際成功開發(fā)篩檢技術(shù) 2004年, 臺(tái)灣在榮總常敏之醫(yī)師的推動(dòng)下正式加入【MED PED組織】(附件). 常醫(yī)師參考荷蘭成功的模式經(jīng)驗(yàn), 率先於臺(tái)灣進(jìn)行FH 基因遺傳疾病預(yù)防醫(yī)學(xué)研究,獲得國科會(huì)與榮總研究經(jīng)費(fèi)支持,並逐步建立了【全國防護(hù)計(jì)畫醫(yī)療網(wǎng)雛形】(附件)。 高膽固醇患者家族經(jīng)由常醫(yī)師診斷後, 委由賽亞基因科技公司進(jìn)行基因篩檢, 賽亞基因科技同時(shí)投入人力與經(jīng)費(fèi)進(jìn)行FH檢測(cè)技術(shù)開發(fā), 並於今年四月成功

6、開發(fā)國際第一個(gè)【FH基因篩檢晶片】(附件)， 突破目前歐美FH診斷檢測(cè)仍以傳統(tǒng)全基因掃描方式，將原本需費(fèi)時(shí)2-3周的冗長時(shí)間, 縮短為從檢體分析到結(jié)果報(bào)告僅需2-3天時(shí)間，更是國內(nèi)醫(yī)藥技術(shù)在對(duì)抗這世界第一名致死疾病戰(zhàn)役中之一大領(lǐng)先的里程碑, 也為臺(tái)灣在基因遺傳疾病篩檢與醫(yī)療晶片之產(chǎn)業(yè)開發(fā), 開闢了另一條邁向國際的道路! 何謂家族性高膽固醇血癥?家族性高膽固醇癥(Familial Hypercholesterolemia, FH)是一個(gè)頗為常見的體染色體顯性遺傳疾病，在兄弟或子女中有一半罹患之機(jī)會(huì)，具有很強(qiáng)的遺傳性且易導(dǎo)致早發(fā)性心臟病。全球人口平均發(fā)生率為300500分之一。FH主要的致病基因是

7、位於細(xì)胞表面的一種蛋白質(zhì)受器，而這種蛋白質(zhì)受器會(huì)調(diào)節(jié)細(xì)胞對(duì)膽固醇的吸收。膽固醇在血液中的運(yùn)輸是藉由一種稱為低密度脂蛋白(LDL)在運(yùn)作。一般情況下，肝臟中的LDL受器(LDL receptor, LDLR)會(huì)移除掉血中的膽固醇，有70%的膽固醇都是由它們移除的。當(dāng)LDL無法藉由受器的調(diào)控而進(jìn)入肝細(xì)胞時(shí)，在血液中的濃度便會(huì)增高。高濃度的LDL（結(jié)合著膽固醇）會(huì)增加血管硬化及冠狀動(dòng)脈疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。因此，若LDLR基因有了突變，則會(huì)導(dǎo)致家族性高膽固醇血癥 (familial hypercholesterolemia, FH)。家族性高膽固醇血癥其表現(xiàn)相當(dāng)?shù)湫?患者可能既不胖，飲食也很認(rèn)真控制，但往

8、往總膽固醇超過300 mg/dl ，而主要是因?yàn)榈兔芏饶懝檀忌仙?，其值往往超過200 mg/dl為其特徵。因低密度膽固醇過高, 因此易發(fā)生早發(fā)性冠狀動(dòng)脈疾病, 往往三、四十歲即發(fā)作。FH同型合子的患者（發(fā)生率為百萬分之一）血液中的LDL濃度會(huì)更高，若缺乏積極性治療，往往在孩童期就會(huì)因冠狀動(dòng)脈的疾病而夭折。雖然家族性高膽固醇血癥其低密度膽固醇是否過高，要驗(yàn)血才知道。但有時(shí)還有一些外觀上的特徵，也會(huì)透露一些端倪，這些患者?？梢娫谑直刍蚰_後跟的肌腱呈肥厚情形，或關(guān)節(jié)部位有黃色脂肪瘤。早期確診出家族性高膽固醇癥，及早治療，確實(shí)可以非常有效的減低心血管疾病和過早死亡的風(fēng)險(xiǎn)，這在許多西方的國家篩檢計(jì)劃均已

9、獲得驗(yàn)證。目前在篩檢潛在FH患者上最符合經(jīng)濟(jì)效益的作法，是針對(duì)已確診的FH患者做近親家族篩檢。除了臨床診察、家族病史調(diào)查、低密度膽固醇檢測(cè)外，致病基因檢測(cè)更是確診的要件。因?yàn)榧词故堑兔芏饶懝檀贾笖?shù)正常，也常無法排除罹患FH的可能，特別是兒童或青少年，極有可能被誤診。唯有進(jìn)行致病基因檢測(cè)，才能得到最正確的答案。臺(tái)灣家族性高膽固醇血癥現(xiàn)況臺(tái)灣推估之FH 盛行率依照全球的平均比例 (1/500)來推估，臺(tái)灣約有4.6萬人為LDL受器異型合子患者，面臨早發(fā)性心臟病的威脅。除了LDLR基因之外，目前研究結(jié)果指出至少還有兩個(gè)常見的基因突變會(huì)導(dǎo)致顯性遺傳的高膽固醇血癥，包括APOB 基因 (1/1000)及

10、PSCK9基因 (1/2500)資料來源: J. Clin. Invest. 111: 1795-1803 (2003)。比照國外研究獲得之盛行率推估, 在臺(tái)灣可能尚有約2.3萬人帶有APOB基因變異，9000人帶有PSCK9基因變異，總括估計(jì)在臺(tái)灣約有7.8萬人是屬於家族性高膽固醇血癥 (FH) 的患者。因?yàn)闆]有明顯癥狀可以預(yù)警，若沒有適當(dāng)?shù)纳罟芾砘蚣霸绶媒的懝檀妓幬飦砜刂?，可能?huì)面臨早發(fā)性心臟病的威脅。不只如此, 因?yàn)榫哂挟愋秃献拥膫€(gè)體,將會(huì)有50%遺傳機(jī)率將此基因變異遺傳給下一代，子孫有可能也面臨同樣的威脅，但是可喜的是，這種癥狀是可以控制的，並不是無法治療的遺傳病，只要早期確認(rèn)出是

11、否屬於家族性高膽固醇血癥，再加以控制，就可以避免早發(fā)性心臟病的威脅。榮總心臟科的常敏之醫(yī)師在一年多前,參考了荷蘭的成功模式,投入了家族性高膽固醇血癥(FH)臨床研究,並由賽亞基因科技進(jìn)行變異基因篩檢的技術(shù)服務(wù)與研發(fā).一年多來,我們已經(jīng)篩檢出數(shù)十個(gè)病患家族,許多年輕的家族成員更因此獲得及早的防範(fàn)與適當(dāng)?shù)闹委?因而得到了健康.國內(nèi)其它研究結(jié)果和本計(jì)劃的結(jié)果都陸續(xù)發(fā)現(xiàn)許多FH相關(guān)的基因變異，但就目前國內(nèi)之基因研究規(guī)模和國外相比，還有很大的進(jìn)步空間，主要因素在國人對(duì)疾病之認(rèn)知不足，再者需要更多的資源掖助，若能透過防護(hù)網(wǎng)概念推廣衛(wèi)教與篩檢計(jì)劃，相信必能強(qiáng)化對(duì)此重要疾病之防治工作 何謂MEDPED？Mak

12、e Early Diagnoses to Prevent Early Deaths的縮寫，意為”早期確診可避免英年早逝”。Roger R. Williams醫(yī)師在1989年於美國猶他州成立此一非營利性人道組織，並於1994年將其擴(kuò)展為跨國組織，目前已有39個(gè)國家加入。Roger R. Williams醫(yī)師之所以研究此一疾病是因?yàn)樯倌陼r(shí)，他的鄰居在打高爾夫球時(shí)猝死，死時(shí)才42歲，而鄰居的家人雖然難過，卻似乎早已預(yù)料到這樣的事情必然發(fā)生，因?yàn)殁涝谒麄兊募易逯性缫阉究找姂T。Roger R. Williams醫(yī)師對(duì)此印象深刻，立志要找出原因。當(dāng)他成為醫(yī)生後，第一個(gè)研究對(duì)象就是這個(gè)鄰居的家族，發(fā)現(xiàn)此一

13、家族成員都有高膽固醇血癥；而自那之後他又陸續(xù)協(xié)助了很多高膽固醇血癥患者經(jīng)由飲食及藥物成功的降低血中膽固醇量。經(jīng)過多年的研究，Roger R. Williams醫(yī)師發(fā)現(xiàn)儘管對(duì)家族性高膽固醇血癥越來越了解，然而大部分家族性高膽固醇血癥患者並沒有被正確的診斷出來或接受正確的治療，導(dǎo)致這些患者於青年時(shí)就死於心血管疾病，甚至幼兒皆無法倖免。他知道這樣的不幸悲劇，可以藉由早期診斷及治療來預(yù)防，因此成立了此一非營利性人道組織，以協(xié)助遺傳性血脂疾病(如家族性高膽固醇癥)患者為目標(biāo)，其宗旨為：1.尋找、診斷並協(xié)助遺傳性高血脂疾病患者接受正確的治療2.教育患者及醫(yī)師3.鼓勵(lì)相關(guān)研究並提倡政府支助篩檢計(jì)劃。目前世界

14、上有超過1000萬的人罹患家族性高膽固醇癥，許多社會(huì)中堅(jiān)份子由於未被診斷出罹患此病或沒有接受適當(dāng)?shù)闹委煟瑢?dǎo)致產(chǎn)生其他的心血管疾病甚至因此死亡。早期確診出家族性高膽固醇癥可以非常有效的減低過早死亡的風(fēng)險(xiǎn)；已有數(shù)萬名患者經(jīng)由MEDPED的協(xié)助得到正確的診斷及治療，得以延年益壽。不幸的是，目前仍有很多很多家族性高膽固醇癥患者未能得到正確的診斷及治療。MEDPED希望能夠盡量找出家族性高膽固醇癥患者，然後教育患者及醫(yī)師經(jīng)由改變生活型態(tài)及適當(dāng)?shù)乃幬飦磉_(dá)到治療的目的。目前加入此一組織的會(huì)員國有：澳洲, 奧地利, 比利時(shí), 巴西, 加拿大, 智利, 哥倫比亞, 捷克., 丹麥, 法國, 德國, 希臘, 香港

15、, 匈牙利, 冰島, 愛爾蘭, 以色列, 義大利, 日本, 黎巴嫩, 馬來西亞, 摩洛哥, 荷蘭, 紐西蘭, 挪威, 菲律賓, 波蘭, 葡萄牙, 蘇俄, 新加坡, 斯洛伐克, 斯洛文尼亞, 南非, 西班牙, 瑞典, 瑞士, 臺(tái)灣, 英國, 美國 等39個(gè)國家。國際MEDPED組織指導(dǎo)委員會(huì)成員包括:澳洲:  Dr. Ian Hamilton Craig   巴西:  Dr. Jose Ernesto do Santos   丹麥:  Dr. Ole Faergeman   德國:  Dr. Ul

16、rike Beisiegel   荷蘭: Dr. Joep Defesche    挪威:  Dr. Leiv Ose   美國: Dr. Roger Illingworth, Dr. Evan Stein, 及Dr. Susan Stephenson荷蘭 Joep Defesche 博士為現(xiàn)任主席,曾於2004年參訪臺(tái)灣,並與榮總心臟科及賽亞基因維持密切連繫。資料來源: MEDPED組織網(wǎng)址 . FH 基因檢測(cè)方法 目前篩檢潛在家族性高膽固醇血癥(FH)患者作法，主要是針對(duì)已確診的FH患者做近親家族篩檢

17、。除了臨床診察、家族病史調(diào)查、低密度膽固醇檢測(cè)外，致病基因檢測(cè)更是確診的要件。因?yàn)榧词故堑兔芏饶懝檀贾笖?shù)正常，也常無法排除罹患FH的可能性，特別是兒童或青少年，極有可能被誤診。 針對(duì)疑似或確定之家族性高膽固醇血癥患者，可用以下3種方式進(jìn)行基因檢測(cè): 1. 基因定序(Sequencing): 檢測(cè)LDLR及PCSK9 基因之所有表現(xiàn)序列區(qū)域(exon-by-exon) 與ApoB 基因特定兩個(gè)表現(xiàn)序列區(qū)域上，是否有影響功能之基因序列變異。2. 多樣性探針接合擴(kuò)增試驗(yàn) (MLPA)：檢測(cè)LDLR基因所有表現(xiàn)序列區(qū)域是否有大片段的DNA插入或缺失。在文獻(xiàn)中指出，LDLR基因變異型式有一部份是大片段的

18、基因缺失。3. 重定序基因晶片 (Resequencing Chips): 包含主要致病基因的所有表現(xiàn)序列，方便進(jìn)行全基因掃瞄，此方式有可能成為未來基因檢測(cè)最有效率的型式。FH 篩檢基因晶片開發(fā)榮總心臟科常敏之醫(yī)師一年多前參考了荷蘭的成功模式, 投入了家族性高膽固醇血癥(FH)臨床研究, 並由賽亞基因進(jìn)行變異基因篩檢技術(shù)服務(wù)與研發(fā)。 賽亞於2005年底與國際第一大晶片廠Affymatrix簽訂亞洲唯一醫(yī)療晶片開發(fā)策略夥伴後, 隨即全力投入FH基因晶片的技術(shù)開發(fā)。 賽亞基因開發(fā)成功的FH基因晶片, 從檢體分析到結(jié)果報(bào)告僅需2-3天時(shí)間,突破目前國際上FH診斷檢測(cè)仍以傳統(tǒng)基因定序的方式, 需費(fèi)時(shí)2

19、-3周的冗長時(shí)間。FH基因晶片大幅縮短診斷時(shí)間,可協(xié)助醫(yī)師與民眾掌握正確用藥的第一時(shí)間。 已加入家族性高膽固醇血癥篩檢計(jì)畫全國醫(yī)療網(wǎng)目前名單:   1. 臺(tái)北市立聯(lián)合醫(yī)院陽明院區(qū)心臟血管科主任 黃賢正 2. 宜蘭羅東博愛醫(yī)院心臟血管中心醫(yī)師 鍾昇亮 3. 頭份為恭醫(yī)院副院長 戴德炎 4. 高雄榮總心臟內(nèi)科主治醫(yī)師 邱寬饒 5. 臺(tái)北市立聯(lián)合醫(yī)院仁愛院區(qū) 社區(qū)醫(yī)學(xué)部主任王俊雄6. 臺(tái)北榮總兒童醫(yī)學(xué)部主治醫(yī)師 牛道明 7. 臺(tái)北榮總心臟內(nèi)科主治醫(yī)師 常敏之 C.V of Jozef Camille, Defesche PhD EDUCATIONJanuary 1993

20、Academic thesis: The Molecular Basis and Treatment of Familial Hypercholesterolemia. University of Amsterdam, the Netherlands.PhD degree (Dr.).September 1993 Young Investigators Award. European AtherosclerosisSociety, 62nd Congress of the EAS, Jerusalem, 1993.FUNCTIONS and PROFESSIONAL ACTIVITIESOctober 1989 - May 1997:Research scientist at the Academic Medical Center, University of Amsterdam, Department of Experimental Vascular Medicine, Amsterdam, the Netherlands. Area of interest: molecular genetics of Familial Hyperchol