DM的藥物治療(同學(xué))

1、糖尿病的藥物治療選擇及治療方案糖尿病的藥物治療選擇及治療方案 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 張素華張素華08-10-22病房同學(xué)病房同學(xué)糖尿病糖尿病防治的策略：防治的策略：1、全方位、全方位（1）降糖降糖是中心環(huán)節(jié)，是中心環(huán)節(jié)，BG控制更嚴(yán)格，控制更嚴(yán)格，要求正?；蚪咏?，要求正?；蚪咏＃琀bA1C7%7%。（2 2）血壓血壓130/85130/85mmHgmmHg，降壓對(duì)預(yù)防大血管病變降壓對(duì)預(yù)防大血管病變優(yōu)于降糖。優(yōu)于降糖。（3 3）降脂降脂（LDLLDL2.6mmol/L2.6mmol/L）4、減肥、減肥5、降低血粘度（抗凝）、降低血粘度（抗凝）抗血小板治療抗血小

2、板治療如小劑量如小劑量 腸溶阿斯匹林、抵克立特、培達(dá)等）腸溶阿斯匹林、抵克立特、培達(dá)等）6、增加胰島素的敏感性，保護(hù)、增加胰島素的敏感性，保護(hù)B細(xì)胞的功能細(xì)胞的功能綜合性糖尿病綜合管理的五駕馬車降糖藥分類理想的降糖藥物理想的降糖藥物減少減少胰島素抵抗胰島素抵抗改善改善細(xì)胞功能細(xì)胞功能 良好持久的血糖控制良好持久的血糖控制減少微血管和大血管并發(fā)癥減少微血管和大血管并發(fā)癥可靈活用于可靈活用于: :單藥治療或單藥治療或聯(lián)合聯(lián)合治療治療良好的安全性良好的安全性減緩或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程減緩或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程 口服降血糖藥口服降血糖藥 磺酰脲類與苯甲磺酰脲類與苯甲酸衍生物，刺激酸衍生物，刺激胰腺分泌胰島素胰腺分泌胰

3、島素脂肪脂肪血糖血糖胃腸道胃腸道胰腺胰腺肌肉肌肉肝肝臟臟胰島素胰島素 不同藥物的作用靶點(diǎn)不同藥物的作用靶點(diǎn)二甲雙胍抑二甲雙胍抑制肝糖分解制肝糖分解 -糖苷酶抑制糖苷酶抑制劑延緩胃腸道劑延緩胃腸道碳水化合物的碳水化合物的消化和吸收消化和吸收羅格列酮羅格列酮GLP-1磺脲類藥物的作用機(jī)制磺脲類藥物的作用機(jī)制磺脲類藥物的選藥原則磺脲類藥物的選藥原則 可作為非肥胖可作為非肥胖2 2型糖尿病一線用藥型糖尿病一線用藥 老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類效類（格列吡嗪、格列喹酮（格列吡嗪、格列喹酮 ）輕輕- -中度腎功能不全患者可選用格列喹酮中度腎功能不全患者可

4、選用格列喹酮 病程較長(zhǎng)，空腹血糖較高的病程較長(zhǎng)，空腹血糖較高的2 2型糖尿病可選用中型糖尿病可選用中- -長(zhǎng)長(zhǎng)效類藥物效類藥物（格列吡嗪控釋片、格列美脲、格列齊特）（格列吡嗪控釋片、格列美脲、格列齊特） 體重增加體重增加 - 惡心，嘔吐，肝功能異常，白細(xì)胞減少，貧血，惡心，嘔吐，肝功能異常，白細(xì)胞減少，貧血， 血小板減少，皮疹等血小板減少，皮疹等 - - 最常見(jiàn)最常見(jiàn)- 格列吡嗪控釋片和格列美脲增加體重作用不明顯格列吡嗪控釋片和格列美脲增加體重作用不明顯 或較其它二代磺脲藥物低或較其它二代磺脲藥物低 其它少見(jiàn)的不良反應(yīng)其它少見(jiàn)的不良反應(yīng)低血糖反應(yīng)低血糖反應(yīng)二、非磺脲類促胰島分泌劑藥代動(dòng)力學(xué)藥代

5、動(dòng)力學(xué)給藥方式三、噻唑烷二酮類三、噻唑烷二酮類羅格列酮羅格列酮吡格列酮吡格列酮羅羅格列酮格列酮激活激活PPAR 減輕肝臟減輕肝臟和和肌肉中的胰島素肌肉中的胰島素抵抗抵抗胰島素胰島素抵抗抵抗減輕減輕正常血糖正常血糖脂肪脂肪組織組織提高葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)提高葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和和GLUT- 4脂脂溶解減少溶解減少+-減少葡萄糖輸出減少葡萄糖輸出血漿血漿FFAFFA水平降低水平降低羅羅格列酮格列酮胰腺胰腺 -細(xì)胞細(xì)胞胰島胰島 - -細(xì)胞顆粒細(xì)胞顆?；岣咭葝u素含量提高胰島素含量PPAR TNF 水腫水腫 水腫和心衰水腫和心衰糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理(二)糖吸收障礙的模式十二指腸十二指腸空腸空腸回腸回腸大腸大腸未吸收

6、的糖未吸收的糖糖糖由于腸內(nèi)細(xì)菌的分解由于腸內(nèi)細(xì)菌的分解產(chǎn)生二氧化碳產(chǎn)生二氧化碳(CO2)氣體氣體產(chǎn)生氧氣產(chǎn)生氧氣(02)產(chǎn)生有機(jī)酸產(chǎn)生有機(jī)酸PH降低降低 滲透壓增高水份貯留滲透壓增高水份貯留排氣、腹部鼓脹、腹瀉排氣、腹部鼓脹、腹瀉時(shí)間時(shí)間胰高血糖素樣肽胰高血糖素樣肽1衍生物衍生物 (exenatide)Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.胰島淀粉樣肽拮抗劑胰島淀粉樣肽拮抗劑(普蘭林普蘭林肽肽)Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.胰島素及胰島素類似物胰島素及胰島素類似物

7、胰島素不斷研發(fā)進(jìn)步的趨勢(shì)胰島素不斷研發(fā)進(jìn)步的趨勢(shì) 胰島素類似物更好地模擬生理性胰島素分泌模式胰島素類似物更好地模擬生理性胰島素分泌模式 動(dòng)物胰島素制劑及缺陷動(dòng)物胰島素制劑及缺陷 目前常用的人胰島素制劑目前常用的人胰島素制劑現(xiàn)有人胰島素制劑的缺點(diǎn)現(xiàn)有人胰島素制劑的缺點(diǎn) 什么樣的胰島素制劑能滿足我們的需要？什么樣的胰島素制劑能滿足我們的需要？ThrLysLysThrTyrPhePheGlyArgGluGlyGluCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1AsnCysTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSe

8、rThrCysCysGlnGluValIleGlyA21A1B28B30Pro優(yōu)泌樂(lè)：優(yōu)泌樂(lè)：將人胰島素分子中將人胰島素分子中B鏈鏈28位脯氨酸與位脯氨酸與B鏈鏈29位賴氨酸位賴氨酸互換位，這樣阻止胰島素形成二聚體和六聚體，從而促進(jìn)皮下吸收互換位，這樣阻止胰島素形成二聚體和六聚體，從而促進(jìn)皮下吸收。ThrLysAspThrTyrPhePheGlyArgGluGlyGluCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1AsnCysTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerThrCysCysGlnGluValI

9、leGlyA21A1B28B30AspPro諾和銳：將人胰島素將人胰島素B鏈鏈28位脯氨酸替換為門冬位脯氨酸替換為門冬 氨酸氨酸Brange J, et al. Diabetes Care. 1990;13:923-954.峰時(shí)峰時(shí) = 40-50 min峰時(shí)峰時(shí) = 80-120 min常規(guī)人胰島常規(guī)人胰島素素門冬胰島素門冬胰島素 (諾和銳諾和銳)毛細(xì)血管膜毛細(xì)血管膜門冬胰島素的解聚和吸收門冬胰島素的解聚和吸收 長(zhǎng)效胰島素類似物長(zhǎng)效胰島素類似物 來(lái)得時(shí)來(lái)得時(shí) （甘精胰島（甘精胰島素）素）G lyAsn-A-鏈鏈15152025151015203010ArgArgB-鏈鏈延長(zhǎng)延長(zhǎng)替換替換來(lái)得時(shí)

10、來(lái)得時(shí) 甘精胰島素甘精胰島素是一個(gè)人胰島素類似物是一個(gè)人胰島素類似物在人胰島素在人胰島素B31-B32-增加了增加了2個(gè)精氨酸，個(gè)精氨酸，A21位由甘氨酸替代天門冬氨酸位由甘氨酸替代天門冬氨酸來(lái)得時(shí)（甘精胰島素）的作用機(jī)制持續(xù)釋放的機(jī)制持續(xù)釋放的機(jī)制1,2 來(lái)得時(shí)來(lái)得時(shí) （酸性溶液）（酸性溶液）pH4注射部位注射部位pH7.4微細(xì)沉淀微細(xì)沉淀六聚六聚體體二聚二聚體體單體單體毛細(xì)血管毛細(xì)血管來(lái)得時(shí)來(lái)得時(shí)緩慢釋放緩慢釋放血液中胰島素血液中胰島素 預(yù)混胰島素類似物預(yù)混胰島素類似物-諾和銳諾和銳 303030%諾和銳諾和銳 3030精蛋白結(jié)合結(jié)晶門冬胰島素精蛋白結(jié)合結(jié)晶門冬胰島素門冬胰島素門冬胰島素3

11、0%人胰島素人胰島素30R30R可溶性人胰島素可溶性人胰島素中效胰島素中效胰島素 ( (NPH)NPH)雙相混懸雙相混懸: :諾和銳諾和銳 3030和人胰島素和人胰島素30R30R的藥代動(dòng)力學(xué)的藥代動(dòng)力學(xué)This article (10.1056/NEJMoa075392) was published at on September 21, 2007.三種胰島素起始治療方案三種胰島素起始治療方案 預(yù)混胰島素類似物一天兩次注射預(yù)混胰島素類似物一天兩次注射 基礎(chǔ)胰島素類似物一天一次注射基礎(chǔ)胰島素類似物一天一次注射 餐時(shí)胰島素類似物一天三次注射餐時(shí)胰島素類似物一天三次注射4

12、-T 研究設(shè)計(jì)第第2和第和第3年年如果如果HbA1c 6.5%停用磺脲類藥物并停用磺脲類藥物并增加第二種胰島素類似物增加第二種胰島素類似物708T2DM服用兩種服用兩種 OAD第第1年年3種胰島素類似物種胰島素類似物與口服藥聯(lián)用的比較與口服藥聯(lián)用的比較*開(kāi)放，隨機(jī)，對(duì)照，多中心開(kāi)放，隨機(jī)，對(duì)照，多中心二甲雙胍和二甲雙胍和/或磺脲已最大量或磺脲已最大量血糖仍欠佳的血糖仍欠佳的T2DM平均平均HbA1c 8.50.8%平均病程平均病程9年年平均平均BMI29.84.6kg/m2預(yù)混胰島素類似物預(yù)混胰島素類似物每日兩次每日兩次餐時(shí)胰島素類似物餐時(shí)胰島素類似物每日三次每日三次基礎(chǔ)胰島素類似物基礎(chǔ)胰島素

13、類似物每日一（或二）次每日一（或二）次R中午增加餐時(shí)胰島素中午增加餐時(shí)胰島素睡前增加基礎(chǔ)胰島素睡前增加基礎(chǔ)胰島素三餐前增加餐時(shí)胰島素三餐前增加餐時(shí)胰島素*在第一年如果血糖過(guò)高則增加另一種胰島素各組治療后HbA1c 值分布狀態(tài)多次胰島素注射有利于血糖達(dá)標(biāo)HbA1c (%)預(yù)混胰島素預(yù)混胰島素餐時(shí)胰島素餐時(shí)胰島素基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)胰島素23.9%, p=0.08 vs. 預(yù)混胰島素預(yù)混胰島素 8.1%, p=0.001 vs. 預(yù)混，預(yù)混， 0.001 vs. 餐時(shí)餐時(shí)HbA1c6.5%比例比例17.0% At baseline分布密度分布密度468 HbA1c

14、 7.0%比例比例 41.7%27.8%48.7%符合生理需要的胰島素治療方案符合生理需要的胰島素治療方案McCall AL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002:193-222.Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167.胰島素胰島素水水 平平(mU/L)時(shí)間時(shí)間(h)餐時(shí)餐時(shí)餐時(shí)基礎(chǔ)胰島素需求基礎(chǔ)胰島素需求餐時(shí)胰島素需求餐時(shí)胰島素需求010203040500246810121416182022242006

15、ADA 和和EASD：指導(dǎo)高血糖治療的每一步指導(dǎo)高血糖治療的每一步 加磺脲類加格列酮類加用基礎(chǔ)胰島素或胰島素強(qiáng)化胰島素強(qiáng)化胰島素強(qiáng)化+二甲雙胍二甲雙胍+/-格列酮類格列酮類 診斷 生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)+二甲雙胍二甲雙胍 A1C7%否是*加基礎(chǔ)胰島素-最有效否A1C7%是*加磺脲類-最便宜A1C7%否是*加格列酮類-沒(méi)有低血糖是*A1C7%否加基礎(chǔ)胰島素A1C7%否是*胰島素強(qiáng)化A1C7%否是*每3個(gè)月，至少每6個(gè)月1次檢測(cè)HbA1c，直到7%第二步第二步第三步第三步第一步第一步生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)+二甲雙胍二甲雙胍胰島素強(qiáng)化胰島素強(qiáng)化+二甲雙胍二甲雙胍+/-格列酮類格列酮類HbA1c7

16、%HbA1c7%HbA1c7%HbA1c7%HbA1c7%HbA1c7%加基礎(chǔ)胰島素加基礎(chǔ)胰島素最有效最有效加基礎(chǔ)胰島素或胰島素強(qiáng)化加基礎(chǔ)胰島素或胰島素強(qiáng)化2型糖尿病治療程序型糖尿病治療程序2型糖尿病治療程序型糖尿病治療程序HbA1c7%基礎(chǔ)胰島素SUTZD強(qiáng)化胰島素基礎(chǔ)胰島素或TZDSU或基礎(chǔ)胰島素新模式的優(yōu)勢(shì)新模式的優(yōu)勢(shì)：B細(xì)胞保護(hù)細(xì)胞保護(hù)無(wú)低血糖無(wú)低血糖無(wú)體重增加無(wú)體重增加長(zhǎng)期維持血糖在正常范圍長(zhǎng)期維持血糖在正常范圍東方人特點(diǎn)中國(guó)中國(guó)T2DM胰島素治療策略胰島素治療策略2 2型糖尿病聯(lián)合療法的原則型糖尿病聯(lián)合療法的原則2型糖尿病控制目標(biāo)型糖尿病控制目標(biāo)血糖血糖(mmol/L)HbA1c(

17、%)血壓血壓(mmHg)BMI(kg/m2)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(calculated) 空空 腹：腹： 4.46.1 7.0 7.0 非空腹：非空腹： 4.48.0 10.0 10.0 7.5 130/80 140/90 140/90男性：男性： 25 27 27女性：女性： 24 26 26 1.1 1.10.9 0.9 1.5 2.2 2.2 4.0理想理想 尚可尚可 差差7698HbA1c (%)10口服降糖藥口服降糖藥單藥治療單藥治療飲食飲食口服降糖藥口服降糖藥聯(lián)合治療聯(lián)合治療口服降糖藥口服降糖藥+基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)胰島素高血糖的保

18、守治療高血糖的保守治療: 傳統(tǒng)的漸進(jìn)法傳統(tǒng)的漸進(jìn)法口服降糖藥口服降糖藥單藥劑量單藥劑量遞增治療遞增治療糖尿病病程糖尿病病程 口服降糖藥口服降糖藥 + 每日多次胰島素注射每日多次胰島素注射 后果 從非藥物治療到聯(lián)合藥物治療的進(jìn)程中長(zhǎng)時(shí)間的治療延誤（Unacceptable delays in treatment） HbA1c水平升高非常明顯，高血糖時(shí)間的不可接受的延長(zhǎng) ， 并發(fā)癥的進(jìn)行性惡化。可能的原因：細(xì)胞功能的下降治療失敗造成的代謝紊亂加重細(xì)胞功能喪失年齡增長(zhǎng)和治療中體重增加使胰島素抵抗加重拒絕胰島素治療醫(yī)生和病人缺乏治療的動(dòng)力三、Glycaemic Control 積極的治療方法：盡早藥物治療、盡早聯(lián)合治療、早期用胰島素增敏劑、早期用胰島素治療 不同不同 HbA1cHbA1c值