案例不同劑型藥品生產(chǎn)風險評估管理的重要性和可操作性--海學武

1、藥品質(zhì)量風險管理藥品質(zhì)量風險管理海學武海學武201302內(nèi)內(nèi) 容容質(zhì)量風險管理的概念及意義質(zhì)量風險管理的概念及意義1質(zhì)量風險管理的內(nèi)容質(zhì)量風險管理的內(nèi)容2質(zhì)量風險管理工具介紹質(zhì)量風險管理工具介紹3示例介紹示例介紹42概念念概念幾個問題概念念概念幾個問題 一、風險管理的概念及意義一、風險管理的概念及意義3什么是風險？什么是風險？ v 風險是由危害發(fā)生的可能性和該危害嚴重性的結(jié)合；是不風險是由危害發(fā)生的可能性和該危害嚴重性的結(jié)合；是不確定性對目標的影響。確定性對目標的影響。 影響是與預期的偏差影響是與預期的偏差積極的和（或）消極的。積極的和（或）消極的。 風險通常被描述為潛在事件和后果，或它們的組

2、合。風險通常被描述為潛在事件和后果，或它們的組合。 風險往往表達了事件后果（包括環(huán)境的變化）和相關風險往往表達了事件后果（包括環(huán)境的變化）和相關的可能性概率。的可能性概率。 風險存在于任何時間、任何地方，貫穿藥品的整個生風險存在于任何時間、任何地方，貫穿藥品的整個生命周期，涉及與藥品相關的各個環(huán)節(jié)。命周期，涉及與藥品相關的各個環(huán)節(jié)。4 對健康造成的危害，包括由產(chǎn)品質(zhì)量（安全性、有對健康造成的危害，包括由產(chǎn)品質(zhì)量（安全性、有效性、質(zhì)量）損失或可用性問題所導致的傷害效性、質(zhì)量）損失或可用性問題所導致的傷害生物性：細菌、霉菌、病毒、寄生蟲生物性：細菌、霉菌、病毒、寄生蟲化學性：清潔劑、殺菌劑、致敏物

3、質(zhì)、有毒金屬、包材化學性：清潔劑、殺菌劑、致敏物質(zhì)、有毒金屬、包材成分溶出、交叉污染帶來的成分溶出、交叉污染帶來的物理性：雜質(zhì)、性狀物理性：雜質(zhì)、性狀品質(zhì)：規(guī)格、裝量、產(chǎn)品標識品質(zhì)：規(guī)格、裝量、產(chǎn)品標識5風險要素風險要素67質(zhì)量風險管理的幾個術語： 質(zhì)量風險：質(zhì)量風險：是質(zhì)量危害發(fā)生的可能性及其危害程度的結(jié)合。 風險分析：風險分析：即運用有用的信息和工具，對危險進行識別、評價。 風險控制：風險控制：即制定減小風險的計劃和對風險減少計劃的執(zhí)行，及執(zhí)行后結(jié)果的評價。 質(zhì)量風險管理：質(zhì)量風險管理：是在整個產(chǎn)品生命周期對藥品質(zhì)量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。為什么進行質(zhì)量風險管理為什么進行

4、質(zhì)量風險管理v 法規(guī)的要求法規(guī)的要求v 第四節(jié)質(zhì)量風險管理第四節(jié)質(zhì)量風險管理v 第十三條質(zhì)量風險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻第十三條質(zhì)量風險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風險進行評估、控制、溝通、審核的或回顧的方式，對質(zhì)量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。系統(tǒng)過程。v 第十四條應當根據(jù)科學知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風險進行評估，第十四條應當根據(jù)科學知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風險進行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。以保證產(chǎn)品質(zhì)量。v 第十五條質(zhì)量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及第十五條質(zhì)量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應當與存在風險的級別相適應。形成的文件應當與存

5、在風險的級別相適應。8 對企業(yè)而言：對企業(yè)而言： 有效避免生產(chǎn)的中斷、偏差的發(fā)生、法規(guī)不符合性有效避免生產(chǎn)的中斷、偏差的發(fā)生、法規(guī)不符合性、對患者造成不良影響、財物損失、對患者造成不良影響、財物損失 主動確認并控制研發(fā)和生產(chǎn)過程中潛在的質(zhì)量問題主動確認并控制研發(fā)和生產(chǎn)過程中潛在的質(zhì)量問題，避免產(chǎn)品報廢或影響患者用藥安全，避免產(chǎn)品報廢或影響患者用藥安全 對項目管理、變更控制、驗證、資源合理分配、確對項目管理、變更控制、驗證、資源合理分配、確定穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝、關鍵工藝參數(shù)的識別、做出正定穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝、關鍵工藝參數(shù)的識別、做出正確的決策以及工作計劃提供有益的幫助確的決策以及工作計劃提供有益的幫助9

6、質(zhì)量風險管理基本原則 基本原則一：質(zhì)量風險評估要以科學知識為基礎，最終目基本原則一：質(zhì)量風險評估要以科學知識為基礎，最終目的在于保護患者的利益。的在于保護患者的利益。 基本原則二：質(zhì)量風險管理應當是動態(tài)的、反復的、響應基本原則二：質(zhì)量風險管理應當是動態(tài)的、反復的、響應變更的。變更的。 基本原則三：質(zhì)量風險管理程序?qū)嵤┑牧Χ?、形式和文件基本原則三：質(zhì)量風險管理程序?qū)嵤┑牧Χ取⑿问胶臀募囊髴茖W合理，并與風險的程度相匹配。的要求應科學合理，并與風險的程度相匹配。 基本原則四：持續(xù)改進以及強化能力應當嵌入質(zhì)量風險管基本原則四：持續(xù)改進以及強化能力應當嵌入質(zhì)量風險管理過程中。理過程中。10質(zhì)量風險

7、管理范圍11二、風險管理內(nèi)容二、風險管理內(nèi)容12風險管理風險管理什么風險什么風險? ?從哪兒來從哪兒來? ? 有什么影響有什么影響? ?嚴重程度怎樣嚴重程度怎樣? ? 如何應對如何應對? ? 13 嚴重 輕微嚴重程度嚴重程度 幾率低 幾率高 發(fā)生的可能性發(fā)生的可能性風險管理模式風險回顧風險回顧 風險評估風險評估風險評價風險評價 不接受不接受風險控制風險控制風險分析風險分析風險消減風險消減風險識別風險識別事件的回顧事件的回顧 險的接受險的接受啟動風險管理程序啟動風險管理程序 風險管理的結(jié)果風險管理的結(jié)果 風險評估的工具風險評估的工具 風險信息的交流風險信息的交流 ICH Q914流 程 三個步驟

8、三個步驟 風險評估風險評估 風險控制風險控制 風險回顧風險回顧 不同的個案側(cè)重點會不一樣不同的個案側(cè)重點會不一樣 穩(wěn)健的流程是在合適的、盡可能詳細基礎上穩(wěn)健的流程是在合適的、盡可能詳細基礎上整合所整合所有的因素有的因素15風險評估風險評估 風險評估風險評估 是對危害源的識別和對接觸這些危害源造成的是對危害源的識別和對接觸這些危害源造成的風險的分析和評價，包括風險識別、風險分析和風險評價風險的分析和評價，包括風險識別、風險分析和風險評價三部分。三部分。 風險識別：發(fā)現(xiàn)、識別、描述風險的過程。它是質(zhì)量風險風險識別：發(fā)現(xiàn)、識別、描述風險的過程。它是質(zhì)量風險管理的基礎?；卮鹨粋€問題：什么可能出錯？管理

9、的基礎?；卮鹨粋€問題：什么可能出錯？ 風險分析：充分理解風險的性質(zhì)和確定風險的等級的過程風險分析：充分理解風險的性質(zhì)和確定風險的等級的過程。回答兩個問題：出錯的可能性有多大？嚴重性是什么？?；卮饍蓚€問題：出錯的可能性有多大？嚴重性是什么？ 風險評價：對比風險分析和風險標準的過程。以確定風險風險評價：對比風險分析和風險標準的過程。以確定風險及其級數(shù)是否能夠接受和容忍。及其級數(shù)是否能夠接受和容忍。16風險評估的方式風險評估的方式風險評估可以采用前瞻式或回顧式。風險評估可以采用前瞻式或回顧式。前瞻式：將所有可能的風險以列表形式列出項目清單。前瞻式：將所有可能的風險以列表形式列出項目清單?；仡櫴剑撼霈F(xiàn)

10、偏差的環(huán)節(jié)名稱或定期進行回顧的項目名稱即為風險回顧式：出現(xiàn)偏差的環(huán)節(jié)名稱或定期進行回顧的項目名稱即為風險分析項目，直接進入風險拆分環(huán)節(jié)。分析項目，直接進入風險拆分環(huán)節(jié)。正式風險評估：針對具體對象成立風險評估小組，按風險管理程序正式風險評估：針對具體對象成立風險評估小組，按風險管理程序走完全過程。走完全過程。非正式風險評估：非正式風險評估：SOP，各種記錄加入風險評估相關內(nèi)容，實時，各種記錄加入風險評估相關內(nèi)容，實時進行評估。進行評估。17風險評估的定量與定性 風險評估的結(jié)果既可以是對風險的定量估計，也可以定風險評估的結(jié)果既可以是對風險的定量估計，也可以定性描述，或是定性和定量組合方式。性描述，

11、或是定性和定量組合方式。 風險定性描述時，風險可用如風險定性描述時，風險可用如“極高、高、中、低、極極高、高、中、低、極低低”等這樣的詞語來描述。等這樣的詞語來描述。 風險用定量表達時，一般用數(shù)字風險用定量表達時，一般用數(shù)字0-10-1（0-100%0-100%）的范圍來）的范圍來表示其概率；定量風險評估僅對某個時刻的一個特定結(jié)表示其概率；定量風險評估僅對某個時刻的一個特定結(jié)果是有用的。果是有用的。 在風險評估過程中，中間步驟有時可用定量風險評估。在風險評估過程中，中間步驟有時可用定量風險評估。18風險評級參數(shù)風險評級參數(shù)19風險的嚴重性量化標準風險的嚴重性量化標準-產(chǎn)品質(zhì)量類（示例）產(chǎn)品質(zhì)量

12、類（示例）類別嚴重性系數(shù)標準無關緊要1對產(chǎn)品有微小影響，可能會引起該批或該批某一部分的損失或者小的返工微小2對產(chǎn)品有較小影響，可能會引起目前批的損失中等3對產(chǎn)品有中等影響，不僅會引起當前批的損失，還會影響該班次后續(xù)批次嚴重4對產(chǎn)品有高的影響，可能會持續(xù)一段時間并嚴重影響產(chǎn)品的供應毀滅性5對產(chǎn)品有嚴重的影響，可能會持續(xù)幾周，幾個月，會影響到整個連續(xù)生產(chǎn)的所有后續(xù)批數(shù)。需要較高的成本才能消除該影響20審計缺陷類審計缺陷類類別嚴重性系數(shù)標準無關緊要1另有幾個建議項微小2無關鍵的和主要缺陷項，只有幾個次要缺陷項中等3有幾個能夠及時改正的主要缺陷項嚴重4有幾個嚴重的法規(guī)不符合缺陷，有可能會收到監(jiān)管部門的

13、警告性毀滅性5可能會引起法律訴訟，例如：勒令停業(yè)21客戶滿意度類客戶滿意度類類別嚴重性系數(shù)標準無關緊要1客戶投訴率0.001%微小2客戶投訴率0.001%-0.05%中等3客戶投訴率0.05%-0.1%嚴重4客戶投訴率0.11%-1%毀滅性5客戶投訴率1%22風險的可能性風險的可能性類別可能性系數(shù)標準罕見1事件發(fā)生的概率幾乎為零不可能2事件的發(fā)生概率非常低，但可以預見可能3事件可能發(fā)生，控制措施可能被破壞很可能4事件發(fā)生的概率比較高，人們不會感到意外的事故幾乎肯定5事件發(fā)生的概率非常高，頻頻發(fā)生，控制措施不到位23風險的可檢測性（示例）風險的可檢測性（示例）類別可檢測性系數(shù)標準幾乎是確定1目前

14、的方法幾乎可以確定的檢測出失效模式可檢測性高2目前的方法幾乎可以檢測出失效模式可能性大中等可檢測性3目前的方法有中等可能性可以檢測出失效模式可檢測性小4目前的方法只有極小可能檢測出失效模式幾乎不可檢測5完全沒有有效方法可以檢測出失效模式24風險二維矩陣（嚴重性風險二維矩陣（嚴重性可能）可能）25風險評估矩陣26風險優(yōu)先度（風險指數(shù)）風險優(yōu)先度（風險指數(shù)）27風險控制風險控制 風險控制風險控制 包括做出的降低風險或接受風險的決定。風險控制包括做出的降低風險或接受風險的決定。風險控制的目的是降低風險至可接受水平。的目的是降低風險至可接受水平。 風險控制重點反映在以下幾個問題上：風險控制重點反映在以

15、下幾個問題上： 風險是否在可接受的水平以上？風險是否在可接受的水平以上？ 可以采取什么樣的措施來降低、控制或消除風險？可以采取什么樣的措施來降低、控制或消除風險？ 在利益、風險和資源間合適的平衡點是什么？在利益、風險和資源間合適的平衡點是什么？ 在控制已經(jīng)識別的風險時是否會產(chǎn)生新的風險，新的風險在控制已經(jīng)識別的風險時是否會產(chǎn)生新的風險，新的風險是否處于受控狀態(tài)？是否處于受控狀態(tài)？2829風險 VS 收益 低風險低風險 高風險高風險低收益低收益高收益高收益沒勁!沒那么便宜!沒頭腦!常識!風險控制風險控制 風險降低：當風險超過了可接受的水平時，應采取措施降低風險降低：當風險超過了可接受的水平時，應

16、采取措施降低或避免危害發(fā)生的嚴重性和可能性，或者提高發(fā)現(xiàn)質(zhì)量風險或避免危害發(fā)生的嚴重性和可能性，或者提高發(fā)現(xiàn)質(zhì)量風險的能力（可檢測性）。的能力（可檢測性）。 風險接受：即使是最好的質(zhì)量管理措施，某些損害的風險也風險接受：即使是最好的質(zhì)量管理措施，某些損害的風險也不會完全被消除。在這些情況下，可以認為已經(jīng)采用了最佳不會完全被消除。在這些情況下，可以認為已經(jīng)采用了最佳的質(zhì)量風險管理策略，質(zhì)量風險已降低到可接受水平。的質(zhì)量風險管理策略，質(zhì)量風險已降低到可接受水平。 剩余風險：通過風險處理后仍存在的風險；剩余風險包括未剩余風險：通過風險處理后仍存在的風險；剩余風險包括未識別的風險；剩余風險也可以成為殘

17、留風險；識別的風險；剩余風險也可以成為殘留風險；30風險管理的接受標準風險管理的接受標準 正確的描述了風險；正確的描述了風險； 識別根本原因；識別根本原因； 有具體的消減風險解決方案；有具體的消減風險解決方案； 已確定補救、糾正和預防行動計劃；已確定補救、糾正和預防行動計劃； 行動計劃有效；行動計劃有效； 行動有負責人和目標完成日期；行動有負責人和目標完成日期； 隨時監(jiān)控行動計劃的進展狀態(tài)；隨時監(jiān)控行動計劃的進展狀態(tài)； 按計劃進行按計劃進行/ /完成預定行動。完成預定行動。31降低風險行動計劃的制定降低風險行動計劃的制定 對于所有已經(jīng)確定風險消減行動計劃的執(zhí)行，必須按照糾正對于所有已經(jīng)確定風險

18、消減行動計劃的執(zhí)行，必須按照糾正與預防行動管理方法進行。與預防行動管理方法進行。 為每個行動設定明確的行動方案、負責人、完成日期、由專為每個行動設定明確的行動方案、負責人、完成日期、由專人定期對風險消減行動完成情況進行跟蹤，以確保所有風險人定期對風險消減行動完成情況進行跟蹤，以確保所有風險消減行動計劃按時高品質(zhì)的完成。消減行動計劃按時高品質(zhì)的完成。 如果預定的風險消減行動計劃需要延期，需要進行正式的批如果預定的風險消減行動計劃需要延期，需要進行正式的批準，不對延期的風險進行評估。以評估延期對風險是否有影準，不對延期的風險進行評估。以評估延期對風險是否有影響，是否會增加風險的危害性或者發(fā)生的可能

19、性。響，是否會增加風險的危害性或者發(fā)生的可能性。32風險控制完整性和控制措施的驗證風險控制完整性和控制措施的驗證 風險控制的完整性風險控制的完整性 確保完成了所有風險的評價，沒有遺漏；確保完成了所有風險的評價，沒有遺漏； 風險控制措施的驗證風險控制措施的驗證 確認風險控制的措施已在最終設計中實施確認風險控制的措施已在最終設計中實施 確保實施的措施確實降低了風險。確保實施的措施確實降低了風險。33風險控制的方式風險控制的方式 通過避開或停止產(chǎn)生風險的活動避免風險；通過避開或停止產(chǎn)生風險的活動避免風險； 為了追求機遇采取或增加風險；為了追求機遇采取或增加風險； 消除風險源；消除風險源； 改變可能性

20、；改變可能性； 改變后果；改變后果； 與其他團體風險共擔；與其他團體風險共擔； 通過知情維持風險；通過知情維持風險； 對消極后果的風險控制可以歸為對消極后果的風險控制可以歸為“風險緩和、風險消除風險緩和、風險消除、風險預防、風險減小、風險預防、風險減小”。 風險控制可能產(chǎn)生新的風險或修正已存在的風險。風險控制可能產(chǎn)生新的風險或修正已存在的風險。 風險控制不總是符合產(chǎn)生預期或假定的修正效果。風險控制不總是符合產(chǎn)生預期或假定的修正效果。34風險溝通風險溝通風險溝通風險溝通 就是決策制訂者及其他有關方交換或分享風險及其管理信息。就是決策制訂者及其他有關方交換或分享風險及其管理信息。參與者可以在風險管

21、理過程的任何階段進行交流。如：管理者與企業(yè)、企業(yè)與參與者可以在風險管理過程的任何階段進行交流。如：管理者與企業(yè)、企業(yè)與患者以及公司、企業(yè)或管理當局內(nèi)部等等。所含信息可涉及到質(zhì)量風險是否存患者以及公司、企業(yè)或管理當局內(nèi)部等等。所含信息可涉及到質(zhì)量風險是否存在及其本質(zhì)、形式、可能性、嚴重性、可接受性、處理方法、檢測能力或其它在及其本質(zhì)、形式、可能性、嚴重性、可接受性、處理方法、檢測能力或其它。當用運用了正式程序時，應當要對質(zhì)量風險管理程序所得的結(jié)果進行文件化當用運用了正式程序時，應當要對質(zhì)量風險管理程序所得的結(jié)果進行文件化建立內(nèi)部溝通和報告機制建立內(nèi)部溝通和報告機制建立外部溝通和報告機制建立外部溝

22、通和報告機制35風險回顧與評審風險回顧與評審 風險管理過程的結(jié)果應結(jié)合新的知識與經(jīng)驗進行回顧。風險管理過程的結(jié)果應結(jié)合新的知識與經(jīng)驗進行回顧。 風險管理應是動態(tài)的質(zhì)量管理過程，應建立并實施對事風險管理應是動態(tài)的質(zhì)量管理過程，應建立并實施對事件進行定期回顧的機制。審核的頻率取決于風險水平。件進行定期回顧的機制。審核的頻率取決于風險水平。風險審核可包括對風險認可決定再審議。風險審核可包括對風險認可決定再審議。 36三、風險管理工具介紹三、風險管理工具介紹3738常用風險管理工具介紹基本的風險管理的簡明方法基本的風險管理的簡明方法 流程圖流程圖 檢查表檢查表 過程圖過程圖 因果分析圖因果分析圖失效模

23、式與影響分析（失效模式與影響分析（FMEAFMEA）將大的復雜的過程分解成為容易處理的步驟將大的復雜的過程分解成為容易處理的步驟失敗模式，影響和關鍵點分析（失敗模式，影響和關鍵點分析（FMECAFMECA）將將FMEAFMEA的嚴重性、可能性、以及的嚴重性、可能性、以及可檢測性連接到危險程度上可檢測性連接到危險程度上過失樹枝分析（過失樹枝分析（FTAFTA）故障樹的模式與邏輯的操作者的結(jié)合故障樹的模式與邏輯的操作者的結(jié)合危害源分析和關鍵控制點（危害源分析和關鍵控制點（HACCPHACCP）危害的系統(tǒng)的、前瞻性和預防性的方危害的系統(tǒng)的、前瞻性和預防性的方法法危害源可操作性分析（危害源可操作性分析

24、（HAZOPHAZOP）頭腦風暴技術、頭腦風暴技術、HACCPHACCP的輔助工具的輔助工具初步危害源分析（初步危害源分析（PHAPHA）風險事件發(fā)生的可能性風險事件發(fā)生的可能性風險排序和過濾風險排序和過濾對每個風險連同其因素進行比較、區(qū)分對每個風險連同其因素進行比較、區(qū)分支持性統(tǒng)計學分析工具支持性統(tǒng)計學分析工具風險類型與應用工具的選擇風險類型與應用工具的選擇使用方法使用方法/工具工具普通普通詳細詳細系統(tǒng)風險系統(tǒng)風險體系風險體系風險過程風險過程風險產(chǎn)品風險產(chǎn)品風險風險排序與過濾風險排序與過濾失效模式及影響分析失效模式及影響分析危害分析與關鍵控制點危害分析與關鍵控制點工藝流程圖工藝流程圖流程圖流

25、程圖統(tǒng)計工具統(tǒng)計工具檢查表檢查表39質(zhì)量風險管理工具質(zhì)量風險管理工具流程圖流程圖40質(zhì)量風險管理工具質(zhì)量風險管理工具檢查表檢查表41質(zhì)量風險管理工具質(zhì)量風險管理工具過程圖過程圖42質(zhì)量風險管理工具質(zhì)量風險管理工具因果關系圖因果關系圖43危害與可操作分析危害與可操作分析（HAZOP） HAZOPHAZOP 假設風險事件是由于偏離原設計或操作意圖而引假設風險事件是由于偏離原設計或操作意圖而引起，辨別正常使用中的潛在偏差。這是一種使用所謂的起，辨別正常使用中的潛在偏差。這是一種使用所謂的“引導性詞匯引導性詞匯”，進行系統(tǒng)性，進行系統(tǒng)性“腦力激蕩腦力激蕩”（集思廣益（集思廣益）的危害識別技巧，）的危害

26、識別技巧，“引導性詞匯引導性詞匯”（如（如“沒有沒有”、“更多更多”、“不同于不同于”、“部分部分”，等等。）應用到相關，等等。）應用到相關參數(shù)（如污染、溫度）中以助于定義可能偏離正常使用參數(shù)（如污染、溫度）中以助于定義可能偏離正常使用或設計意圖中的情況。它常常需要具備工藝、產(chǎn)品以及或設計意圖中的情況。它常常需要具備工藝、產(chǎn)品以及應用方面的設計專業(yè)人士。應用方面的設計專業(yè)人士。 潛在使用領域：生產(chǎn)工藝、設備和設施、評估工藝過程潛在使用領域：生產(chǎn)工藝、設備和設施、評估工藝過程的安全和危害，可作為的安全和危害，可作為HACCPHACCP的起始部分，操作者失誤等的起始部分，操作者失誤等44HAZOP

27、應用流程應用流程 通過在具體的點上應用通過在具體的點上應用“偏差偏差”，來集中團隊進，來集中團隊進行討論。行討論。 偏差通過對工藝參數(shù)使用偏差通過對工藝參數(shù)使用“引導性詞匯引導性詞匯”而生成而生成 通過討論每個偏差產(chǎn)生的原因來檢查工藝，包括通過討論每個偏差產(chǎn)生的原因來檢查工藝，包括工藝的所有部分。工藝的所有部分。 對后果進行識別，評估風險和防護措施，提出建對后果進行識別，評估風險和防護措施，提出建議。議。45HAZOP引導性詞匯引導性詞匯引導性詞匯引導性詞匯解釋解釋備注備注不是、不、沒有不是、不、沒有總體功能缺失總體功能缺失功能沒有起作用，沒有發(fā)生任何事情功能沒有起作用，沒有發(fā)生任何事情更多、

28、更少更多、更少數(shù)量上的增加或減少數(shù)量上的增加或減少適用用定量及定性，如流量、溫度、適用用定量及定性，如流量、溫度、同時也適用于子功能，如加熱或反應同時也適用于子功能，如加熱或反應也、部分也、部分性能上的增加或減少性能上的增加或減少所有預想的功能和行為都能實現(xiàn)，另所有預想的功能和行為都能實現(xiàn)，另外，一些其他情形可能發(fā)生，僅僅有外，一些其他情形可能發(fā)生，僅僅有一些功能得到實現(xiàn)，另外一些沒有一些功能得到實現(xiàn)，另外一些沒有相反、而不是相反、而不是與期望功能相反與期望功能相反主要適用于功能，例如：反向流動或主要適用于功能，例如：反向流動或可逆的化學反應，它也可應用到物料可逆的化學反應，它也可應用到物料，

29、如毒藥而不是解毒藥，或，如毒藥而不是解毒藥，或D D而不是而不是L L型光學異構(gòu)體型光學異構(gòu)體另外的、不同的另外的、不同的全部變換全部變換原有功能未被執(zhí)行，發(fā)生了一些完全原有功能未被執(zhí)行，發(fā)生了一些完全不同的情形不同的情形46風險排序和過濾風險排序和過濾 （RRF） 風險排序和過濾是一個用于比較風險并將風險分級的工風險排序和過濾是一個用于比較風險并將風險分級的工具。復雜體系中的風險分級通常需要對每一個風險中復具。復雜體系中的風險分級通常需要對每一個風險中復雜多樣的定量及定性因素作出評估。這個工具將每一個雜多樣的定量及定性因素作出評估。這個工具將每一個基本的風險問題盡可能多的分解開，以包含風險中

30、蘊含基本的風險問題盡可能多的分解開，以包含風險中蘊含的各種因素。這些因素被合并成一個單獨的相對風險分的各種因素。這些因素被合并成一個單獨的相對風險分值以用于劃分風險的等級。過濾即通過對各因素進行權(quán)值以用于劃分風險的等級。過濾即通過對各因素進行權(quán)重或?qū)︼L險分值作刪減的形式進行，從而使風險分級適重或?qū)︼L險分值作刪減的形式進行，從而使風險分級適用于管理或政策性目的。用于管理或政策性目的。 可以采用風險矩陣和可以采用風險矩陣和RRFRRF列表的形式進行。列表的形式進行。47初步危害源分析（初步危害源分析（PHA） PHA是一種通過利用已有的關于危害源或失敗是一種通過利用已有的關于危害源或失敗的經(jīng)驗或知

31、識，來識別將來的危害源、危險局面的經(jīng)驗或知識，來識別將來的危害源、危險局面和會導致危害的事件的分析方法。它常用于評估和會導致危害的事件的分析方法。它常用于評估產(chǎn)品、過程、廠房設施等前期設計階段所存在的產(chǎn)品、過程、廠房設施等前期設計階段所存在的潛在潛在 缺陷。這種方法包括：缺陷。這種方法包括：1.確定風險事件發(fā)確定風險事件發(fā)生的可能性。生的可能性。2.定量評估對健康可能導致和損害定量評估對健康可能導致和損害或毀壞程度?；驓某潭?。3.確定可能的補救辦法。確定可能的補救辦法。48PHA分析流程分析流程 完成危害列表。完成危害列表。 列出已知的潛在危害列出已知的潛在危害 文獻文獻 以前的項目以前的項

32、目 偏差偏差 偏差偏差 鑒別潛在的原因鑒別潛在的原因 鑒別影響和水平鑒別影響和水平 鑒別潛在的控制鑒別潛在的控制49失效模式與影響分析（失效模式與影響分析（FMEA） FMEA FMEA 為工藝過程和他們對結(jié)果和為工藝過程和他們對結(jié)果和/ /或產(chǎn)品性能的或產(chǎn)品性能的可能影響提供了一種對潛在失效模式的的評估。可能影響提供了一種對潛在失效模式的的評估。這有賴于對產(chǎn)品和過程的理解。這有賴于對產(chǎn)品和過程的理解。FMEAFMEA系統(tǒng)地將復系統(tǒng)地將復雜的工藝分析分解成一些可以處理的步驟。這個雜的工藝分析分解成一些可以處理的步驟。這個工具可用于在總結(jié)失效的重要模式、導致這些失工具可用于在總結(jié)失效的重要模式、

33、導致這些失效的原因和這些失效的可能影響。效的原因和這些失效的可能影響。50FMEA應用分析流程應用分析流程1 1、確定所要分析的產(chǎn)品、過程應達到的功能、品質(zhì)特性；確定所要分析的產(chǎn)品、過程應達到的功能、品質(zhì)特性；2 2、召集相關人員、分析可能發(fā)生的失效模式；、召集相關人員、分析可能發(fā)生的失效模式；3 3、分析失效發(fā)生的可能的影響，評估影響的嚴重度（、分析失效發(fā)生的可能的影響，評估影響的嚴重度（S S）；）；4 4、分析失效發(fā)生的原因，評定其發(fā)生概率（、分析失效發(fā)生的原因，評定其發(fā)生概率（P P）；）；5 5、根據(jù)現(xiàn)有的控制手段和檢測方法，評估失效發(fā)生時的難檢度（、根據(jù)現(xiàn)有的控制手段和檢測方法，評

34、估失效發(fā)生時的難檢度（D D）；）；6 6、對風險等級進行評定；、對風險等級進行評定；7 7、根據(jù)風險等級確定應重點預防的潛在失效模式；、根據(jù)風險等級確定應重點預防的潛在失效模式；8 8、制定預防、改進措施，設立控制目標，明確措施執(zhí)行的責任人；、制定預防、改進措施，設立控制目標，明確措施執(zhí)行的責任人；9 9、跟蹤驗證所采取的措施的有效性；、跟蹤驗證所采取的措施的有效性；1010、經(jīng)驗總結(jié)、成果交流。、經(jīng)驗總結(jié)、成果交流。515253表格模板（FMEA樣表）風險識別風險評價制訂改進措施FMEA分析表格分析表格產(chǎn)品產(chǎn)品/ /過過程功程功能能/ /品質(zhì)品質(zhì)特性特性要求要求潛在潛在的失的失效模效模式式

35、可能可能影響影響效應效應嚴重嚴重性性S S失效失效模式模式的可的可能原能原因因發(fā)生發(fā)生的可的可能性能性O O現(xiàn)有現(xiàn)有控制控制手段手段/ /檢檢測手測手段段可發(fā)可發(fā)現(xiàn)性現(xiàn)性P P風險風險等級等級R RP PN N風風險險認認可可建議建議措施措施采取措施后的等級采取措施后的等級嚴重嚴重性性發(fā)生發(fā)生可能可能性性可發(fā)可發(fā)現(xiàn)性現(xiàn)性風險風險等級等級風險識別風險識別風險評價風險評價制訂改進措施制訂改進措施54失效模式、影響及關鍵點分析（失效模式、影響及關鍵點分析（FMECA） FMEA也可被進一步用于綜合分析各種后果的嚴也可被進一步用于綜合分析各種后果的嚴重程度、發(fā)生的可能性及其可檢測性，成為失效重程度、發(fā)

36、生的可能性及其可檢測性，成為失效模式、影響及關鍵點分析方法（模式、影響及關鍵點分析方法（FMECA） 。為。為了進行這樣的分析，應先建立產(chǎn)品或工藝的規(guī)范了進行這樣的分析，應先建立產(chǎn)品或工藝的規(guī)范。FMECA可用以確定哪些地方需要采取更多的可用以確定哪些地方需要采取更多的預防性措施以使風險最小化預防性措施以使風險最小化 55危害分析和關鍵控制點（危害分析和關鍵控制點（HACCP） 危害分析和關鍵控制點（危害分析和關鍵控制點（Hazard Analysis and Critical Control Hazard Analysis and Critical Control PointPoint，HA

37、CCPHACCP）是）是ICH Q9ICH Q9中推薦的一個系統(tǒng)的保證產(chǎn)品質(zhì)量可靠性和安中推薦的一個系統(tǒng)的保證產(chǎn)品質(zhì)量可靠性和安全性的主動預防性方法全性的主動預防性方法HACCPHACCP是一個系統(tǒng)的、前瞻性的和預防性的用于確保產(chǎn)品質(zhì)量、可靠性是一個系統(tǒng)的、前瞻性的和預防性的用于確保產(chǎn)品質(zhì)量、可靠性和安全性的方法。它是一個結(jié)構(gòu)化的方法，它應用技術和科學的原理分和安全性的方法。它是一個結(jié)構(gòu)化的方法，它應用技術和科學的原理分析、評估、預防和控制風險或與由于設計、開發(fā)、生產(chǎn)和產(chǎn)品使用不同析、評估、預防和控制風險或與由于設計、開發(fā)、生產(chǎn)和產(chǎn)品使用不同階段所產(chǎn)生的危害的后果。階段所產(chǎn)生的危害的后果。HA

38、CCPHACCP也可用于確定和管理物理、化學和生物危害（包括微生物污染）也可用于確定和管理物理、化學和生物危害（包括微生物污染）相關的風險。相關的風險。 若對產(chǎn)品和工藝過程的理解十分全面，若對產(chǎn)品和工藝過程的理解十分全面，HACCPHACCP能很好地支持關鍵控制能很好地支持關鍵控制點的確定。點的確定。56HACCP實施流程實施流程1 1、確定要研究的對象；、確定要研究的對象；2 2、繪制流程圖；、繪制流程圖；3 3、列出所有潛在的危害進行危害分析；、列出所有潛在的危害進行危害分析；4 4、確定工藝中每個步驟的預防措施；、確定工藝中每個步驟的預防措施；5 5、確定關鍵控制點（、確定關鍵控制點（C

39、CPSCCPS）；）；6 6、為各、為各CCPCCP確定關鍵限度；確定關鍵限度；7 7、建立系統(tǒng)以監(jiān)控關鍵控制點（、建立系統(tǒng)以監(jiān)控關鍵控制點（CCPCCP）；）；8 8、建立所要采用的整改措施；、建立所要采用的整改措施；9 9、建立證實、建立證實HACCPHACCP有效實施的系統(tǒng)；有效實施的系統(tǒng)；1010、建立記錄保存系統(tǒng)。、建立記錄保存系統(tǒng)。57事故分析樹（事故分析樹（FTA） FTAFTA方法方法 是找出產(chǎn)品或工藝的功能性失效（故障）的一種方法。這是找出產(chǎn)品或工藝的功能性失效（故障）的一種方法。這種方法一次評價一個系統(tǒng)（或子系統(tǒng)）錯誤，但是它也能通過識別種方法一次評價一個系統(tǒng)（或子系統(tǒng)）錯

40、誤，但是它也能通過識別因果鏈將多個導致失敗的原因結(jié)合起來。這種結(jié)果以失效模式樹的因果鏈將多個導致失敗的原因結(jié)合起來。這種結(jié)果以失效模式樹的形式表達出來。在判斷圖的每個層次上，失效模式的組合都可以用形式表達出來。在判斷圖的每個層次上，失效模式的組合都可以用邏輯運算符（邏輯運算符（ANDAND、OROR等）描述。等）描述。FTAFTA是邏輯性非常強的工具，應用是邏輯性非常強的工具，應用的基礎是分析人員對于產(chǎn)品、工藝或服務的真實完整的理解。的基礎是分析人員對于產(chǎn)品、工藝或服務的真實完整的理解。事故分析樹是一種從結(jié)果到原因邏輯分析事故發(fā)生的有向過程，遵事故分析樹是一種從結(jié)果到原因邏輯分析事故發(fā)生的有向

41、過程，遵循邏輯學的演繹分析原則，是仿照樹型結(jié)果，將多種風險畫成樹狀循邏輯學的演繹分析原則，是仿照樹型結(jié)果，將多種風險畫成樹狀，進行多種可能性分析。，進行多種可能性分析。58FTA編輯程序、分析程序編輯程序、分析程序1 1、熟悉系統(tǒng)。包括工作程序、各種重要參數(shù)、作業(yè)情況、必要時畫、熟悉系統(tǒng)。包括工作程序、各種重要參數(shù)、作業(yè)情況、必要時畫出工藝流程圖和布置圖。出工藝流程圖和布置圖。2 2、調(diào)查事故。要求在過去事故實例、有關事故統(tǒng)計的基礎上，盡量、調(diào)查事故。要求在過去事故實例、有關事故統(tǒng)計的基礎上，盡量廣泛地調(diào)查所能預想到的事故，即包括已發(fā)生的和可能發(fā)生的事故。廣泛地調(diào)查所能預想到的事故，即包括已發(fā)

42、生的和可能發(fā)生的事故。3 3、確定頂上事件。所為頂上事件，就是我們要分析的對象事件。分、確定頂上事件。所為頂上事件，就是我們要分析的對象事件。分析系統(tǒng)所發(fā)生事故的損失和頻率大小，從中找出后果嚴重，且較容易析系統(tǒng)所發(fā)生事故的損失和頻率大小，從中找出后果嚴重，且較容易發(fā)生的事故，作為分析的頂上事件。發(fā)生的事故，作為分析的頂上事件。4 4、確定目標。根據(jù)以往事故記錄和同類系統(tǒng)事故資料，進行統(tǒng)計分、確定目標。根據(jù)以往事故記錄和同類系統(tǒng)事故資料，進行統(tǒng)計分析，求出事故發(fā)生的概率，然后根據(jù)這一事故的嚴重程度，確定我們析，求出事故發(fā)生的概率，然后根據(jù)這一事故的嚴重程度，確定我們要控制的事故發(fā)生概率的目標值。

43、要控制的事故發(fā)生概率的目標值。5 5、調(diào)查原因事件。調(diào)查與事故有關的所有原因事件和各種因素，包、調(diào)查原因事件。調(diào)查與事故有關的所有原因事件和各種因素，包括設備故障、機械故障、操作者失誤、管理和指揮失誤、環(huán)境因素等括設備故障、機械故障、操作者失誤、管理和指揮失誤、環(huán)境因素等59FTA編輯程序、分析程序編輯程序、分析程序6 6、畫出事故樹。根據(jù)上述資料，從頂上事件進行演繹分析，一級一級地找出、畫出事故樹。根據(jù)上述資料，從頂上事件進行演繹分析，一級一級地找出所有直接原因事件，直到所要分析的深度，按照邏輯關系，畫出事故樹。所有直接原因事件，直到所要分析的深度，按照邏輯關系，畫出事故樹。7 7、定性分析

44、。根據(jù)事故樹結(jié)構(gòu)進行化簡，求出最小割集和最小徑集，確定各、定性分析。根據(jù)事故樹結(jié)構(gòu)進行化簡，求出最小割集和最小徑集，確定各基本事件的結(jié)構(gòu)重要度排序?；臼录慕Y(jié)構(gòu)重要度排序。8 8、計算頂上事件概率。首先根據(jù)所調(diào)查的情況和資料，確定所有原因事件的、計算頂上事件概率。首先根據(jù)所調(diào)查的情況和資料，確定所有原因事件的發(fā)生概率，并標在事故樹上。根據(jù)這些基本數(shù)據(jù)，求出頂上事件的發(fā)生概率。發(fā)生概率，并標在事故樹上。根據(jù)這些基本數(shù)據(jù)，求出頂上事件的發(fā)生概率。9 9、進行比較。要根據(jù)可維修系統(tǒng)和不可維修系統(tǒng)分別考慮。、進行比較。要根據(jù)可維修系統(tǒng)和不可維修系統(tǒng)分別考慮。1010、定量和定性分析。、定量和定性分析

45、。60事故分析樹（事故分析樹（FTA）61質(zhì)量風險管理工具質(zhì)量風險管理工具趨勢分析圖表趨勢分析圖表62質(zhì)量風險管理工具質(zhì)量風險管理工具趨勢分析趨勢分析63質(zhì)量風險管理工具質(zhì)量風險管理工具趨勢分析趨勢分析64四、應用示例四、應用示例65-66-質(zhì)量風險管理的應用范圍質(zhì)量風險管理的應用范圍涵蓋藥品生命周期的全過程涵蓋藥品生命周期的全過程質(zhì)量管理體系質(zhì)量管理體系 文件文件 培訓培訓 質(zhì)量缺陷質(zhì)量缺陷 產(chǎn)品質(zhì)量回顧產(chǎn)品質(zhì)量回顧 變更控制變更控制 持續(xù)改進持續(xù)改進/CAPA監(jiān)管監(jiān)管研發(fā)研發(fā)設備和設施設備和設施物料管理物料管理生產(chǎn)及其計劃生產(chǎn)及其計劃實驗室管理和穩(wěn)定性研究實驗室管理和穩(wěn)定性研究包裝材料和標

46、簽包裝材料和標簽質(zhì)量風險管理的文件化要求質(zhì)量風險管理的文件化要求 質(zhì)量風險管理主計劃質(zhì)量風險管理主計劃 （RMPRMP） 質(zhì)量風險標準管理規(guī)程（質(zhì)量風險標準管理規(guī)程（SMPSMP） 質(zhì)量風險控制方案質(zhì)量風險控制方案 質(zhì)量風險管理記錄質(zhì)量風險管理記錄 質(zhì)量風險管理報告質(zhì)量風險管理報告67質(zhì)量風險管理主計劃（質(zhì)量風險管理主計劃（RMP） 質(zhì)量風險管理主計劃：為風險管理框架指定方法、管質(zhì)量風險管理主計劃：為風險管理框架指定方法、管理措施、資源用于管理風險。計劃適用于特定的產(chǎn)品理措施、資源用于管理風險。計劃適用于特定的產(chǎn)品、流程和項目，部分或整個企業(yè)。、流程和項目，部分或整個企業(yè)。 管理措施包括管理措

47、施包括: :程序、方法、職責分配、序列和及時的程序、方法、職責分配、序列和及時的行動。行動。 資源，至少包括：人力、技能、經(jīng)驗和能力；保障每資源，至少包括：人力、技能、經(jīng)驗和能力；保障每個風險管理步驟所需的資源；風險流程、方法和工具個風險管理步驟所需的資源；風險流程、方法和工具；流程和程序文件化；信息和知識管理系統(tǒng)；培訓等；流程和程序文件化；信息和知識管理系統(tǒng)；培訓等 質(zhì)量風險管理計劃為風險管理提供了路線圖，加強了質(zhì)量風險管理計劃為風險管理提供了路線圖，加強了目標性，并幫助預防重要因素的缺失。目標性，并幫助預防重要因素的缺失。68質(zhì)量風險標準管理規(guī)程（質(zhì)量風險標準管理規(guī)程（SMP） 格式：目的

48、、適用范圍、制定依據(jù)、責任人、格式：目的、適用范圍、制定依據(jù)、責任人、正文、附件等；正文、附件等； 正文：管理目標、原則、框架、管理流程（啟正文：管理目標、原則、框架、管理流程（啟動條件和時機的選擇、風險評估、風險控制、動條件和時機的選擇、風險評估、風險控制、風險溝通、風險回顧與評審）、內(nèi)外部溝通和風險溝通、風險回顧與評審）、內(nèi)外部溝通和報告機制等；報告機制等；69質(zhì)量風險管理框架質(zhì)量風險管理框架 風險管理框架：組織對風險管理的設計、實施、監(jiān)控、風險管理框架：組織對風險管理的設計、實施、監(jiān)控、檢查和持續(xù)改進等進行的一系列基礎的組織安排。檢查和持續(xù)改進等進行的一系列基礎的組織安排。 基礎包括管理

49、風險的政策、目標、任務和承諾?；A包括管理風險的政策、目標、任務和承諾。 組織安排包括計劃、關系、職責、資源、流程和活動。組織安排包括計劃、關系、職責、資源、流程和活動。 風險管理的框架被植入到組織的整個戰(zhàn)略和運營的戰(zhàn)略風險管理的框架被植入到組織的整個戰(zhàn)略和運營的戰(zhàn)略和實踐中。和實踐中。 質(zhì)量風險管理是一個過程，當將其整合到質(zhì)量體系中時質(zhì)量風險管理是一個過程，當將其整合到質(zhì)量體系中時可以支持基于科學和實踐的決策?？梢灾С只诳茖W和實踐的決策。 質(zhì)量風險管理應當與現(xiàn)有的運作或文件體系恰當整合。質(zhì)量風險管理應當與現(xiàn)有的運作或文件體系恰當整合。70質(zhì)量風險管理制度的設計質(zhì)量風險管理制度的設計 明確下

50、列內(nèi)容：明確下列內(nèi)容： 相關法律政策的要求；相關法律政策的要求； 風險管理的流程及文件化要求；風險管理的流程及文件化要求； 明確產(chǎn)品在生命周期中可能遇到的所有質(zhì)量風險；明確產(chǎn)品在生命周期中可能遇到的所有質(zhì)量風險； 企業(yè)及全體參與人員應對質(zhì)量風險管理的態(tài)度、目標及企業(yè)及全體參與人員應對質(zhì)量風險管理的態(tài)度、目標及應對原則；應對原則； 把質(zhì)量風險管理融入企業(yè)的日常管理工作中。把質(zhì)量風險管理融入企業(yè)的日常管理工作中。71質(zhì)量風險管理信息系統(tǒng)設計質(zhì)量風險管理信息系統(tǒng)設計 質(zhì)量風險管理信息系統(tǒng)質(zhì)量風險管理信息系統(tǒng) 應以質(zhì)量風險管理組織為核心，應以質(zhì)量風險管理組織為核心，全面確定產(chǎn)品生命周期內(nèi)各階段可能對產(chǎn)

51、品質(zhì)量產(chǎn)生影響全面確定產(chǎn)品生命周期內(nèi)各階段可能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響的風險信息，并加以分析識別，確定有效信息，經(jīng)過系統(tǒng)的風險信息，并加以分析識別，確定有效信息，經(jīng)過系統(tǒng)處理后傳到相應的管理部門，并對部門的執(zhí)行信息情況加處理后傳到相應的管理部門，并對部門的執(zhí)行信息情況加以反饋，形成完整的信息鏈，貫穿質(zhì)量風險管理過程的始以反饋，形成完整的信息鏈，貫穿質(zhì)量風險管理過程的始終，為風險管理提供有效的咨詢。終，為風險管理提供有效的咨詢。 風險溝通貫穿風險管理的始終。風險溝通貫穿風險管理的始終。72質(zhì)量風險管理框架的檢查和評估質(zhì)量風險管理框架的檢查和評估 目的：評估質(zhì)量風險管理框架的有效性和持續(xù)目的：評估質(zhì)量風

52、險管理框架的有效性和持續(xù)改進性。改進性。 定期檢查質(zhì)量風險管理計劃的執(zhí)行情況以及與定期檢查質(zhì)量風險管理計劃的執(zhí)行情況以及與目標的偏差；目標的偏差； 結(jié)合企業(yè)的內(nèi)外部環(huán)境，對管理框架、政策和結(jié)合企業(yè)的內(nèi)外部環(huán)境，對管理框架、政策和計劃合理性進行定期檢查和回顧；計劃合理性進行定期檢查和回顧； 對風險管理中的風險和進展進行報告，以及它對風險管理中的風險和進展進行報告，以及它們是如何與風險管理政策保持一致的；們是如何與風險管理政策保持一致的； 檢查風險管理框架的有效性。檢查風險管理框架的有效性。73質(zhì)量風險管理框架的持續(xù)改進質(zhì)量風險管理框架的持續(xù)改進 以評估為基礎，保留原框架有效的環(huán)節(jié)，對出以評估為基

53、礎，保留原框架有效的環(huán)節(jié)，對出現(xiàn)偏差的環(huán)節(jié)作出如何改進框架、政策和計劃現(xiàn)偏差的環(huán)節(jié)作出如何改進框架、政策和計劃的決定，這些決定將提升和改進企業(yè)的質(zhì)量風的決定，這些決定將提升和改進企業(yè)的質(zhì)量風險管理和質(zhì)量風險文化。險管理和質(zhì)量風險文化。74質(zhì)量風險管理報告質(zhì)量風險管理報告 作為風險管理過程最終結(jié)果的評審總結(jié)，報告應提供作為風險管理過程最終結(jié)果的評審總結(jié)，報告應提供客觀證據(jù)以證明下列內(nèi)容已得到完整實施：客觀證據(jù)以證明下列內(nèi)容已得到完整實施： 風險管理計劃已被適當?shù)貙嵤?；風險管理計劃已被適當?shù)貙嵤?綜合剩余風險是可以接受的；綜合剩余風險是可以接受的； 已有適當?shù)姆椒ǐ@得相關生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息。已有適

54、當?shù)姆椒ǐ@得相關生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息。 全部剩余風險處于風險可接受準則的可接受范圍內(nèi)，全部剩余風險處于風險可接受準則的可接受范圍內(nèi)，且受益超過風險。且受益超過風險。75風險管理啟動的時機選擇風險管理啟動的時機選擇下列情形（但不限于）應有可能引入新的風險，應及時啟動風險管下列情形（但不限于）應有可能引入新的風險，應及時啟動風險管理程序：理程序： 在對新產(chǎn)品、設施、設備的引入過程中；在對新產(chǎn)品、設施、設備的引入過程中； 定期回顧時；定期回顧時； 內(nèi)外部環(huán)境變化時；內(nèi)外部環(huán)境變化時； 驗證管理方面，啟動變更程序時；驗證管理方面，啟動變更程序時； 確定確認、驗證活動的廣度和深度時；確定確認、驗證活動的廣度

55、和深度時； 重大變更控制、重大偏差處理、客戶投訴、糾正與預防措施（重大變更控制、重大偏差處理、客戶投訴、糾正與預防措施（CAPACAPA）制定時；）制定時； 產(chǎn)品上市后出現(xiàn)質(zhì)量事故、嚴重不良反應、重大質(zhì)量投訴時，投產(chǎn)品上市后出現(xiàn)質(zhì)量事故、嚴重不良反應、重大質(zhì)量投訴時，投訴對質(zhì)量和藥政法規(guī)造成潛在的影響，包括對不同市場的影響；訴對質(zhì)量和藥政法規(guī)造成潛在的影響，包括對不同市場的影響；76主要物料供應商審計、物料及產(chǎn)品儲存過程發(fā)現(xiàn)異常時；主要物料供應商審計、物料及產(chǎn)品儲存過程發(fā)現(xiàn)異常時； 產(chǎn)品運輸過程發(fā)現(xiàn)異常時；產(chǎn)品運輸過程發(fā)現(xiàn)異常時； 產(chǎn)品穩(wěn)定性考慮結(jié)果出現(xiàn)異常時；產(chǎn)品穩(wěn)定性考慮結(jié)果出現(xiàn)異常時；

56、法律法規(guī)政策方針的更新與變化等情況下；法律法規(guī)政策方針的更新與變化等情況下； 評估和確定內(nèi)部的和外部的質(zhì)量審計的范圍時；評估和確定內(nèi)部的和外部的質(zhì)量審計的范圍時； 評估質(zhì)量體系，如材料、產(chǎn)品發(fā)發(fā)、標簽或批審核的效果或變化時；評估質(zhì)量體系，如材料、產(chǎn)品發(fā)發(fā)、標簽或批審核的效果或變化時； 其他方面的應用。其他方面的應用。特別說明：質(zhì)量風險管理廣泛應用于特別說明：質(zhì)量風險管理廣泛應用于GMPGMP管理的各個領域。管理的各個領域。77風險管理的啟動步驟風險管理的啟動步驟 定義風險問題，包括對風險潛在的有關假設；定義風險問題，包括對風險潛在的有關假設； 收集潛在的危害，傷害或人體健康影響方面的信息和資料

57、收集潛在的危害，傷害或人體健康影響方面的信息和資料，這些是和風險評估密切相關的；，這些是和風險評估密切相關的； 定義決策者將如何使用這些信息、評估和結(jié)論；定義決策者將如何使用這些信息、評估和結(jié)論； 確定必要的支持資源（組織）；確定必要的支持資源（組織）； 確定風險管理的時限和交付日期。確定風險管理的時限和交付日期。78質(zhì)量管理風險評估質(zhì)量管理風險評估798081實驗室管理風險評估實驗室管理風險評估82工藝驗證風險評估工藝驗證風險評估83設備設計與驗證風險評估設備設計與驗證風險評估84-85-xx注射液無菌保證風險管理 滅菌工藝的風險評估滅菌工藝的風險評估 滅菌工藝滅菌工藝 121121，F(xiàn) F

58、0 0 值值12(8-16)12(8-16) 風險因素：滅菌程序的風險因素：滅菌程序的F0值偏低、二次污染值偏低、二次污染 缺陷后果：滅菌不徹底缺陷后果：滅菌不徹底 措施：優(yōu)良的滅菌設備，充分的驗證，嚴格的措施：優(yōu)良的滅菌設備，充分的驗證，嚴格的日常管理和維護日常管理和維護 水循環(huán)噴淋式滅菌釜，熱均勻性好，防止二次污染水循環(huán)噴淋式滅菌釜，熱均勻性好，防止二次污染 驗證熱穿透標準驗證熱穿透標準 8 F0平均平均3SD F0平均平均3SD 16 溫度探頭每溫度探頭每3個月校驗一次，每年再驗證熱穿透個月校驗一次，每年再驗證熱穿透 微生物挑戰(zhàn)試驗體現(xiàn)最差條件微生物挑戰(zhàn)試驗體現(xiàn)最差條件 每天監(jiān)測滅菌冷卻

59、水每天監(jiān)測滅菌冷卻水 每每3個月熱交換器檢漏個月熱交換器檢漏-86- 質(zhì)量風險評價質(zhì)量風險評價 滅菌釜的設計和驗證可保證滅菌工藝的適用性，即產(chǎn)品滅菌釜的設計和驗證可保證滅菌工藝的適用性，即產(chǎn)品能均勻受熱，使其能均勻受熱，使其F0達到達到8-12 微生物挑戰(zhàn)試驗證明微生物挑戰(zhàn)試驗證明F0在最小時，產(chǎn)品滅菌前污染量在最小時，產(chǎn)品滅菌前污染量1000 CFU/瓶，且污染菌在產(chǎn)品中瓶，且污染菌在產(chǎn)品中D值值1分鐘時，無菌分鐘時，無菌保證水平保證水平10-6 不會發(fā)生二次污染不會發(fā)生二次污染 風險水平：可以接受風險水平：可以接受-87-原料和內(nèi)包材的風險評估原料和內(nèi)包材的風險評估 管理措施管理措施 采購

60、標準控制原輔料微生物限度采購標準控制原輔料微生物限度 供應商均按供應商均按SOP規(guī)定經(jīng)過嚴格篩選和檢驗規(guī)定經(jīng)過嚴格篩選和檢驗 每批檢查微生物含量，嚴格管理倉儲條件每批檢查微生物含量，嚴格管理倉儲條件 輸液瓶定點采購，熱塑封裝，防止淋濕和昆蟲污染輸液瓶定點采購，熱塑封裝，防止淋濕和昆蟲污染 對有微生物缺陷史的供應商采取針對性的措施對有微生物缺陷史的供應商采取針對性的措施 風險水平：通過年度質(zhì)量回顧數(shù)據(jù)證明風險水平：通過年度質(zhì)量回顧數(shù)據(jù)證明-88-滅菌前微生物控制滅菌前微生物控制原料和內(nèi)包材的風險評估原料和內(nèi)包材的風險評估 缺陷模式缺陷模式 微生物質(zhì)量失控微生物質(zhì)量失控 后果：可導致產(chǎn)品滅菌前微生