EGFR突變陽(yáng)性的晚期NSCLC治療全程化管理

1、內(nèi)容 全程化管理的理念和基礎(chǔ) 突變患者全程化管理幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題 全程管理中的治療順序問(wèn)題 全程管理中的生活質(zhì)量問(wèn)題 全程管理中的耐藥后治療問(wèn)題 35.5 近年來(lái)，NSCLC生存時(shí)間顯著延長(zhǎng)1. Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002; 346:92-98. 2. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3543-3551.3. Yang CH, et al. Presented at 2010 ESMO. 4. Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519.5. Mitsudom

2、i T, et al. Lancet Oncol 2009; DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.ECOG1594含鉑兩藥化療(N=1207)1JMDB順鉑/培美曲塞(N=618)2IPASS卡鉑/紫杉醇(N=608)3NEJ002易瑞沙EGFR基因敏感突變患者(N=114)4WJTOG3405易瑞沙EGFR基因敏感突變患者(N=86)5中位生存期 (月)8.011.817.427.705101520253035未經(jīng)選擇人群選擇性人群突變?nèi)巳悍趋[癌患者腺癌、不吸煙患者*中國(guó)未批準(zhǔn)1970198019902000中位生存(月) 6 2 - 4BSC鉑類(lèi)單藥化療雙藥

3、聯(lián)合化療靶向治療化療+靶向治療卡鉑*1989厄洛替尼培美曲塞2004泰索帝二線(xiàn)1999紫杉醇吉西他濱1998長(zhǎng)春瑞濱1994泰索帝一線(xiàn)2003吉非替尼2003一線(xiàn)二線(xiàn)三線(xiàn)未批準(zhǔn)順鉑*1978 8 - 102011貝伐單抗*200612+?？颂婺?011吉非替尼一線(xiàn) 201024+2013阿法替尼2013克唑替尼2012近年來(lái)，NSCLC方案選擇越來(lái)越多突變陽(yáng)性晚期NSCLC全程化管理的理念：Gridelli, et al. Lung Cancer 2011l提高EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC患者的OS，不能單靠一線(xiàn)治療l提高EGFRM+患者OS，需要后續(xù)一系列方案的管理，即全程化管理隨著近年來(lái)晚

4、期NSCLC治療的飛速發(fā)展， 患者中位生存時(shí)間越來(lái)越長(zhǎng)，同時(shí)可以進(jìn)行的治療方案越來(lái)越多。 確保TKI的應(yīng)用是突變陽(yáng)性患者全程化管理的基礎(chǔ)Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract 7521.Zhou C, et al. J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl. Pt I): (Abs. 7520)10002040608001224364860EGFR-TKI+含鉑兩藥化療 (n=130)：中位OS 35.9個(gè)月EGFR-TKI+無(wú)含鉑兩藥化療(n=34)：中位OS 45.4個(gè)月僅含鉑兩藥化療 (n=8)：中位 OS 13.5個(gè)月P=0.223

5、時(shí)間 (月)OS (%)WJTOG3405研究OS1.00.80.60.40.20.00510152025303540時(shí)間 (月)OSvsvsp=0.0001p=0.057Log-rankp0.0001僅化療 (n=21)*僅EGFR TKI (n=33)#EGFR TKI聯(lián)合化療 (n=94)&11.720.630.4OPTIMAL研究OS突變陽(yáng)性患者的全程管理，是以TKI為基礎(chǔ)的多種治療方案的結(jié)合死亡死亡一線(xiàn)TKI二線(xiàn)化療一線(xiàn)化療維持 TKIAB理論生存期進(jìn)展進(jìn)展進(jìn)展進(jìn)展三線(xiàn)TKI四線(xiàn)化療二線(xiàn)化療三線(xiàn)TKI進(jìn)展Gridelli, et al. Lung Cancer 2011內(nèi)容

6、全程化管理的理念和基礎(chǔ) 突變患者全程化管理幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題 全程管理中的治療順序問(wèn)題 全程管理中的生活質(zhì)量問(wèn)題 全程管理中的耐藥后治療問(wèn)題內(nèi)容 全程化管理的理念和基礎(chǔ) 突變患者全程化管理幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題 全程管理中的治療順序問(wèn)題 全程管理中的生活質(zhì)量問(wèn)題 全程管理中的耐藥后治療問(wèn)題全程管理中的治療順序問(wèn)題：EGFR突變陽(yáng)性患者一線(xiàn)TKI or 化療？Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract 7521.10002040608001224364860EGFR-TKI+含鉑兩藥化療 (n=130)：中位OS 35.9個(gè)月EGFR-TKI+無(wú)含鉑兩藥化療(n=34)：中位O

7、S 45.4個(gè)月僅含鉑兩藥化療 (n=8)：中位 OS 13.5個(gè)月P=0.223時(shí)間 (月)OS (%)TKI治療是突變患者不容錯(cuò)過(guò)的選擇WJTOG3405研究對(duì)于EGFR敏感突變患者，患者在治療過(guò)程中使用過(guò)TKI，對(duì)于生存有顯著影響。EGFR基因敏感突變患者一線(xiàn)應(yīng)該首選TKIGridelli, et al. Lung Cancer 2011EGFR 基因敏感突變的NSCLC患者 死亡死亡死亡死亡患者只接受了一線(xiàn)的治療一線(xiàn)EGFR-TKI二線(xiàn)化療(3線(xiàn))一線(xiàn)化療二線(xiàn)EGFR TKI一線(xiàn) EGFR TKIABCD理論生存期進(jìn)展進(jìn)展進(jìn)展進(jìn)展進(jìn)展進(jìn)展快速進(jìn)展(3線(xiàn))一線(xiàn)化療快速進(jìn)展2A2B2Cwi

8、ldwildwildwildwildwildwildwildwildwildwildmutantmutantmutantmutantmutantmutantmutantmutantmutantmutantmutantmutantmutant化療可能降低患者的EGFR基因突變發(fā)生率Wang, et al, J.Clin.Oncol.2012對(duì)于EGFR基因敏感突變患者，易瑞沙一線(xiàn)治療緩解率高于二線(xiàn)治療客觀緩解率 (%)26%一線(xiàn)二線(xiàn)一線(xiàn)二線(xiàn)Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.NEJ002研究IPASS：吉非替尼一線(xiàn)治療EGFR突變陽(yáng)性患者較化療

9、快速顯著改善肺癌相關(guān)癥狀肺癌相關(guān)癥狀改善率 (%)P0.00140%n=131n=128 吉非替尼組中位癥狀改善僅需8天Thongprasert S, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(11):1872-1880.研究N (EGFR m+)EGFR突變類(lèi)型ORR (%)PFS (月)HR PFSIPASS26119Del/L858R + other (8%) 71.2 vs 47.39.8 vs 6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R 84.6 vs 37.58.4 vs 6.70.61WJTOG 340517219Del/L858R 62.

10、1 vs 32.29.6 vs 6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R + other (6%) 73.7 vs 30.710.8 vs 5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83 vs 3613.1 vs 4.60.16EURTAC17319Del/L858R58 vs 15 9.7 vs 5.20.37LUX-LUNG 330819Del/L858R + other (11%) 61 vs 2211.1 vs 6.90.58LUX-LUNG 636419Del/L858R + other 66.9 vs 23.011.0 vs 5.60.28八項(xiàng)隨機(jī)

11、研究奠定了EGFR-TKI在EGFR突變陽(yáng)性患者中的一線(xiàn)治療地位Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012, Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013內(nèi)容 全程化管理的理念和基礎(chǔ) 全程化管理幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題 全程管理中的治療順序問(wèn)題 全程管理中的生活質(zhì)量問(wèn)題 全程管理中的耐藥后治療問(wèn)題醫(yī)學(xué)的目的：只是

12、延長(zhǎng)生命？（脫發(fā)、感染、焦慮、抑郁等）晚期NSCLC的治療目標(biāo)延長(zhǎng)總生存期延緩疾病進(jìn)展時(shí)間提高生活質(zhì)量改善疾病相關(guān)癥狀減輕治療相關(guān)不良反應(yīng)簡(jiǎn)化給藥方法差好生活質(zhì)量短長(zhǎng)生存時(shí)間IPASS 研究中的EGFR突變患者的生活質(zhì)量分析- FACT-L -Thongprasert, S, et al. J Thorac Oncol. 201; 6(11):1872-80.LCS (肺癌亞量表)身體狀況功能狀況情感狀況 (EWB)我感覺(jué)悲傷對(duì)于處理我的疾病的方式，我感到很驕傲 在與我的疾病斗爭(zhēng)方面，我失去希望我感到緊張我擔(dān)心會(huì)死去我擔(dān)心我的狀況會(huì)變得越來(lái)越差社會(huì)狀況 (SWB)我感覺(jué)離我的朋友很遠(yuǎn)我感覺(jué)離我

13、的家人很近我從家人處得到支持我從我的朋友和鄰居處得到支持關(guān)于我的疾病的家庭溝通很差我感覺(jué)離我的伙伴(或主要支持我的人)很近至惡化時(shí)間 - FACT-L - (EGFR m+ 患者)中位至惡化時(shí)間： 吉非替尼: 15.6月；卡鉑+紫杉醇: 3.0月FACT-L (癌癥治療功能評(píng)估肺)處危險(xiǎn)131784112410患者12845103100自隨機(jī)時(shí)間 (月)惡化率1.00.80.60.40.20.004812162420吉非替尼 (n=131)卡鉑/紫杉醇 (n=128)中位 G, 15.6 月 (95% CI, 11.0-NC) G, 44個(gè)事件 (33.6%)中位 C/P, 3.0 月 (95

14、% CI, 1.5-5.3) C/P, 74個(gè)事件 (57.8%)LCS (肺癌亞量表) 我一直呼吸困難 我的體重正在減輕 我的意識(shí)清醒 我一直在咳嗽 我感覺(jué)胸悶 我的食欲良好 我的呼吸自如中位至惡化時(shí)間 吉非替尼: 11.3個(gè)月 卡鉑+紫杉醇: 2.9個(gè)月至惡化時(shí)間 - LCS - (EGFR m+患者)臨床相關(guān)惡化的定義是LCS的評(píng)分自基線(xiàn)降低2分，并保持 21天至惡化時(shí)間的定義是自隨機(jī)至首次出現(xiàn)“惡化”的隨訪時(shí)間處危險(xiǎn)131764112520患者1284171000惡化率自隨機(jī)時(shí)間 (月)1.00.80.60.40.20.004812162420吉非替尼 (n=131)卡鉑/紫杉醇(n=

15、128)中位 G, 11.3 月 (95% CI, 11.0-NC) G, 47個(gè)事件 (35.9%)中位 C/P, 2.9 月 (95% CI, 2.1-6.9) C/P, 70個(gè)事件 (54.7%)IPASS 研究中的EGFR突變患者的生活質(zhì)量分析- LCS -Thongprasert, S, et al. J Thorac Oncol. 201; 6(11):1872-80.LCS (肺癌亞量表)身體狀況 (PWB)我缺乏活力我有惡心由于我的身體狀況，我無(wú)法滿(mǎn)足我家人的需求我受到治療附發(fā)硬的困擾我有疼痛我感到很不舒服我不得不臥床休息功能狀況 (FWB)我可以工作 (包括在家工作)我的工作

16、(包括在家工作)安排很滿(mǎn)我能享受生活我能接受我患的疾病我睡得不錯(cuò)我很享受通常我樂(lè)于做的事情 我對(duì)現(xiàn)在的生活質(zhì)量表示滿(mǎn)意至惡化時(shí)間 - TOI - (EGFR m+ 患者)中位至惡化時(shí)間： 吉非替尼: 16.6月；卡鉑+紫杉醇: 2.9月TOI (研究結(jié)果指數(shù))處危險(xiǎn)131844413510患者12847113100惡化率自隨機(jī)時(shí)間 (月)1.00.80.60.40.20.004812162420吉非替尼 (n=131)卡鉑/紫杉醇(n=128)中位 G, 16.6 月 (95% CI, 11.1-NC) G, 41個(gè)事件 (31.3%)中位 C/P, 2.9 月 (95% CI, 1.5-7.

17、0) C/P, 72個(gè)事件 (56.3%)IPASS 研究中的EGFR突變患者的生活質(zhì)量分析- TOI -Thongprasert, S, et al. J Thorac Oncol. 201; 6(11):1872-80.For A Better QOL內(nèi)容 全程化管理的理念和基礎(chǔ) 全程化管理幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題 全程管理中的治療順序問(wèn)題 全程管理中的生活質(zhì)量問(wèn)題 全程管理中的耐藥后治療問(wèn)題TKI耐藥后的繼續(xù)或再次使用仍能使患者獲益Oxnard GR, et al; Clin Cancer Res 2011;17:5530-5537.EGFR突變腫瘤TKI進(jìn)展“獲得性耐藥”化療重新生長(zhǎng)化療+TKI再

18、次TKI“重新緩解”Re-challengeEGFR-TKI耐藥后繼續(xù)暴露延長(zhǎng)患者OS持續(xù)TKI治療：日本回顧性研究 日本一項(xiàng)回顧性分析134例EGFR基因突變患者 外顯子19缺失突變/L858R突變：71/63 易瑞沙初始治療的中位PFS：9.5 (95%CI=7.9-11.1)個(gè)月 易瑞沙治療PD后的中位生存時(shí)間14.3 (95%CI=11.7-16.9)個(gè)月 PD后中位易瑞沙治療時(shí)間3.2個(gè)月Asami K, et al. Lung Cancer 2013; 79:276-282.易瑞沙組短期3M (n=66)長(zhǎng)期3M (n=68)P值PD前：CR/PR44 (67%)31 (46%)0

19、.01出現(xiàn)PD時(shí) PFS9個(gè)月49 (74%)58 (85%)0.11 ECOG PS 0-125 (38%)49 (72%)0.001 既往評(píng)估病灶進(jìn)展23 (35%)42 (62%)0.002PD后：后續(xù)治療44 (67%)31 (46%)0.01EGFR-TKI耐藥后繼續(xù)暴露延長(zhǎng)患者OS持續(xù)TKI治療：日本回顧性研究 由于許多因素對(duì)生存期都將產(chǎn)生影響，因此采用Cox成比例風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)預(yù)后因素進(jìn)行了多因素分析，以評(píng)估與進(jìn)展后生存最相關(guān)的因素 獨(dú)立預(yù)后因素包括：良好的PS (0-1)與更長(zhǎng)時(shí)間的治療 6例患者再次活檢，其中4例易瑞沙再次治療后PFS9個(gè)月，有繼發(fā)EGFR T790M突變 從另2

20、例PFS9個(gè)月的患者中提取腦脊液，后續(xù)給予厄洛替尼并在2周內(nèi)獲得PR，沒(méi)有檢測(cè)到EGFR T790M突變Asami K, et al. Lung Cancer 2013; 79:276-282.易瑞沙組P值HR95%CIECOG PS0.0480.60.36-0.99PFS9個(gè)月0.270.80.5-1.2既往評(píng)估病灶進(jìn)展0.020.60.39-0.92易瑞沙長(zhǎng)期治療組0.0010.40.25-0.61OSHR95%CIP值年齡0.980.95-1.020.261性別0.34-1.630.460 男1.00 女0.75ECOG PS 0-11.001.50-6.680.026 2-43.16腦

21、轉(zhuǎn)移0.44-1.990.849 是1.00OSHR95%CIP值EGFR突變0.62-2.390.562 191.00 L858R1.22持續(xù)TKI0.21-0.830.013 否1.00 是0.42初始TKI0.33-1.370.272 一線(xiàn)1.00 二線(xiàn)0.67Cox回歸模型顯示進(jìn)展后是否持續(xù)EGFR-TKI治療與OS顯著相關(guān)Nishie K, et al. J Thorac Oncol 2012; 7:1722-1727.EGFR-TKI一、二線(xiàn)治療EGFR突變患者進(jìn)展后 (N=64)持續(xù)EGFR-TKI治療 (n=39)換為化療 (n=25)基線(xiàn)特征均衡良好，除持續(xù)EGFR-TKI組

22、中位年齡顯著大于換為化療組 (69歲 vs. 58歲；P=0.008)EGFR-TKI耐藥后繼續(xù)暴露延長(zhǎng)患者OS 持續(xù)TKI vs. 換為化療：日本回顧性研究Nishie K, et al. J Thorac Oncol 2012; 7:1722-1727.01020304050607080900.00.20.40.60.81.023.032.2時(shí)間 (月)EGFR-TKI (n=39)化療 (n=25)OSEGFR-TKI耐藥后繼續(xù)暴露延長(zhǎng)患者OS 持續(xù)TKI vs. 換為化療：日本回顧性研究1008060402000200400600800100012001400時(shí)間 (天)吉非替尼再挑戰(zhàn)

23、 (n=65)：中位1272天未接受吉非替尼再挑戰(zhàn) (n=270)：中位774天P 0.001OS (%)再次TKI治療：OS入組標(biāo)準(zhǔn)： 在2010年10月前診斷并在2002年7月后接受吉非替尼治療的日本患者 體力狀況 (PS) 0-2分 吉非替尼治療得到PR、CR或長(zhǎng)期SD (6個(gè)月以上) 沒(méi)有接受過(guò)根治性外科手術(shù)或放射治療主要目的：評(píng)估治療策略對(duì)總生存 (OS)的影響Namba Y, et al. 2012 ESMO, abstract 1253P.EGFR-TKI耐藥后再次暴露延長(zhǎng)患者OS再挑戰(zhàn)TKI vs. 未再挑戰(zhàn)TKI：日本回顧性研究20100-103040506046 (-37

24、121)0 (參照)吉非替尼化療化療(n=34)吉非替尼化療吉非替尼(n=32)中位時(shí)間 (天)46天EGFR-TKI耐藥后再次暴露延長(zhǎng)患者OS再挑戰(zhàn)TKI vs. 未再挑戰(zhàn)TKI：日本回顧性研究Namba Y, et al. 2012 ESMO, abstract 1253P.Namba Y, et al. 2012 ESMO, abstract 1253P.單變量分析多變量分析點(diǎn)估計(jì)值95%CIP值點(diǎn)估計(jì)值95%CIP值下限上限下限上限性別女/男0.7280.5470.9700.03040.8740.6241.2240.4338分期IV/IIIB1.4371.0122.0420.04301

25、.3550.9471.9400.0961年齡5160/500.8150.4911.3540.13680.7480.4451.2580.02696170/500.9450.5831.5310.9360.5701.5397180/501.2800.7752.1151.2270.7302.06481/501.4800.6733.2542.0870.9364.652組織學(xué)腺癌/非腺癌1.0350.3303.2460.95300.9600.3003.0750.9452PS連續(xù)值1.1220.9841.2810.08631.1620.9991.3530.0519吸煙狀態(tài)連續(xù)值1.1161.0321.208

26、0.00611.1041.0081.2100.0335再次給予 吉非替尼是/否0.5190.3710.7260.00010.5170.3640.7340.0002PD后繼續(xù)吉非替尼是/否0.7260.5380.9800.03650.8080.5891.1100.1886EGFR-TKI耐藥后再次暴露延長(zhǎng)患者OS再挑戰(zhàn)TKI vs. 未接受TKI：日本回顧性研究全程化管理的關(guān)鍵是TKI暴露的最大化所有患者的治療順序 (N=335)開(kāi)始一線(xiàn)治療開(kāi)始一線(xiàn)治療時(shí)間時(shí)間 (月月)吉非替尼吉非替尼含鉑兩藥含鉑兩藥單藥化療單藥化療厄洛替尼厄洛替尼一線(xiàn)治療結(jié)束一線(xiàn)治療結(jié)束吉非替尼治療階段/總治療階段的比例為46.9%，生存最長(zhǎng)時(shí)間最長(zhǎng)的患者生存時(shí)間為3867天，該患者接受了11次方案Namba Y,