(整理)抗血小板藥物作用機制

1、精品文檔ESCExpertConsensusEocumentExpertConsensusDocumentontheUseofAntiplateletAgents本文主要闡述抗血小板藥物作用機制，明確抗血小板治療中獲益遠遠大于出血風險的人群。血小板病理血小板病理血小板具有粘附于受損血管并在局部凝集的功能，這使它在正常及病理的凝血機制中占有重要地位。一般說來，血小板的粘附和聚集應算為生理過程。但當粥樣斑塊突然破裂時，血小板激活可以導致一系列不可控制的自身正反饋并放大激活的病理過程，最終引起腔內血栓形成，血管阻塞，一過性缺血甚至梗死?，F(xiàn)有的抗血小板藥物可以干預血小板激活過程中的一些環(huán)節(jié)，包括粘附、

2、釋放、聚集，在有效地預防動脈血栓的同時也不可避免地增加出血的危險。討論抗血小板治療前，有必要重提幾點:1.正常生理循環(huán)中，每天新生成 1011 個血小板，機體有需要時這個數(shù)量可以成倍增加。精品文檔2.血小板在循環(huán)中最長壽命為 10 天，為無核細胞，以釋放顆粒的形式儲有化學因子，細胞因子，及生長因子等。3.血小板被激活時，很快地反應性激活磷脂酶、環(huán)氧化酶 1,TX 合成酶,在這些酶的催化下，血小板可將膜磷脂釋放的花生四烯酸合成為前列烷素(主要為 TXA2)。新生成的血小板尚可誘導表達 COX 的亞型 C0X2 和 PGE 合成酶，血小板生成加速時尤其明顯。4.活化血小板不能重新合成蛋白， 但可將

3、預存的 mRNA 轉譯為蛋白， 如 IL1B可在數(shù)小時內合成。因此，在炎癥及血管損傷過程中，血小板可能具有以前未曾發(fā)現(xiàn)的作用?？寡“宓闹委熞苍S會影響血小板源性蛋白信號的傳導和/或更深層的反應。血小板粘附聚集的負性調控環(huán)節(jié)包括：內皮源性前列環(huán)素(PGI2),NO，CD39/ectoADPase，和血小板內皮細胞粘附分子 1(PECAM1)。一些抗血小板藥物作用于這些環(huán)節(jié)，如阿司匹林和其它的 COX 抑制劑對 PGI2 的劑量依賴性的抑制。抗血小板藥物的作用機制及臨床效果藥物致血小板功能永久性的改變藥物致血小板功能永久性的改變理想的抗血小板制劑對血小板的作用是：打了就跑，比如在其很短的半衰期內，

4、失活血小板蛋白，24 小時的服藥間期內不能重新合成，如此仍減少了藥物的作用時間及范圍，減少了可能的血小板外的效應。精品文檔/tr阿司匹林阿司匹林阿司匹林可致長時間血小板功能低下，出血時間延長。主要歸因于阿司匹林失活血小板花生四烯酸代謝中的一個關鍵酶， PGH-合成酶， 打斷 PGH2 （TXA2前體）的合成。人類血小板被各種途徑的激動劑（膠原，ADP，血小板激活因子，凝血酶等）激活后，TXA2 通過自身合成釋放的方式不斷放大激活信號,并可進一步引起血小板永久性凝集。阿司匹林可抑制 COX2/PGE2 合成酶，但所需濃度遠遠高于抑制 C0X1 或稱PGH1 合成酶。因此，對于抗炎和抗血小板不同用

5、途時，阿司匹林劑量不同。近期一個大型 RCT 試驗分析提示： 阿司匹林對 MI 及缺血性卒中的預防機制大部分來自其對 C0X1 的抑制。這些試驗對 30-1500mg/d 劑量范圍內的阿司匹林的安全性和有效性進行了評價。發(fā)現(xiàn)：1.75-100mg/d 劑量時，阿司匹林抗血栓的作用即達飽和，這一點與血小板 C0X1 體內失活試驗結果相一致。2.人體循環(huán)中阿司匹林半衰期僅 20 多分鐘，而觀察到的其對 C0X-1 的抑制可持續(xù) 24-48 小時。 反映了 C0X-1 的永久性失活及口服一定劑量后 TXA2 受抑制的情況。也有試驗提及阿司匹林其它的一些抗血栓機制，如抗炎作用等。精品文檔阿司匹林作為抗

6、血栓藥，在臨床中用于失活 C0X1 效果是非常理想的，它在極大程度上限制了藥物的抗血小板外效應，包括使 PGI2 失活。連續(xù)低劑量的阿司匹林對 C0X1 的乙?；饔糜欣鄯e效應，這樣可以解釋，阿司匹林30-50mg/d 的最低有效劑量、不同劑量阿司匹林對 C0X1 及 C0X2 的選擇性抑制與藥物動力學和藥效學特性有關。對 C0X1 的抑制主要在門脈系統(tǒng)，發(fā)生在肝首過效應之前。另外內皮源性的 C0X2 對阿司匹林不敏感。阿司匹林胃腸道反應的機制至少有兩個： TXA2介導的血小板功能受損及PGE2介導的胃粘膜保護屏障受損。 前者是非劑量依賴性的， 最小起效劑量為 30mg/天，后者為劑量依賴性的

7、。阿司匹林在 75-100mg 的抗血栓劑量，可使上消化道出血的危險性增加 2 倍,這是采用任何其它手段如腸溶劑、進食時服用等都不能再減少的副作用發(fā)生率。其它非作用于 C0X 系統(tǒng)的抗血小板藥發(fā)生上消出血的危險度相似。因此,當發(fā)生血栓性疾病的風險非常小的時候（1%/年），抗血栓治療沒有明顯的保護作用，可不使用抗血栓治療。當阿司匹林用于抗炎止痛等用途時，其更高的劑量對 C0X1 的抑制，胃粘膜出現(xiàn)新的潰瘍或原有的潰瘍惡化，上消化道出血的危險增加到 46 倍。氯吡格雷噻氯吡啶氯吡格雷噻氯吡啶這兩個藥都屬于噻喃磺胺類，可選擇性抑制 ADP 介導的血小板凝集而對花生四烯酸代謝無影響。對膠原及凝血酶介導

8、的血小板凝集也有一定的抑制作用,精品文檔但當增加血中這些受體的激動劑時這種作用即消失。相當于阻斷了由其它激動劑引起的 ADP 介導的放大效應。兩個藥在體外即使加到 500uM 的濃度亦不能抑制血小板，因此在它們在體內經過肝臟代謝激活，是發(fā)揮藥效的必要過程。氯毗格雷可導致血小板膜上的 ADP 受體 P2Y12 構型不可逆的改變，從而阻斷該受體介導的腺苷酰環(huán)化酶對 ADP 的激活。氯毗格雷對血小板的抑制作用在于選擇性阻斷 ADP 結合部位， 但并不改變該結合點的活性。 噻喃磺胺類對 ADP受體構型永久性的改變導致了這一類藥對血小板抑制的累積效應及停藥后的收尾效應。健康志愿者單次口服氯毗格雷 400

9、mg 后， 對 ADP 介導的血小板凝集產生劑量依賴性的抑制作用，約 40%。400mg 氯毗格雷口服后約 2H 可以檢測到其對血小板凝集的抑制，這個作用持續(xù) 48Hr。健康志愿者每日口服氯毗格雷50100mg 者，可在第二日檢測到對血小板凝集的抑制（2530%），47 天后達到相對穩(wěn)定的效果（50-60%）。噻氯吡啶 500mg/天可以有相同的效果,但它的起效比氯吡格雷慢。氯吡格雷的藥代動力學與阿司匹林非常相似，如阿司匹林在停藥后，血小板功能的完全恢復需要 7 天左右的時間。兩者對血小板的抑制都有累積效應，表現(xiàn)為在很短的藥物半衰期內對血小板蛋白（受體或酶）產生不可逆性的失活作用，這樣的作用在

10、 24 小時的服藥間期間不可恢復，受抑制的血小板蛋白只能靠新的血小板生成來替代。這就保證了兩個藥的藥效可以不受其短的藥物半衰期影響。初步試驗表明氯吡格雷 50-100mg 可延長出血時間 1.5-2 倍。精品文檔在 II期及 III期臨床試驗中 （CAPRIE） ,氯吡格雷 75mg/d與阿司匹林 325mg/d相比，氯吡格雷似有更好的效果，另有跡象表明氯吡格雷對患者周圍動脈疾病的患者有尤其好的防止血管事件的作用。CURE 試驗中，證明了在阿司匹林的基礎上加用氯吡格雷（首劑 300mg,75mg/d）長期用于非 ST 段抬高的 ACS患者病情控制的安全性和有效性。而且，兩者的聯(lián)用已成為冠脈支架

11、植入術后一個月的標準治療。最近的 CREDO 試驗證明，PCI 后長期使用氯吡格雷（1年）可有效降低缺血性事件的發(fā)生。藥物致血小板功能可逆性抑制不同的抗血小板藥作用于至少四個不同的血小板蛋白，引起血小板功能可逆性受抑， 女如 COX-1,GPIIb/IIIa,PGH2/TXA2 仃 P） 受體， 及 ADP 受體 P2Y12。非阿司匹林的 NAIDS 類藥對 COX-1 的抑制作用是否有臨床應用價值，對心血管疾病的預防作用尚未得到證實。口服 GPIIb/IIIa 受體阻滯劑對該受體部分/不完全的抑制作用，并沒有觀察到臨床的預防作用，卻帶來了劑量依賴性的出血并發(fā)癥。必須認識到，完全阻斷這些蛋白質

12、，在達到對突然破裂的粥樣斑塊血栓形成的有效抑制的同時，勢必帶來預存的上消化道潰瘍出血的并發(fā)癥?？赡嫘钥赡嫘?C0X1 抑制劑抑制劑精品文檔大部分非選擇性 NAIDS 可通過競爭性抑制 C0X-1 起到抑制血小板的作用，但在抗炎劑量時對 C0X-1 的活性抑制也只能達到 70-90%， 這樣的效應不足以作為抗血小板治療用。經過小樣本 RCT 試驗證明有抗血栓作用的可逆COX-1 抑制劑有：sulfinpyrazone（苯磺唑酮）,flurbiprofen（氟布洛芬）,indobufen（吲哚布芬）,triflusal（三氟柳）這些藥在一些歐洲國家有售，但在美國未被批準為抗血小板治療。長期服用 i

13、buprofen,而非 rofecoxib（選擇性 COX2 抑制劑），acetaminophen,diclofenac 可對小劑量阿司匹林對血小板的不可逆性抑制有對抗作用?？诜诜?GPIIb/IIIa 受體阻滯劑受體阻滯劑GPIIb/IIIa 受體阻滯劑的靜脈制劑對血小板 GPIIb/IIIa 受體短效、 高劑量的阻滯作用。帶來了幅射效應，人們希望其口服制劑也能用于對 ASC 患者的長期治療。至今天，已完成的五個大型 RCT(EXCITE,OPUS,SYMPHONY1AND2,BRAVO)及對其中四個的薈萃分析，共近 40000 人的結果，提示口服的 GPIIb/IIIa 受體阻滯劑，對心

14、血管事件的預防效果不比阿司匹林好，甚至，當與阿司匹林合用時，無證據證明其比安慰劑有效，且還增加死亡率。有一種解釋是由于首過效應使 GPIIb/IIIa 受體阻滯劑的生物利用度大大降低，但這只能解釋其臨床效果不佳，而不能解釋增加的死亡率。當然，在出血事件增加的同時，急診血運重建率也有所降低，提示 GPIIb/IIIa 受體阻滯劑口服仍有一定的臨床療效。另外的解釋是，GPIIb/IIIa 受體阻滯劑本身可以激活血小板，至少在一些患者如此。GPIIb/IIIa 受體并非一個抑制性受體，而更像一個調節(jié)性受體，和調節(jié)精品文檔因子一樣，當與某些配體結合時對細胞有不同的激動作用。這樣，當纖維素原與其結合時，

15、傳遞的是引起血小板活化和凝集的的生物信號。許多研究提示某些設計的配體與該受體結合以預防血小板凝集的同時，可能激活某些活化信號。更有甚者，口服制劑不能避免這種部分激動作用，如阿昔單抗被證明可以通過促進 CD40L 的脫落， 而有激活血小板并促成凝血前狀態(tài)的作用。TPTP拮抗劑拮抗劑TXA2/PHG2 受體是個 G 蛋白偶聯(lián)的受體。TP 拮抗劑(GR32191,BMS-180291ifetroban,BM13.177sulotroban)對心血管的保護作用在動物試驗得到證實,然 II/III 期臨床試驗結果不理想。但由于試驗設計的限制，并不能完全否定這類藥的價值。尚有一部分藥物(S-18886)目

16、前尚在 II期臨床試驗中。其它其它 P2Y12 拮抗劑拮抗劑新的直接 P2Y12 拮抗劑(C69931MX)正在研究中， 有望成為比氯吡格雷更為有效的 ADP 受體阻滯劑?？寡“逯委熆梢灶A防粥樣血栓形成抗血小板治療可以預防粥樣血栓形成近 20 種不同的藥物可以通過不同的機制抑制血小板的凝集體外測得的抑制血小板凝集的作用并不等于對粥樣血栓的預防效果。精品文檔已被大型 RCT 充分證明與安慰劑相比確實有效的抗血小板制劑有：阿司匹林、氯吡格雷及噻氯吡啶的長期口服制劑，阿昔單抗、替羅非班和eptifibatide 的短效靜脈制劑?？赡茏钥寡“逯委煫@益的人群可能自抗血小板治療獲益的人群(table2

17、)ATT 最近一項 meta 分析表明：對高危人群采用抗血小板長期治療可以降低非致死心梗，非致死卒中及心血管事件率達 25%。抗血小板治療后，嚴重心血管事件減少的絕對數(shù)：心梗史：治療 2 年，降低能 36/1000 人。急性心梗，治療 1 月，38/1000 人。卒中或 TIA 史，治療 2年,36/1000 人。急性缺血性卒中治療 1 月，9/1000 人。其它高危患者（包括穩(wěn)定性心絞痛，周圍動脈疾病及房顫）治療 2 年，22/1000 人。高危組自治療獲益的絕對人數(shù)大大超過嚴重出血并發(fā)癥的絕對數(shù)值，因而值得治療。缺血性心臟病患者的臨床試驗試驗表明，氯吡格雷與噻氯吡啶與阿司匹林對比，用于近期

18、心梗史患者,阿司匹林有略低的大的血管事件發(fā)生率，包括稍低的血管性致死率，但該數(shù)據無統(tǒng)計學差異。慢性穩(wěn)型心絞痛，阿司匹林 75mg/d，隨訪 50 個月，可減少終點指標（心梗或猝死）發(fā)生率達 34%,隨訪中未觀察到藥物效應隨時間的衰減。精品文檔阿司匹林和噻氯吡定均可使不穩(wěn)定心絞痛患者心梗及死亡率降低 50%。 阿司匹林的有效劑量范圍很大， 四個與安慰劑對比的試驗證明,75mg1300mg/d 的劑量范圍均有效。阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合用于非 ST 段抬高的 ACS 患者，比單獨使用阿司匹林，終點（心血管事件死亡，非致死性心梗及卒中）率可降低 20%，12 個月隨訪中未觀察到藥效的衰減?？寡“逯委?/p>

19、風險與獲益的平衡抗血小板治療風險與獲益的平衡對四個大型預防性試驗的 meta 分析表明：對冠心病發(fā)病風險在 1.5%/年以上的人群，使用阿司匹林抗血小板治療是安全且有價值的。對低危人群使用阿司匹林為預防手段的獲益/風險比尚未有定論。個體服藥的建議個體服藥的建議阿司匹林阿司匹林對接受抗血小板治療獲益/風險比高的患者，推薦每日服用阿司匹林因阿司匹林胃腸道副作用對依從性的潛在影響，推薦使用臨床試驗證明的最低有效劑量。精品文檔現(xiàn)有證據顯示 75100mg/d 的劑量用于高?；颊撸?3%/年）長期預防嚴重心血管事件發(fā)生是有效的。當需要短時立即的抗血小板效用時（如 ACS 或急性缺血性卒中），應在診斷后立

20、即給予 160mg 負荷量一次服用，以保證對 TXA2 依賴的血小板凝集的快速完全的抑制。不推薦對使用阿司匹林的患者測定血小板功能以評價抗血小板治療的效果。不推薦對使用阿司匹林 75-100mg/d 的患者常規(guī)采用質子泵抑制劑或胃粘膜保護劑，因沒有試驗證明該方案的有效性。沒有充分證據證明其它的 NSAIDS 有心血管保護作用，因此若因關節(jié)炎等原因患者需要服用其它的 NSAIDS 時，不應停用阿司匹林。因傳統(tǒng)的 NSAIDS（如 ibuprofen）對阿司匹林藥物動力學上的相互作用與干擾，因此服用阿司匹林的患者，若需要加用其它 NSAIDS 治療，選擇性 C0X-2抑制劑更好。氯吡格雷雖然氯吡格雷可能比阿司匹林更有效，但尚無足夠的試驗證據證明該藥優(yōu)于阿司匹林對不能使用阿司匹林的高?；颊撸ɑ加泄诿}，腦動脈或周圍動脈疾病者），精品文檔氯吡格雷 75mg/d 是推薦的替代治療。CURE 試驗的結果，使氯吡格雷有了新的適應癥，300mg 的負荷量加上75mg/d 的維持劑量，可用于非 ST