ACEI在心力衰竭中的臨床應用和特點

1、ACEI在心力衰竭中的在心力衰竭中的臨床應用與特點臨床應用與特點 ACEI治療心衰的主要機制ACEI在心衰中的臨床應用討論內(nèi)容心衰時神經(jīng)激素的激活心臟損害神經(jīng)激素激活AngII，AldoNEANP，BNPRAASSNSNP疾病進展AngII：血管緊張素IIAldo： 醛固酮NE： 去甲腎上腺素ANP： 心鈉素RAAS：腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)SNS： 交感神經(jīng)系統(tǒng)NP： 利尿鈉肽BNP： 腦鈉素祝善俊，徐成斌.心力衰竭基礎與臨床.北京：人民軍醫(yī)出版社，2001，150.心力衰竭中神經(jīng)激素激活的生物學效應血管緊血管緊張素張素II去甲腎上去甲腎上腺素腺素內(nèi)皮素內(nèi)皮素-1腫瘤壞死腫瘤壞死因子因子心肌

2、細胞凋亡心肌細胞凋亡+心肌細胞壞死心肌細胞壞死+心肌細胞肥大心肌細胞肥大+致命基因程序激活致命基因程序激活+細胞外基質(zhì)改變細胞外基質(zhì)改變+ - 腎上腺素受體失偶聯(lián)腎上腺素受體失偶聯(lián)-+-+ = 是- = 否Mann DL, et al. Annu Rev Med. 2002;53:59-74.Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.內(nèi)皮功能紊亂和微血管疾病內(nèi)皮功能紊亂和微血管疾病終末期微血管和心臟疾病終末期微血管和心臟疾病神經(jīng)激素激活死亡死亡冠狀動脈疾病冠狀動脈疾病心力衰竭心力衰竭左室重構(gòu)左室重構(gòu)心肌梗死心肌梗死動脈粥樣硬化動脈粥

3、樣硬化和左室肥厚和左室肥厚危險因素危險因素高脂血癥高脂血癥高血壓高血壓糖尿病糖尿病吸煙吸煙肥胖肥胖胰島素抵抗胰島素抵抗神經(jīng)激素在心血管事件鏈中的作用ACEI作用機制 近20年已確立了ACE抑制劑在慢性收縮性心力衰竭治療的重要地位，該類藥物的主要作用機制：（1）抑制RAS。（2）作用于激肽酶，抑制緩激肽的降解，提高緩激肽水平。 纖溶酶原激活物抑制劑-1 內(nèi)皮細胞衍生收縮因子內(nèi)皮素ACE抑制：重要的雙通道途徑激肽原 血管緊張素原激肽釋放酶 腎素緩激肽 血管緊張素IACE抑制失活肽 血管緊張素II血管內(nèi)皮細胞ACE抑制ACEBrown NJ, et al. Circulation. 1998;97:

4、1411-1420.Kang PM, et al. Am Heart J. 1994;127;1388-1401.組織型纖溶酶原激活物內(nèi)皮細胞衍生舒張因子/NO前列環(huán)素ACE抑制劑對心衰的有利作用，緩激肽的加強可能和A作用的抑制同樣重要 很多（并非全部）實驗性心衰模型，ACE抑制劑對心臟重塑和存活率的有利作用，未能在應用AII受體拮抗劑時見到。 如果同時給予激肽拮抗劑，此種ACE抑制劑的有利作用即被對消。 臨床上，應用ACE抑制劑長期治療時，雖不能使AII持續(xù)降低，但仍能產(chǎn)生長期效益。 ACE抑制劑的效益可被同時服用阿司匹林所減弱，后者能阻斷激肽介導的前列腺素合成。摘自心臟病學實踐2001緩激

5、肽與ACE抑制3020100橈動脈直徑的變化（）對照Icatibant*喹那普利* 緩激肽2受體阻滯劑喹那普利IcatibantP0.01P0. 01P0. 01Hornig B, et al. Circulation. 1997;95:1115-1118.ACEI的循證醫(yī)學研究ACEI的臨床應用指南選擇ACEI藥物的原則ACEI在心衰中的臨床應用介紹以下藥物治療是建立在醫(yī)師已對心衰進行診斷，并對具有液體潴留的患者已經(jīng)給予利尿劑治療的基礎上本講座依據(jù)2002年1月中華醫(yī)學會心血管病學分會、中華心血管病雜志編輯委員會發(fā)表的慢性收縮性心力衰竭治療建議ACE抑制劑循證醫(yī)學奠定了其作為心衰治療的基石和

6、首選藥物的地位 CONSENSUS I, SOLVD-治療研究（SOLVD-T） 以及對小型試驗的薈萃研究均顯示， ACE 抑制劑降低死亡率和住院率， 對于輕、中、重度心力衰竭患者均有效，并改善患者NYHA分級和生活質(zhì)量 ATLAS 試驗顯示大劑量較之小劑量對血液動力學、神經(jīng)內(nèi)分泌、癥狀和預后產(chǎn)生作用更大。 SAVE, AIRE 和 TRACE 顯示 ACE抑制劑改善急性心梗后收縮功能障礙患者的生存率 亞組分析進一步表明，ACE抑制劑能延緩心室重塑，防止心室擴大的發(fā)展，包括無癥狀心力衰竭患者。 ACE抑制劑治療心衰的隨機對照試驗試驗名稱試驗名稱受試對象受試對象結(jié)果結(jié)果CONSENSUSI慢性心

7、衰慢性心衰IV級級病死率降低病死率降低40%SOLVD-T慢性心衰慢性心衰II-III級；級；EF35%病死率降低病死率降低16%V-HeFT II慢性心衰慢性心衰II-III級級病死率降低病死率降低28%SAVE無癥狀心肌梗塞后；無癥狀心肌梗塞后；EF40%病死率降低病死率降低19%SOLVD-P無癥狀無癥狀/；EF35%慢性心衰進展降低慢性心衰進展降低37%ACE抑制劑循證醫(yī)學證據(jù)ACE抑制劑循證醫(yī)學證據(jù)ACE抑制劑對32項試驗的薈萃分析05101520253035404550危險度降低（）心衰死亡率或住院率總死亡率心衰死亡率致命性/非致命性心梗0.00135% 0.00123% 0.00

8、131% 0.0420% Garg R,Yusuf S.JAMA.1995;237:1450-1456.ACE抑制劑循證醫(yī)學證據(jù)Asymptomatic Patients with EF225.2mol/L(3mg/dl) （3）高血鉀癥（5.5mmol/L） （4）低血壓（收縮壓90mmHg），低血壓患者需經(jīng)其他處理，待血液動力學穩(wěn)定后再決定是否應用ACE抑制劑。慢性收縮性心力衰竭治療建議對不良反應的處理： 1低血壓：（1）密切觀察下，堅持以極小劑量起始。（2）先停用利尿劑12天以減少患者對RAS的依賴性。首劑給藥如果出現(xiàn)癥狀性低血壓，重復給予同樣劑量時不一定也會出現(xiàn)癥狀，只要沒有明顯的體液

9、潴留現(xiàn)象，可減少利尿劑劑量或放寬鹽的限制以減少對RAS的依賴性。多數(shù)患者經(jīng)適當處理后仍適合接受ACE抑制劑長期治療。 2.腎功能惡化：減少利尿劑劑量，通常會改善腎功能，不需要停用ACE抑制劑。如因液體潴留而不能減少利尿劑劑量，權(quán)衡利弊以“容忍”輕、中度氮質(zhì)血癥，維持ACE抑制劑治療為宜。服藥后1周應檢查腎功能，爾后繼續(xù)監(jiān)測，如血清肌酐增高大于225.2 molL（3 mgdl），應停用ACE抑制劑。 對不良反應的處理 3.高血鉀：ACE抑制劑阻止醛固酮合成而減少鉀的丟失，心力衰竭患者可能發(fā)生高鉀血癥，嚴重者可引起心臟傳導阻滯。腎功能惡化、補鉀、使用保鉀利尿劑，尤其合并糖尿病時易發(fā)生高鉀血癥。A

10、CE抑制劑應用后1周應復查血鉀，如血鉀大于5.5 mmolL，應停用ACE抑制劑。 4.咳嗽：ACE抑制劑引起的咳嗽特點為干咳，見于治療開始的若干個月內(nèi)，要注意排除其他原因尤其是肺部瘀血所致的咳嗽。停藥后咳嗽消失，再用干咳重現(xiàn)，高度提示ACE抑制劑是引起咳嗽的原因。對咳嗽不嚴重可以耐受者，應鼓勵其繼續(xù)用ACE抑制劑。如持續(xù)咳嗽，影響正常生活，可考慮停用，并改用Ang受體拮抗劑。5血管性水腫：血管性水腫較為罕見（西拉普利拉雷米普利拉培哚普利拉依那普利拉卡托普利放射性配子置換曲線10080604020010-12 10-11 10-10 10-9 10-8 10-7 10-6ACE抑制劑濃度(mo

11、l/l)配子與ACE的最大結(jié)合率（）注：將6種ACEI分別與已經(jīng)和ACE結(jié)合的放射性配子競爭置換，所測得的放射性配子與ACE的結(jié)合率越低表明被某種ACEI置換出的配子越多，即此種ACEI與酶的結(jié)合率越高各種ACEI的組織親和力不同喹那普利貝那普利雷米普利培哚普利賴諾普利依那普利福辛普利卡托普利高低Dzau VJ. et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1-20羧基ACEI的組織親和力較高其中喹那普利、貝那普利的組織親和力最高巰基和膦酸基ACEI的組織親和力較低臨床上應選擇高組織親和力的ACEI貝那普利治療充血性心力衰竭明顯改善運動耐量時間 16名充血性心衰病人經(jīng)

12、貝那普利 1-20mg/日治療，在第0周（基線值），4周，8周，12周時的運動耐量時間。494558593604400500600周周04812*運動耐量時間（秒）*與基線值比較，p0.05Ribner, H., al. Eru. Heart J., 9, Suppl., 1, Abstr.1851,334(1988) 113名慢性充血性心力衰竭病人，隨機雙盲接受貝那普利或卡托普利治療12周, 觀察改善運動耐量情況。采用平板試驗測量運動耐量時間。0204060801001201401604 周周8 周周12 周周貝那普利貝那普利 2-20mg, od卡托普利卡托普利 6.25-50mg, tid貝那普利治療充血性心力衰竭改善運動耐量時間略優(yōu)于卡托普利Taylor, S., et al. J. Cardiol., 19(I),(Suppl).),1-444(1990)(秒)貝那普利治療充血性心力衰竭患者癥狀和體征明顯改善0102030405060洛汀新洛汀新 n=114n=114安慰劑安慰劑 n=58n=58*p0.05, *p0.01, *p西拉普利拉雷米普利