《動脈硬化藥》ppt課件

1、 第12 章 調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥 (anti-atherosclerotic drugs)第一節(jié)第一節(jié) 血脂異常與動脈粥樣硬化血脂異常與動脈粥樣硬化一、血漿中脂類主要是：一、血漿中脂類主要是：三酰甘油，含量最多，是機體儲存能量三酰甘油，含量最多，是機體儲存能量的方式。儲存部位：脂肪組織的方式。儲存部位：脂肪組織膽固醇，機體合成類固醇激素的重要原膽固醇，機體合成類固醇激素的重要原料。合成部位：肝臟料。合成部位：肝臟 脂肪脂肪 乳化成細乳化成細 游離脂游離脂肪酸肪酸,小的微團小的微團 甘油甘油, 膽膽固醇固醇吸收入血吸收入血各種消化酶各種消化酶膽汁酸鹽膽汁酸鹽小腸小腸二、血漿中血脂的來源：

2、二、血漿中血脂的來源： 乳糜顆粒(CM)：轉(zhuǎn)運外源性脂肪(甘油三酯,TG)極低密度脂蛋白(VLDL)：轉(zhuǎn)運內(nèi)源性甘油三酯低密度脂蛋白(LDL)：將膽固醇從肝內(nèi)肝外組織供細胞利用高密度脂蛋白(HDL)：將肝外組織的膽固醇肝內(nèi)。故HDL可降低血漿膽固醇的濃度。三、血脂蛋白的分類：三、血脂蛋白的分類：動脈粥樣硬化發(fā)生的病理過程動脈粥樣硬化發(fā)生的病理過程v動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化atherosclerosis, AS是心是心腦血管疾病的主要病理根底。動脈粥樣硬化腦血管疾病的主要病理根底。動脈粥樣硬化主要發(fā)生在大及中動脈，特別是冠狀動脈、主要發(fā)生在大及中動脈，特別是冠狀動脈、腦動脈和自動脈。近年來越來越

3、多的資料證腦動脈和自動脈。近年來越來越多的資料證明動脈粥樣硬化是多種遺傳基因和環(huán)境危險明動脈粥樣硬化是多種遺傳基因和環(huán)境危險因子相互關(guān)聯(lián)的結(jié)果。因子相互關(guān)聯(lián)的結(jié)果。v血管內(nèi)皮細胞受損是動脈粥樣硬化發(fā)生的始血管內(nèi)皮細胞受損是動脈粥樣硬化發(fā)生的始動機制，依次招致單核細胞為主的白細胞沿動機制，依次招致單核細胞為主的白細胞沿血管壁滾動、黏附于血管內(nèi)皮、移向內(nèi)皮下血管壁滾動、黏附于血管內(nèi)皮、移向內(nèi)皮下間隙，進而轉(zhuǎn)化為巨噬細胞，巨噬細胞無限間隙，進而轉(zhuǎn)化為巨噬細胞，巨噬細胞無限制地攝取脂質(zhì)，特別是攝取修飾的氧化低密制地攝取脂質(zhì)，特別是攝取修飾的氧化低密度脂蛋白度脂蛋白ox-LDL，成為泡沫細胞；，成為泡沫

4、細胞；v同時在受損內(nèi)皮細胞釋放某些活性因子的影同時在受損內(nèi)皮細胞釋放某些活性因子的影響下，導(dǎo)致血管平滑肌細胞增殖和向內(nèi)皮遷響下，導(dǎo)致血管平滑肌細胞增殖和向內(nèi)皮遷移，亦攝取移，亦攝取ox-LDL成為泡沫細胞。泡沫細胞成為泡沫細胞。泡沫細胞的脂質(zhì)內(nèi)涵逐漸累積構(gòu)成脂質(zhì)條紋。這種反的脂質(zhì)內(nèi)涵逐漸累積構(gòu)成脂質(zhì)條紋。這種反響繼續(xù)發(fā)生或反復(fù)發(fā)作終成響繼續(xù)發(fā)生或反復(fù)發(fā)作終成AS斑塊。假設(shè)斑斑塊。假設(shè)斑塊破裂和血栓構(gòu)成，那么呈現(xiàn)急性臨床事件塊破裂和血栓構(gòu)成，那么呈現(xiàn)急性臨床事件。動脈粥樣硬化發(fā)生的危險要素動脈粥樣硬化發(fā)生的危險要素 v動脈粥樣硬化是一種多危險要素所致的慢性進動脈粥樣硬化是一種多危險要素所致的慢性

5、進展性疾病。目前知與展性疾病。目前知與AS發(fā)生和開展親密相關(guān)發(fā)生和開展親密相關(guān)的主要危險要素有吸煙、高血壓、糖尿病和高的主要危險要素有吸煙、高血壓、糖尿病和高血脂癥等。血脂癥等。v數(shù)十年前，人們曾經(jīng)認(rèn)識到防治脂質(zhì)代謝妨礙數(shù)十年前，人們曾經(jīng)認(rèn)識到防治脂質(zhì)代謝妨礙是預(yù)防動脈粥樣硬化和冠心病的重要措施。是預(yù)防動脈粥樣硬化和冠心病的重要措施。三、高脂血癥與動脈硬化三、高脂血癥與動脈硬化臨床上臨床上:空腹血漿膽固醇或甘油三酯繼續(xù)空腹血漿膽固醇或甘油三酯繼續(xù)超越正常上限超越正常上限高脂血癥高脂血癥正常情況下正常情況下,膽固醇或甘油三酯與血漿球蛋白結(jié)合膽固醇或甘油三酯與血漿球蛋白結(jié)合水溶水溶性蛋白性蛋白,不

6、易堆積。不易堆積。病理情況下病理情況下, 血漿膽固醇含量高血漿膽固醇含量高動脈血管壁有損傷動脈血管壁有損傷 動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化臨床發(fā)現(xiàn)臨床發(fā)現(xiàn),LDL含量多含量多動脈粥樣硬化發(fā)生動脈粥樣硬化發(fā)生HDL含量多含量多動脈粥樣硬化衰退動脈粥樣硬化衰退臨床檢測血脂時臨床檢測血脂時,LDL越低越好越低越好HDL越高越好越高越好第二節(jié)第二節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥一、一、HMG-CoA復(fù)原酶抑制劑他汀類藥物復(fù)原酶抑制劑他汀類藥物二、膽汁酸結(jié)合樹脂二、膽汁酸結(jié)合樹脂三、貝特類三、貝特類四、煙酸四、煙酸洛伐他汀洛伐他汀氟伐他汀氟伐他汀一、一、HMG-CoA復(fù)原酶抑制劑他汀類藥物復(fù)原酶抑制劑他汀類藥物作用機制作

7、用機制mechanisms： 羥甲基戊二酸單酰輔酶羥甲基戊二酸單酰輔酶A復(fù)原酶復(fù)原酶HMG-CoA (限速酶限速酶) 甲羥戊酸甲羥戊酸 (肝臟內(nèi)肝臟內(nèi)) 他汀類藥物他汀類藥物 內(nèi)源性膽固醇內(nèi)源性膽固醇他汀類藥物構(gòu)造與他汀類藥物構(gòu)造與HMG-CoA類似類似, 與與(HMG-CoA)復(fù)原酶復(fù)原酶親和力極高親和力極高, 抑制內(nèi)源性膽固醇合成。抑制內(nèi)源性膽固醇合成。羥甲基戊二酸單酰羥甲基戊二酸單酰輔酶輔酶A (HMG-CoA)洛伐洛伐他汀他汀氟伐氟伐他汀他汀洛伐洛伐他汀他汀氟伐氟伐他汀他汀(HMG-CoA)膽固醇膽固醇他汀類藥物作用機制他汀類藥物作用機制由于膽固醇合成由于膽固醇合成，肝臟產(chǎn)生代償性變化

8、，肝臟產(chǎn)生代償性變化肝肝細胞外表細胞外表LDL受體活性受體活性 血漿血漿LDL 因此，因此，(HMG-CoA)復(fù)原酶抑制劑復(fù)原酶抑制劑(他汀類藥物他汀類藥物)血漿膽固醇血漿膽固醇血漿血漿LDL 藥理作用：藥理作用：Pharmacological effects調(diào)血脂作用調(diào)血脂作用抑制膽固醇合成抑制膽固醇合成降低血漿降低血漿LDL,VLDL,TG.升高升高HDL非調(diào)血脂作用抗動脈硬化作用改善血管內(nèi)皮功能抑制血管平滑肌的增殖和遷移減少動脈壁巨噬細胞及泡沫細胞構(gòu)成 抑制血小板聚集和提高纖溶蛋白活性臨床運用：臨床運用：Clinical usesu非家族性高脂血癥非家族性高脂血癥u2-型糖尿病和腎病綜合

9、癥引起的高膽型糖尿病和腎病綜合癥引起的高膽固醇血癥固醇血癥u器官移植后的排異反響器官移植后的排異反響u骨質(zhì)疏松癥骨質(zhì)疏松癥不良反響及本卷須知不良反響及本卷須知不良反響較輕；大劑量可見胃腸道反響、不良反響較輕；大劑量可見胃腸道反響、轉(zhuǎn)氨酶升高等。轉(zhuǎn)氨酶升高等。用藥期間應(yīng)定期檢測肝功能。用藥期間應(yīng)定期檢測肝功能。患有肝病史者慎用?；加懈尾∈氛呱饔?。有活動性肝病者禁用。有活動性肝病者禁用。二、膽汁酸結(jié)合樹脂二、膽汁酸結(jié)合樹脂考來烯胺考來烯胺消膽胺，消膽胺，cholestyramine考來烯胺為苯乙烯型強堿性陰離子交換樹脂考來烯胺為苯乙烯型強堿性陰離子交換樹脂,不溶于水，不易被消化酶破壞不溶于水，不易

10、被消化酶破壞考來烯胺進入腸道后與膽汁酸結(jié)實結(jié)合成絡(luò)考來烯胺進入腸道后與膽汁酸結(jié)實結(jié)合成絡(luò)合物合物排出體外排出體外藥理機制：Mechanisms考來烯胺與膽汁酸結(jié)合考來烯胺與膽汁酸結(jié)合食物中脂類吸收減少食物中脂類吸收減少阻滯膽汁酸的腸肝循環(huán)阻滯膽汁酸的腸肝循環(huán),使較多膽汁酸排出體外使較多膽汁酸排出體外肝內(nèi)更多膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸肝內(nèi)更多膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸膽固醇膽固醇由于肝內(nèi)膽固醇由于肝內(nèi)膽固醇血漿血漿LDL總的結(jié)果總的結(jié)果: 血漿膽固醇血漿膽固醇，血漿，血漿LDL膽汁酸結(jié)合樹脂與他汀類藥物合用藥效加強膽汁酸結(jié)合樹脂與他汀類藥物合用藥效加強由于肝內(nèi)膽固醇由于肝內(nèi)膽固醇，肝臟產(chǎn)生代償性變化：，肝臟產(chǎn)生

11、代償性變化：肝細胞外表肝細胞外表LDL R活性活性 LDL-膽固醇進入肝膽固醇進入肝細胞增多細胞增多(HMG-CoA)復(fù)原酶繼發(fā)性活性復(fù)原酶繼發(fā)性活性少量膽固醇合少量膽固醇合成成故本類藥物假設(shè)與他汀類藥物合用，降脂作用加故本類藥物假設(shè)與他汀類藥物合用，降脂作用加強強第三節(jié)第三節(jié) 抗氧化劑抗氧化劑氧自在基在動脈硬化發(fā)生開展中起重要作用氧自在基在動脈硬化發(fā)生開展中起重要作用損傷內(nèi)皮細胞損傷內(nèi)皮細胞促進單核細胞向內(nèi)皮黏附促進單核細胞向內(nèi)皮黏附促進巨噬細胞轉(zhuǎn)化成泡沫細胞促進巨噬細胞轉(zhuǎn)化成泡沫細胞促進血管平滑肌增殖和遷移促進血管平滑肌增殖和遷移損傷的內(nèi)皮細胞可導(dǎo)致血小板聚集和血栓構(gòu)成損傷的內(nèi)皮細胞可導(dǎo)致

12、血小板聚集和血栓構(gòu)成 動脈硬化動脈硬化抗氧化劑抗氧化劑普羅布考普羅布考l口服吸收低于口服吸收低于10%，飯后服用可添加，飯后服用可添加吸收吸收l疏水性抗氧化劑，抗氧化作用強疏水性抗氧化劑，抗氧化作用強l血清中的普羅布考血清中的普羅布考95%分布于脂蛋白分布于脂蛋白的疏水核上的疏水核上l藥理作用用：Pharmacological effectsl抗氧化作用抗氧化作用l阻斷脂質(zhì)過氧化阻斷脂質(zhì)過氧化,減少脂質(zhì)過氧化物產(chǎn)生減少脂質(zhì)過氧化物產(chǎn)生l調(diào)血脂作用調(diào)血脂作用l抑制抑制HMG-CoA復(fù)原酶，減少膽固醇合復(fù)原酶，減少膽固醇合成成l降低血漿降低血漿LDL，提高，提高HDL數(shù)量和活性數(shù)量和活性l對動脈硬

13、化的影響對動脈硬化的影響l長期運用有利于動脈硬化的衰退，降低長期運用有利于動脈硬化的衰退，降低冠心病發(fā)病率冠心病發(fā)病率臨床用藥案例臨床用藥案例v某人某人62歲，不抽煙，無糖尿病、甲狀腺功能減退、歲，不抽煙，無糖尿病、甲狀腺功能減退、肝腎疾病等病史。在過去兩個月延續(xù)兩次的血脂檢肝腎疾病等病史。在過去兩個月延續(xù)兩次的血脂檢查報告顯示，查報告顯示，LDL和膽固醇濃度都偏高：和膽固醇濃度都偏高：v總膽固醇總膽固醇=280mg/dl,vLDL=170 mg/dl,vHDL=75 mg/dl,v甘油三酯甘油三酯=175 mg/dl,v病人服用卡托普利以控制其高血壓。最病人服用卡托普利以控制其高血壓。最近她又患了心絞痛，醫(yī)生每天給她服用近她又患了心絞痛，醫(yī)生每天給她服用硝酸甘油。她堅持低鹽、低脂肪飲食，硝酸甘油。她堅持