有機(jī)合成中的_保護(hù)基團(tuán)

1、第七章第七章 保護(hù)基團(tuán)保護(hù)基團(tuán)復(fù)雜的有機(jī)化合物可能含有多種官能團(tuán)，在合成的復(fù)雜的有機(jī)化合物可能含有多種官能團(tuán)，在合成的過(guò)程中，若能夠利用高選擇性的試劑，只對(duì)某個(gè)特定的過(guò)程中，若能夠利用高選擇性的試劑，只對(duì)某個(gè)特定的部位或官能團(tuán)進(jìn)行反應(yīng)，當(dāng)然是最佳的策略。部位或官能團(tuán)進(jìn)行反應(yīng)，當(dāng)然是最佳的策略。但是在實(shí)際的過(guò)程中往往是無(wú)法找到適當(dāng)?shù)脑噭?，能夠滿足選擇性的要求。這個(gè)時(shí)候，可先將某些基團(tuán)保這個(gè)時(shí)候，可先將某些基團(tuán)保護(hù)起來(lái)，不使其作用，而只留特定要作用的官能團(tuán)進(jìn)行護(hù)起來(lái)，不使其作用，而只留特定要作用的官能團(tuán)進(jìn)行反應(yīng)；然后再將保護(hù)基團(tuán)除去，以便進(jìn)行下一個(gè)步驟，反應(yīng)；然后再將保護(hù)基團(tuán)除去，以便進(jìn)行下一個(gè)步

2、驟，這種保護(hù)除保護(hù)這種保護(hù)除保護(hù) (protection-deprotection）的方法在有的方法在有機(jī)合成上應(yīng)用極廣，機(jī)合成上應(yīng)用極廣，其缺點(diǎn)是增加額外的步驟，會(huì)使產(chǎn)率降低。為了彌補(bǔ)這種缺點(diǎn)，在引入或除去保護(hù)基團(tuán)時(shí)，應(yīng)以高選擇性及高產(chǎn)率的方法優(yōu)先。第七章第七章 保護(hù)基團(tuán)保護(hù)基團(tuán)總的說(shuō)來(lái)，保護(hù)基應(yīng)滿足下列三點(diǎn)要求：總的說(shuō)來(lái)，保護(hù)基應(yīng)滿足下列三點(diǎn)要求：1. 它容易引入所要保護(hù)的分子（溫和條件）它容易引入所要保護(hù)的分子（溫和條件）;2. 它與被保護(hù)基形成的結(jié)構(gòu)能夠經(jīng)受住所要發(fā)生它與被保護(hù)基形成的結(jié)構(gòu)能夠經(jīng)受住所要發(fā)生的反應(yīng)的條件的反應(yīng)的條件;3. 它可以在不損及分子其余部分的條件下除去（它可以在

3、不損及分子其余部分的條件下除去（溫和條件）溫和條件）;在一些例子中，最后一條可以放寬，允許保護(hù)基在一些例子中，最后一條可以放寬，允許保護(hù)基被直接轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N官能團(tuán)。被直接轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N官能團(tuán)。7.1 7.1 羥基的保護(hù)基團(tuán)羥基的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)醇類保護(hù)醇類 ROH 的方法一般是制成醚類的方法一般是制成醚類 (ROR) ) 或酯或酯類類( (ROCOR)ROCOR)，前者對(duì)氧化劑或還原劑都有相當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性。前者對(duì)氧化劑或還原劑都有相當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性。1. 形成甲醚類形成甲醚類 ROCH3可以用堿脫去醇ROH質(zhì)子，再與合成子 CH3作用，如使用試劑NaH / Me2SO4。也可先作成銀鹽 RO-Ag+ 并與碘甲

4、烷反應(yīng)，如使用 Ag2O / MeI；但對(duì)三級(jí)醇不宜使用這一方法。醇類也可與重氮甲烷CH2N2，在Lewis酸（如BF3Et2O）催化下形成甲醚.ROHROCH3NaOH,Me2SO4Me3Si ,CHCl3I7.1 7.1 羥基的保護(hù)基團(tuán)羥基的保護(hù)基團(tuán)脫去甲基保護(hù)基，回復(fù)到醇類，通常使用Lewis酸，如BBr3及Me3SiI，也就是引用硬軟酸堿原理（hard-soft acids and bases principle），使氧原子與硼或硅原子結(jié)合（較硬的共軛酸），而以溴離子或碘離子（較軟的共軛堿）將甲基（較軟的共軛酸）除去。OCH3RMe3SiICH3IROSiMe3ROHMe3SiOH+H

5、2O7.1 7.1 羥基的保護(hù)基團(tuán)羥基的保護(hù)基團(tuán)2. 形成叔丁基醚類形成叔丁基醚類 ROC（CH3）3醇與異丁烯在Lewis 酸催化下制備。叔丁基為一巨大的取代基（bulky group），脫去時(shí)需用酸處理：ROH+ROBF3 Et2O CatN HCl,MeOH,23. 形成芐醚形成芐醚 ROCH2Ph：制備時(shí)，使醇在強(qiáng)堿下與芐溴 (benzyl bromide)反應(yīng)，通常以加氫反應(yīng)或鋰金屬還原，使芐基脫除，并回復(fù)到醇類。ROHROCH2PhNaH,PhCH2BrLi,NH37.1 7.1 羥基的保護(hù)基團(tuán)羥基的保護(hù)基團(tuán)4. 形成三苯基甲醚形成三苯基甲醚 (ROCPh3)制備時(shí)，以三苯基氯甲烷

6、在吡啶中與醇類作用，而以 4-二甲胺基吡啶（4-dimethyl aminopyridine, DMAP）為催化劑。三苯甲基（trityl group）是一巨大基團(tuán)，脫去時(shí)用加氫反應(yīng)，或鋰金屬處理。因?yàn)橛形蛔璧拇歼M(jìn)行三苯甲基化被因?yàn)橛形蛔璧拇歼M(jìn)行三苯甲基化被一級(jí)醇慢得多，所以能夠選擇性的保護(hù)。一級(jí)醇慢得多，所以能夠選擇性的保護(hù)。7.1 7.1 羥基的保護(hù)基團(tuán)羥基的保護(hù)基團(tuán)7.1 7.1 羥基的保護(hù)基團(tuán)羥基的保護(hù)基團(tuán)5. 形成甲氧基甲醚形成甲氧基甲醚 ROCH2OCH3制備時(shí)，使用甲氧基氯甲烷與醇類作用，并以三級(jí)胺吸收生成的HCl。甲氧基甲醚在堿性條件下和一般質(zhì)子酸中有相當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性，但此保護(hù)基團(tuán)

7、可用強(qiáng)酸或Lewis酸在激烈條件下脫去。ROHROCH2OCH3ClCH2OCH3,iPr2NEtTiCL4 or CF3CO2H6. 形成二甲硅醚形成二甲硅醚 ROSi（CH3）3制備時(shí)，用三甲基氯硅烷與醇類在三級(jí)胺中作用。此保護(hù)基在酸中不太穩(wěn)定，也可以用氟離子F-脫去（Si-F的鍵結(jié)力甚強(qiáng)，大于Si-O的鍵能）。ROHMe3SiCl,Et3NHF,or n Bu4N+F-ROSiMe37.1 7.1 羥基的保護(hù)基團(tuán)羥基的保護(hù)基團(tuán)7. 形成四氫吡喃形成四氫吡喃 ROTHP 制備時(shí)，使用二氫吡喃與醇類在酸催化下進(jìn)行加成作用。欲回收恢復(fù)到醇類時(shí)，則在酸性水溶液中進(jìn)行水解，即可脫去保護(hù)基團(tuán)。有機(jī)合

8、成中常引用這種保護(hù)基團(tuán)，其缺點(diǎn)是增加一個(gè)不對(duì)稱碳（縮酮上的碳原子），使得NMR譜的解析較復(fù)雜。CH CCH2OHHOCH2CCCO2HOOCH2C CHOOCH2C CMgBr(64%)OH+(90%)C2H5MgBrTHF(i) CO2(ii) H+,H2OROHOROHOAc,H2O,TsOH,PyrO7.1 7.1 羥基的保護(hù)基團(tuán)羥基的保護(hù)基團(tuán)8. 形成叔丁基二甲硅醚形成叔丁基二甲硅醚 ROSiMe2（t-Bu）制備時(shí)，用叔丁基二甲基氯硅烷與醇類在三級(jí)胺中作用，此保護(hù)基比三甲基硅基穩(wěn)定，常運(yùn)用在有機(jī)合成反應(yīng)中，一般是F-離子脫去。ROHROSi(tBu)Me2SiCl,imidazole

9、nBu4N+F-9. 9. 形成乙酸酯類形成乙酸酯類 ROCOCHROCOCH3 3ROHROCCH3O(CH3CO)2O,PyrK2CO3,aq MeOH7.1 7.1 羥基的保護(hù)基團(tuán)羥基的保護(hù)基團(tuán)10 形成苯甲酸酯類形成苯甲酸酯類 ROCOPh 制備時(shí)，用苯甲酰氯與醇類的吡啶中作用。苯甲酸酯較乙酯穩(wěn)定，脫去苯甲酸酯需要較激烈的皂代條件。ROHROCOPhPhCOCl,PyrKOH,aq MeOH脫去乙酸酯保護(hù)基可使用皂化反應(yīng)水解。乙酯可與大多數(shù)的還原劑作用，在強(qiáng)堿中也不穩(wěn)定，因此很少用作有效的保護(hù)基團(tuán)。但此反應(yīng)的產(chǎn)率極高，操作也很簡(jiǎn)單，常用來(lái)幫助決定醇類的結(jié)構(gòu)。7.2 7.2 二羥基的保護(hù)

10、基團(tuán)二羥基的保護(hù)基團(tuán)在多羥基化合物中，同時(shí)保護(hù)兩個(gè)羥基往往很方便在多羥基化合物中，同時(shí)保護(hù)兩個(gè)羥基往往很方便。保護(hù)基即可以是縮醛，縮酮，也可以是碳酸酯。保護(hù)基即可以是縮醛，縮酮，也可以是碳酸酯。1. 縮醛或縮酮縮醛或縮酮在這種反應(yīng)中，一般使用的羰基化合物是丙酮或苯甲在這種反應(yīng)中，一般使用的羰基化合物是丙酮或苯甲醛，丙酮在酸催化下與順式醛，丙酮在酸催化下與順式1,2二醇反應(yīng)，二醇反應(yīng)，苯甲醛往往在氯化鋅存在下與苯甲醛往往在氯化鋅存在下與1,3二醇反應(yīng)。二醇反應(yīng)。 縮醛和縮酮在中性和堿性條件下穩(wěn)定，因此，假如反應(yīng)可以堿性條件下進(jìn)行，則它們?cè)谕榛?，?；趸瓦€原時(shí)用于保護(hù)二醇。 二醇可用稀酸處

11、理再生。芐叉基可用氫解方法除去。二醇可用稀酸處理再生。芐叉基可用氫解方法除去。7.2 7.2 二羥基的保護(hù)基團(tuán)二羥基的保護(hù)基團(tuán)OHOHOHOOHOOTHPabcOHOTHPC6H13nOHOHC6H13nd(a)H+, (b) PCC,NaOAc (c)i.n C6H13MgBr ii.H3+O (d)MeOH,H+OHOHOOOMeMeOOMeMeOHMeOOMeMeHOMeCMeOMeMeOMeTsOH, 89%(i)mCPBA(ii)Me2CuLiether99%94%trace HCldistil7.2 7.2 二羥基的保護(hù)基團(tuán)二羥基的保護(hù)基團(tuán)CH2OHCHOHCH2OHCH2OHCH

12、OCO(CH2)14CH3CH2OHCH2OHCHOHCH2OC(CH2)14CH3OOOHOHPhHOOCH2OHCH3CH3PhCHOHCl(20%)CH3COCH3HCl(80%)CH3(CH2)14COClH2/Pd(40%)(1)(2)CH3(CH2)14CO2Hdry HClH2O(43%)(1)(2)7.2 7.2 二羥基的保護(hù)基團(tuán)二羥基的保護(hù)基團(tuán)OOHNHCOCH3HOH,OHCH2OHOOHNHCOCH3HOH,OCH3CH2OHCH3OHH+(72%)PhCHO(83%)H,OCH3CH2OPhCHNHCOCH3OHOOH,OCH3CH2OPhCHNHCOCH3OCH3OO

13、CH3IAg2O(100%)diluent acidH,OHCH2OHNH2OCH3OHO(CH3CO)2O(20%)H,OHCH2OHNHCOCH3OCH3OHONaBH4(100%)CH2OHNHCOCH3CH3OOHOHCH2OHCH2OHNHCOCH3CH3OCHOCH2OHNHCOCH3CH3OCH2OHCH2OHNH2CH3OCH2OHCH2OHNH2HOCH2OHH5IO6NaBH4(75%)H+,H2O(100%)BCl3(100%)7.2 7.2 二羥基的保護(hù)基團(tuán)二羥基的保護(hù)基團(tuán)2. 碳酸酯碳酸酯 在吡啶存在下，光氣與順式 1,2二醇反應(yīng)，給出在中性和溫和酸性條件下穩(wěn)定的碳酸

14、酯，當(dāng)在這種條件下進(jìn)行氧化，還原時(shí)，能保護(hù)1,2二醇。 用堿性試劑處理，則二醇從碳酸酯再生。OOHOHPhCH2OCH2OCH3OPhCH2OCH2OCH3COCl2Pyridine(1) HBr(2) (PhCH2O)2PO2N(C2H5)4OOO7.2 7.2 二羥基的保護(hù)基團(tuán)二羥基的保護(hù)基團(tuán)OPhCH2OCH2OOOOP(O(O)CH2Ph)2OHOCH2OOOOP(O(O)CH2Ph)2H2, PdOHOCH2HOOHOP(O(O)CH2Ph)2LiOHH2OOHOOHOHNOMeOOHONOMeOOOO,DMFHC(OEt)3H2SO4ONOMeOBnOOOONOMeOBnOHOOH

15、TFA H2O7.3 7.3 羰基的保護(hù)羰基的保護(hù)保護(hù)羰基的方法可分為二種：保護(hù)羰基的方法可分為二種：一是形成縮酮或其對(duì)等物RC ORRCYXR 醛基是最容易形成縮醛或?qū)Φ任锏聂驶江h(huán)上的酮基則是反應(yīng)性最低的羰基。一般說(shuō)來(lái)，反應(yīng)性是： 醛基 鏈狀羰基（環(huán)已酮） 環(huán)戊酮 ，-不飽和酮 苯基酮。 縮酮的保護(hù)基不與堿，氧化劑或親核劑（如H-，RMgBr）作用，而通常以酸水解回復(fù)到羰基。7.3 7.3 羰基的保護(hù)羰基的保護(hù)X=OH， Y=OHKetal (acetal)X=SH， Y=SHDithioketalX=OH， Y=SHOxothioketalX=OH， Y=CNCyanohydrin

16、羥腈X=NH2， Y=CNAminonitrileX，Y=O-(CH2)2-ODioxolane 二氧戊環(huán)X，Y=O-(CH2)2-NOxazolidine 咪唑烷X，Y=N-(CH2)2-NImidazolidineX，Y=S-(CH2)2-NThiazolidine 噻唑烷X，Y=S-(CH2)2-SDithiolane 二硫戊烷X，Y=S-(CH2)3-SDithiane 二噻烷7.3 7.3 羰基的保護(hù)羰基的保護(hù)二是使用隱藏性羰基C CC OO3CHOHC OPCCC CCOCH2Hg ,H2O2+C NCHOiBu2AlH7.3 7.3 羰基的保護(hù)羰基的保護(hù)1. 形成二甲醇縮酮形成二

17、甲醇縮酮 R2C(OCH3)2制備：以甲醇在酸催化下與醛，酮類進(jìn)行脫水作用。 一般的酸催化可用鹽酸氣HCl(g)，甲苯磺酸或酸性離子交換等。常用的脫水方法有加苯共沸，利用分子篩吸水，或加過(guò)量的甲醇。R2C=OR2COCH3OCH3CH3OH,H+N H2SO427.3 7.3 羰基的保護(hù)羰基的保護(hù)將縮酮回復(fù)到酮類（即除去保護(hù)基團(tuán)），可以在酸性溶液中水解，或以丙酮進(jìn)行置換，或以三甲碘硅烷作用（軟硬酸堿原理）。CHOMeClMeOMeOMeCHOMe(i)MeOH,H+(ii) tBuOK,DMSOpTsOH,H2O7.3 7.3 羰基的保護(hù)羰基的保護(hù)2. 形成乙二醇縮酮形成乙二醇縮酮R2C(OC

18、H2)2 制備時(shí)，在乙二醇酸催化下與酮類進(jìn)行作用。 此縮酮比二甲縮酮穩(wěn)定，但也可在酸性溶液中水解。 HNEtHOOHNEtHOOOHNEtHOpTsOH,PhHHOCH2CH2OH85%(i)LiAlH4,THF(ii)aq.NaOH(iii) N HCl1R2C=OR2COOCH2CH2HOCH2CH2OH,H+H3O+7.3 7.3 羰基的保護(hù)羰基的保護(hù)CO2CH3OCO2CH3OOCH3COClCH2OHOOCH2OCOCH3OOOCH2OHOCH2OCOCH3benzeneHOCH2CH2OHTsOH(86%)LiAlH4(67%)7.3 7.3 羰基的保護(hù)羰基的保護(hù)3. 形成丙二硫醇

19、縮酮形成丙二硫醇縮酮 保護(hù)基團(tuán)在中性或堿性條件下是比較穩(wěn)定的。 R2C=OR2CSSMeI,H2O,MeOHHS(CH2)3SH,BF3 Et2O(CH3)2CClCHO(CH3)2CClCHOOCH2CCH3CHOOCH2=C CHOCH3HOCH2CH2OH(TsOH)benzene(86%)HOCH2CH2OH(71%)KF(66%)oxalic acidacetone solution7.3 7.3 羰基的保護(hù)羰基的保護(hù)OCOCH3CH3CO2HOCH3CO2HSOOHHOSOCOCH3HOHHO(69%)HSCH2CH2OHZnCl2LiAlH4(96%)Raney Niaceton

20、e(65%)7.4 羧酸的保護(hù)羧酸的保護(hù)羧酸以酯的形式被保護(hù)，常常用甲酯或乙酯，然而為了除去它們需要強(qiáng)酸性或強(qiáng)堿性條件可能是不利方面。在這種條件下，叔丁酯（可用溫和的酸處理除去），芐酯（能經(jīng)氫解而脫芐基）或, ,3-三氯乙酯（去保護(hù)作用可用包括鋅引起的消除反應(yīng)）可能更有用。CH2=CCl2+RCO2 ZnCl+_R COOCH2CClClClZn7.4 羧酸的保護(hù)羧酸的保護(hù)三氯乙酯曾被Woodward用于在頭孢菌素C的合成。其中的-內(nèi)酰胺環(huán)在除去保護(hù)基時(shí)優(yōu)質(zhì)不受影響。Cl3CCH2O2CCH(CH2)3CONHNHCO2CH2CCl3NOSCO2CH2CCl3CH2OCOCH37.4 羧酸的保護(hù)羧酸的保護(hù)芐 酯 和 叔 丁 酯 保 護(hù) 廣 泛 用 于 多 肽 合 成 中 :H2N C H2C O2HPh3C N H C H2C O2HPh3C N H C H2C O2C O2C2H5Ph3C N H C H2C O N H C H C O2C H2PhC H2PhH2N C H2C