免疫抑制劑和抗腫瘤藥物

1、LOGO免疫抑制劑 和抗腫瘤藥物 王志剛定義定義 免疫抑制劑是對機體免疫功能有非特異性或免疫抑制劑是對機體免疫功能有非特異性或特異性抑制的一類藥物。特異性抑制的一類藥物。 免疫抑制劑細胞毒性免疫抑制抗腫瘤藥物20世紀80年代細胞毒作用明顯，對骨髓造血系統(tǒng)有明顯的抑制作用新藥物作用譜窄，細胞毒作用明顯改善發(fā)展史發(fā)展史免疫抑制劑的分類免疫抑制劑的分類細胞周期分類法細胞周期分類法KIM分類法分類法細胞周期分類法細胞周期分類法DNA合成前期合成前期DNA合成期合成期DNA合成后期合成后期有絲分裂期有絲分裂期細胞周期非特異性藥細胞周期非特異性藥MTX、6-MP、硫唑嘌、硫唑嘌呤、羥基脲，阿糖胞苷呤、羥基

2、脲，阿糖胞苷等等生物堿類生物堿類量效曲線量效曲線細胞數(shù)劑量劑量1001010.10.01周期非特異性藥物對骨髓干細胞的殺傷周期非特異性藥物對骨髓干細胞的殺傷周期特異性藥物對骨髓干細胞的殺傷周期特異性藥物對骨髓干細胞的殺傷周期非特異性藥物對淋巴瘤細胞殺傷周期非特異性藥物對淋巴瘤細胞殺傷周期特異性藥物對淋巴瘤細胞殺傷周期特異性藥物對淋巴瘤細胞殺傷高選擇高選擇性性低選擇性低選擇性細胞增細胞增殖抑制殖抑制劑劑淋巴細淋巴細胞抑制胞抑制劑劑烷化劑烷化劑代謝拮抗劑代謝拮抗劑抗生素類（絲裂霉素等）抗生素類（絲裂霉素等）生物堿類（長春新堿等）生物堿類（長春新堿等）皮質類固醇皮質類固醇生物免疫抑制劑（生物免疫抑制

3、劑（ATG、ALG)（環(huán)孢素（環(huán)孢素A、 他克莫司）他克莫司）Bredinin雷公藤雷公藤（環(huán)磷酰胺、氮芥）（環(huán)磷酰胺、氮芥）嘌呤類似物（嘌呤類似物（6mp、硫唑嘌呤、硫唑嘌呤）嘧啶類似物（嘧啶類似物（5FU.阿糖胞苷）阿糖胞苷）葉酸拮抗物質（甲氨蝶呤）葉酸拮抗物質（甲氨蝶呤）Kim分類法分類法Kim分類法分類法微生物酵解類微生物酵解類作用機制作用機制影響影響DNA、RNA及蛋白質生物合成及蛋白質生物合成影響復制、轉錄和翻譯影響復制、轉錄和翻譯影響紡錘絲的形成影響紡錘絲的形成影響細胞內信號轉導機制影響細胞內信號轉導機制DNA 、RNA前體物質合成酶系前體物質合成酶系選擇性差，對選擇性差，對正常

4、細胞也有正常細胞也有影響影響對腫瘤細胞有對腫瘤細胞有較高的選擇性較高的選擇性影響影響DNA、RNA及蛋白質生物合成及蛋白質生物合成影響復制、轉錄和翻譯影響復制、轉錄和翻譯影響紡錘絲的形成影響紡錘絲的形成影響細胞內信號轉導機制影響細胞內信號轉導機制作用機制作用機制影響復制、轉錄和翻譯DNA發(fā)生交聯(lián)，影響復制。放射線類放射藥物影響影響DNA、RNA及蛋白質生物合成及蛋白質生物合成影響復制、轉錄和翻譯影響復制、轉錄和翻譯影響紡錘絲的形成影響紡錘絲的形成影響細胞內信號轉導機制影響細胞內信號轉導機制作用機制作用機制影響紡錘絲的形成 生物堿類藥物可以影響微管生物堿類藥物可以影響微管系統(tǒng)，形成復合物和結晶，

5、使紡系統(tǒng)，形成復合物和結晶，使紡錘絲中斷或消失，細胞分裂停留錘絲中斷或消失，細胞分裂停留在有絲分裂中期。在有絲分裂中期。紡錘紡錘絲絲作用機制作用機制影響影響DNA、RNA及蛋白質生物合成及蛋白質生物合成影響復制、轉錄和翻譯影響復制、轉錄和翻譯影響紡錘絲的形成影響紡錘絲的形成影響細胞內信號轉導機制影響細胞內信號轉導機制其它其它IP3鈣通道鈣通道Ca2+Ca2+環(huán)孢素A、他可莫司IL-2、3、4，INF,GM-CSF等轉錄依靠鈣離子T淋巴細胞影響細胞信號轉導機制作用機制影響影響DNA、RNA及蛋白質生物合成及蛋白質生物合成影響復制、轉錄和翻譯影響復制、轉錄和翻譯影響紡錘絲的形成影響紡錘絲的形成影響

6、細胞內信號轉導機制影響細胞內信號轉導機制其它其它糖皮質激素作用于淋巴結生發(fā)中心，破壞淋巴組織生物學免疫抑制劑其它機制其它機制特異性免疫應答非特異免疫應答淋巴細胞前體產(chǎn)生抑制，下調細胞免疫抑制細胞因子免疫抑制劑共同的毒副作用免疫抑制劑共同的毒副作用感染骨髓移植腫瘤消化道副作用肝腎毒性大劑量激素與其他免疫抑制劑的應大劑量激素與其他免疫抑制劑的應用用,常導致二重感染。是主觀意愿和常導致二重感染。是主觀意愿和非主觀意愿免疫抑制病人死亡的主非主觀意愿免疫抑制病人死亡的主要原因要原因全身性霉菌感染是患者死亡全身性霉菌感染是患者死亡的主要原因的主要原因CsA和FK506無此副作用免疫監(jiān)視免疫監(jiān)視DNA合成異

7、常合成異常CsA和FK506較顯著免疫抑制劑在皮膚科的應用免疫抑制劑在皮膚科的應用烷化劑烷化劑環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺肝臟微粒體酶醛磷酰胺腫瘤細胞磷酰胺氮芥作用強大而持久， 生長周期長，受影響更大B細胞細胞自身免疫疾病血管炎使用方法 每日1-3mg/kg 2-3次口服 或100-200mg每日或隔日靜滴不良反應骨髓移植，消化道反應、肝功能損害等特有的， 化學性膀胱炎環(huán)磷酰胺丙烯醛腎臟膀胱多飲水或同時給美司納多飲水或同時給美司納使用方法和毒副作用環(huán)磷酰胺常用于對其它治療方法抵抗的及危及生命的皮膚病，包括系統(tǒng)性壞死性血管炎、重型系統(tǒng)性紅斑狼瘡和大皰類疾病、壞疽性膿皮病。靜脈沖擊因能有效地治療狼瘡腎而較常使

8、用。其它烷化劑其它烷化劑氮芥局部刺激作用顯著，不能口服或注射使用皮膚科用其0.02-0.05%的水溶液或酒精溶液濕敷治療皮膚淋巴瘤和銀屑病，淋巴瘤早期效果較好其它藥物如苯丁酸氮芥、卡莫司汀臨床不太常用，主要和其他藥物聯(lián)合應用治療惡黑和淋巴瘤。代謝拮抗藥物（硫唑嘌呤）代謝拮抗藥物（硫唑嘌呤）硫唑嘌呤巰嘌呤體內次黃嘌呤核苷合成減少DNA、RNA合成減少淋巴細胞增殖受抑制，阻止致敏淋巴細胞向免疫母細胞轉化硫代次黃嘌呤核苷酸磷酸核苷代謝拮抗藥（硫唑嘌呤）代謝拮抗藥（硫唑嘌呤）對T細胞作用強于環(huán)磷酰胺，毒副作用輕，安全系數(shù)大，應用范圍廣。皮膚科主要用于SLE、皮肌炎、皰病、關節(jié)病性銀屑病、異位性皮炎，每

9、日1-3mg/kg 2-3次口服。痛風患者使用時應減量別嘌呤醇嘌呤的分解代謝25代謝拮抗劑（甲氨蝶呤）代謝拮抗劑（甲氨蝶呤）甲氨蝶呤甲氨蝶呤葉酸葉酸二氫葉酸二氫葉酸 還原酶還原酶二氫葉酸二氫葉酸四氫葉酸四氫葉酸5，10甲撐四氫葉酸甲撐四氫葉酸脫氧胸苷酸脫氧胸苷酸（dTMP)DNA代謝拮抗劑（甲氨蝶呤）代謝拮抗劑（甲氨蝶呤）口服2-5mg/d，7-14天為一療程 或靜脈注射15-20mg，每周一次Weinstein提出治療銀屑病每周2.5-7mg，12h一次，分三次連服，可減少副作用。皮膚科應用廣：各型銀屑病、皰病、結締組織病、淋巴瘤、血管炎等。毒副作用較多甲酰四氫葉酸大劑量MTX減少毒性進入S

10、期Weinstein療法的機理療法的機理36小時細胞周期：銀屑病37.5h正常457h代謝拮抗劑（其它）代謝拮抗劑（其它）5-FU多用5-10軟膏外涂治療疣類疾患和皮膚癌等阿糖胞苷 主要用于治療播散性單純皰疹、泛發(fā)性帶狀皰疹、水痘病毒感染、巨細胞病毒感染等。1-3mg/kg，靜滴，714天為一療程?？拱┛股仡惪拱┛股仡惔祟愃幬锒嗯c嵌入到DNA中，與堿基或磷酸根結合，抑制轉錄。常用抗癌抗生素：更生霉素長春新堿 Kaposi肉瘤博來霉素 Kaposi肉瘤、蕈樣肉芽腫。 甲砜霉素治療膿皰性銀屑病見效快、療效好、副作用少。是首選藥之一0.5-1g，3-4次/日30淋巴細胞抑制劑（環(huán)孢素淋巴細胞抑制

11、劑（環(huán)孢素A) 優(yōu)點 缺點無骨髓毒；作用迅速；選擇性高，產(chǎn)生感染及腫瘤危險性小。價格昂貴； 易復發(fā)；腎毒性和神經(jīng)毒性長期用藥安全性未定。作為較新的免疫抑制劑IP3鈣通道鈣通道Ca2+Ca2+環(huán)孢素AIL-2、3、4，INF,GM-CSF等轉錄T淋巴細胞淋巴細胞抑制劑（環(huán)孢素A)抑制核酸前體的摻入和RNA的合成及IL-2的釋放NFATNFAT是T細胞活化核因子親環(huán)素淋巴細胞抑制劑（環(huán)孢素A）皮膚科主要用于治療各種難治的斑塊型銀屑病，紅皮病型、關節(jié)病、膿皰型銀屑病對其它疾病Ho等根據(jù)療效不同分為四類療效好療效好壞疽性膿皮病、白塞病、壞疽性膿皮病、白塞病、扁平苔蘚。扁平苔蘚。脫發(fā)，異位性皮炎。脫發(fā)，

12、異位性皮炎。SLE、皮肌炎、硬皮病。、皮肌炎、硬皮病。魚鱗病、皮膚魚鱗病、皮膚T淋巴瘤、毛發(fā)紅糠疹。淋巴瘤、毛發(fā)紅糠疹。（1）銀屑?。阂话忝咳?-5mg/kg，6-12周為一療程，共 2-3 療程。用法：（2）天皰瘡和類天皰瘡：用于激素和MTX無效者，多主張小劑量激素（潑尼松30-40mg/d）加CsA3-5mg/kg.d。但 Ioannktes的臨床實驗認為CsA對天皰瘡無效，徒增其副作用。單用CsA對天皰瘡無效。淋巴細胞抑制劑（環(huán)孢素A)（3）分子量大（1202d），外用效果不佳。 他克莫司是真菌的代謝藥物，其結構與大環(huán)內脂類抗生素相似，免疫抑制機制與環(huán)孢菌素A類似但作用更強，它在比環(huán)孢素

13、A低10100倍的濃度下即具有相同作用。 分子量822D，可供外用。淋巴細胞抑制劑（他克莫司）IP3鈣通道鈣通道Ca2+Ca2+他可莫司T淋巴細胞淋巴細胞抑制劑（他克莫司）FK506結合蛋白 (FKBP)NFATNFAT是T細胞活化核因子IL-2、3、4，INF,GM-CSF等轉錄抑制抑制IgE介導的變態(tài)反介導的變態(tài)反應；抑制肥大細胞脫顆應；抑制肥大細胞脫顆粒；間接地抑制的粒；間接地抑制的KC增殖和炎癥反應。增殖和炎癥反應。AD: 0.3%軟膏或霜劑，1-2次/d(2)銀屑?。?.3%軟膏相當于0.05%氯倍他索。Touw等用口服3-5mg/kg.d，8-12周PASI指數(shù)明顯下降。(3)激素

14、皮炎：Goldman外用0.075%軟膏,4周痊愈。(4)其他：變應性接觸皮炎、壞疽性膿皮病、天皰瘡、類天、濕疹、紅班狼瘡等。副作用：外用無副作用；內服類似CsA,但小得多。淋巴細胞抑制劑（他克莫司）雷公藤雷公藤主要化學成分：生物堿、二萜、三萜、甙類及酯類。臨床使用的雷公騰制劑多為矛科雷公騰屬植物根提取物有水煎劑、片劑、酊劑及注射劑。片劑優(yōu)力藤多甙水浸氯仿層析 25g生藥得1mg多甙效果好、毒副作用輕。主要毒性成分 雷公藤多甙的免疫抑制作用表現(xiàn)在抑制巨噬細胞、T細胞功能，抑制遲發(fā)性變態(tài)反應，抑制IL-1等細胞因子的釋放、分裂原或抗原刺激后的T淋巴細胞的增殖。該藥可同時使體液免疫呈多克隆抑制，臨

15、床觀察表明服用該藥后患者外周血IgG、IgM水平下降，抗核抗體、類風濕因子等滴度下降，補體水平上升。雷公騰TB雷公騰作用機制漿39雷公藤的作用范圍雷公藤的作用范圍作用范圍作用范圍大皰性大皰性疾病疾病皮膚血皮膚血管炎管炎銀屑病銀屑病3次結締組結締組織病織病新型的免疫抑制劑（一）新型的免疫抑制劑（一）一一. .磷酸二酯酶磷酸二酯酶(PDE)(PDE)抑制劑抑制劑1.藥理作用: 抑制cAMP的水解阻止角質形成細胞(KC)過度增生; 抑制Th2細胞分泌 IL-4、5、6、10; 抑制B細胞產(chǎn)生IgE.2. 藥物：1%Ro30-1724軟膏或霜劑,相當于1%氫考霜劑 0.5%CP80633霜； Pipe

16、line治療銀屑病。3. 適應癥：異位皮炎，銀屑病，變應性接觸皮炎，濕疹等。二二.囊霉素衍生物囊霉素衍生物新型的免疫抑制劑（二）新型的免疫抑制劑（二）CsA、FK506(前述)匹美克莫司西洛莫司SDZ281-240ABT-281,L-732531等正在臨床試驗中新型免疫抑制劑（二）新型免疫抑制劑（二）匹美克莫司（愛立得Elide,pimecrolimus,ASM981,SDZASM981），囊霉素衍生物，大環(huán)內酰胺類：藥理作用：主要作用于T細胞。與T細胞內的親免素及FK結合蛋白-12（FKBP-12）結合，形成親免素-愛立得復合體和FKBP-12-愛立得復合體。該兩種復合體抑制鈣調磷酸酶，使核

17、內的NFAT抑制，細胞因子不能表達。無系統(tǒng)抑制副作用。新型免疫抑制劑（二）新型免疫抑制劑（二）適應癥： （1）銀屑病外用：1%愛立得療效與0.05%氯倍他索相等.內服: Rappersberger等報告,內服30mg bid,4W后,PASI下降75%. (2)AD:1%軟膏/霜,bid,3W-6W. (3)其他:接觸性皮炎、濕疹、皮膚血管炎、天皰瘡、類天等。西洛莫司：（sirolimus,rapamycin,雷帕霉素）：是第三代子囊霉素，抑制T細胞增殖和S6激酶的活性。其霜劑在封包下可用于治療異位皮炎、銀屑病等。有人內服西洛莫司3mg/M2.d加小劑量環(huán)孢素1.25mg/kg.d治療斑塊狀銀

18、屑病,療效與5mg/kg.d CsA相同,但副作用減輕,不引起腎毒性和高血壓。新型免疫抑制劑（二）新型免疫抑制劑（二）SDZ281-240:其藥理作用同他克莫司。0.1%霜劑與0.05%氯倍他索治療斑塊狀銀屑病對比,10天后評價，療效相等，但無后者皮膚萎縮和毛細血管擴張的副作用新型免疫抑制劑新型免疫抑制劑（二）三.愛若華(arava, leflunomide來氟米特)系新型異惡唑類免疫抑制劑。 藥理作用：（1）通過抑制二氫乳清酸合成酶（DHODH），阻斷嘧啶核甘酸的從頭合成，從而抑制活化T細胞DNA和 RNA的合成；（2）通過抑制某些酶，使細胞不能進入M期，而停留在G1期,使細胞增殖周期延緩；

19、（3）通過抑制T細胞活化核因子（NFAT）而抑制Il-2、IFN-r等細胞因子的釋放；（4）抑制炎癥處粘附分子ICAM-1和ECAM-1的表達,降低炎癥反應；（5）通過抑制酯多糖刺激而活化的B細胞活性，抑制IgE、IgM、IgG1的合成；（6）抑制N0的生成。 新型免疫抑制劑（三）新型免疫抑制劑（三）適應癥：Nousari應用20mg/d加小劑量潑尼松治療大皰性類天，三月后停用潑尼松未再復發(fā)。Gross對11例Wegener肉芽腫給以20mg/d，其后漸增至30-40mg/d,6個月后所有患者均明顯好轉，抗中性粒細胞胞漿抗體明顯下降，未見嚴重副作用。Remer用于治療14例SLE，初為100m

20、g/d，3天后20mg/d，同時合并小劑量常規(guī)治療（激素），2-3月后，10/14癥狀改善，9/10病情活動指數(shù)下降，2例停用激素未復發(fā)，雖未見明顯副作用，但作者提醒應密切觀察。有學者推測可用于銀屑病，但有關文獻尚少。新型免疫抑制劑（三）新型免疫抑制劑（三）四.霉酚酸酯（mycophenolate mofelil, MMF,Cellcept,嗎替麥考酚酯，驍悉）新型免疫抑制劑（四）新型免疫抑制劑（四）霉酚酸早在70年代即用于銀屑病治療，因毒性大而被放棄。近年來發(fā)現(xiàn)其前體霉酚酸酯（MMF）,不但療效較好，而且副作用較小，故又引起重視。藥理作用：抑制T和B細胞內的次黃嘌呤核苷酸脫氫酶，使鳥嘌呤核苷

21、酸合成受阻，進而抑制了DNA、RNA、蛋白質和糖蛋白的合成。1%軟膏外用多認為無效。 適應癥：（1）銀屑?。憾嘀鲝垉确?.5-2g/d。根據(jù)病情可適當增減劑量和療程。（2）狼瘡性腎炎：應用較多。Dooley對11例應用MTX無效的患者，改用MMF，療程3-24月，結果尿蛋白、血C3和抗ds-DNA滴度均下降。臨床癥狀明顯好轉。認為此藥特別適用于激素加MTX治療無效的患者。也有人用0.5-2g/d,同時服小劑量潑尼松15-60mg/d,療程6月以上,結果臨床和實驗室均明顯改善。（3）其他：天皰瘡、類天皰瘡、皮膚血管炎等。 新型免疫抑制劑（四）新型免疫抑制劑（四）副作用：明顯低于CTX、硫唑嘌呤和

22、MTX。常見一過性消化道反應。肝腎毒性及骨髓抑制作用較小。有報告大于3g/d時，可誘發(fā)皰疹病毒感染及致癌危險，但有爭議。Kirby通過與正常人群癌發(fā)病率的對比，結果并無差異。新型免疫抑制劑（四）新型免疫抑制劑（四）五.生物性免疫抑制劑： 可能是未來藥物發(fā)展的重要趨勢之一，具有廣闊的應用前景。有些已被FDA批準上市，但多數(shù)處在試驗階段。針對T 細胞活化的生物制劑細胞因子抑制劑新型免疫抑制劑（五）新型免疫抑制劑（五）腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑依那西普奧那西普英夫利西單抗阿達木單抗p75 的胞外部分與人的胞外部分與人IgG1 的的Fc 段構成的融合蛋白段構成的融合蛋白, 該藥在體內與該藥在體內與血清