仿制制劑的處方工藝研究

1、LOGO仿制制劑的仿制制劑的處方工藝研究LOGO目 錄前 言1仿制制劑處方工藝研究的基本思路2處方研究及案例分析3制備工藝研究及案例分析45總 結(jié)LOGO前 言處方設(shè)計(jì)研究不充分關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)缺乏研究及有效控制工藝難于放大仿制制劑處方工藝研究的主要問(wèn)題提升藥品質(zhì)量-仿制藥處方及工藝研究的重點(diǎn)LOGO仿制藥處方工藝研究的基本思路1、加強(qiáng)處方研究、加強(qiáng)處方研究提高原料藥和輔料的質(zhì)量控制；重視處方設(shè)計(jì)，選擇關(guān)鍵考察項(xiàng)目進(jìn)行篩選和優(yōu)化?；舅悸坊舅悸?：研究一般原則及方法同：研究一般原則及方法同化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則2、加強(qiáng)制備工藝研究、加強(qiáng)制備工藝研究工藝選

2、擇和設(shè)計(jì)應(yīng)充分考慮工業(yè)化放大生產(chǎn)的可行性。關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)及工藝參數(shù)控制工藝驗(yàn)證LOGO仿制藥處方工藝研究的基本思路v基本思路基本思路2：可獲得部分或全部被仿制品處方、：可獲得部分或全部被仿制品處方、工藝信息時(shí)？工藝信息時(shí)？ 可獲得被仿制品詳細(xì)處方組成 可獲得被仿制品詳細(xì)制備工藝（方法、參數(shù)） 對(duì)比和驗(yàn)證研究對(duì)比和驗(yàn)證研究 原料藥質(zhì)量、輔料來(lái)源、規(guī)格等能否一致？ 如不一致，需考察變更的影響 生產(chǎn)設(shè)備、關(guān)鍵過(guò)程控制能否一致？ 如不一致，需考察變更的影響 藥物溶出/釋放行為，或體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理 化參數(shù)或指標(biāo)是否保持一致？LOGO案例分析v 某藥物薄膜衣片某藥物薄膜衣片 本地化生產(chǎn)本地化生產(chǎn)【

3、處方】微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉等，同國(guó)外處方【工藝】普通濕法制粒工藝，同國(guó)外公司【主要問(wèn)題】穩(wěn)定性與國(guó)外產(chǎn)品存在差異 經(jīng)40/RH75%加速6個(gè)月，三批樣品有關(guān)物質(zhì)增加幅度較國(guó)外產(chǎn)品高，1批樣品雜質(zhì)A達(dá)0.62%（0.5%）明顯高于國(guó)外產(chǎn)品?！静檎以颉抗に嚺c國(guó)外產(chǎn)品基本一致，包衣設(shè)備不一致， 本地：普通包衣機(jī)；國(guó)外：高效包衣機(jī) 結(jié)果：干燥效果差而影響片劑水分含量，導(dǎo)致加速試驗(yàn)中雜質(zhì)增加快，與國(guó)外產(chǎn)品穩(wěn)定性出現(xiàn)差異。LOGO仿制藥處方工藝研究的基本思路v基本思路3： 研究確定的仿制藥處方和工藝應(yīng)可以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，質(zhì)量符合相應(yīng)要求，工藝和質(zhì)量穩(wěn)定。 處方及制備工藝的設(shè)計(jì)和選擇應(yīng)充分考慮制

4、劑工藝與生產(chǎn)放大過(guò)程的可銜接性 重視工藝過(guò)程關(guān)鍵環(huán)節(jié)的研究，制定有效的過(guò)程控制方法 工藝驗(yàn)證及放大的研究LOGO處方研究及案例分析v 可獲得被仿品詳細(xì)處方可獲得被仿品詳細(xì)處方 首先分析處方的合理性，如處方合理，進(jìn)行對(duì)比和驗(yàn)證研究，確定使用； 如調(diào)整輔料用量，進(jìn)行篩選優(yōu)化研究。 如該處方不采用，進(jìn)行詳細(xì)的處方研究。 案例分析：復(fù)方巴布膏劑（申請(qǐng)本地化生產(chǎn)）【處方工藝】輔料種類(lèi)、用量，生產(chǎn)工藝同國(guó)外公司【主要問(wèn)題】變更了輔料的供貨來(lái)源，輔料來(lái)源和質(zhì)量均與 進(jìn)口產(chǎn)品不同，未進(jìn)行充分的比較和驗(yàn)證研究： 本品與國(guó)外產(chǎn)品體外透皮試驗(yàn)比較研究， 也沒(méi)有與國(guó)外產(chǎn)品質(zhì)量比較研究（如貼劑的特征指標(biāo)： 粘附力等）。

5、LOGO處方研究及案例分析v 在被仿制品處方中輔料種類(lèi)明確，用量、規(guī)格未知在被仿制品處方中輔料種類(lèi)明確，用量、規(guī)格未知 分析處方合理性，如合理，進(jìn)行用量篩選優(yōu)化研究； 如該處方不采用，需進(jìn)行詳細(xì)的處方研究； 應(yīng)盡獲取全面的資料，對(duì)不合理的進(jìn)行改進(jìn)。 案例分析：硫辛酸注射液 德國(guó)進(jìn)口，說(shuō)明書(shū)中輔料：苯甲醇、乙二胺、丙二醇（60年代處方） 苯甲醇：局部麻醉作用，提高局部耐受性。 80年代修改處方： 乙二胺鹽被氨基丁三醇鹽代替，除苯甲醇，降低丙二醇用量（最終取消了丙二醇） 新處方制劑極大提高了局部耐受性； 工藝改進(jìn)：控制注射用水中氧含量，充氮?dú)狻?國(guó)內(nèi)仿制產(chǎn)品-采用60年代已被淘汰的處方？LOGO處

6、方研究及案例分析確確 定定 處處 方方處方篩選和優(yōu)化處方篩選和優(yōu)化處處 方方 設(shè)設(shè) 計(jì)計(jì)處方組成考察處方組成考察繼續(xù)進(jìn)行考察篩選優(yōu)化后確定處方進(jìn)行處方設(shè)計(jì)來(lái)源、質(zhì)量控制要求 被仿制品處方未知被仿制品處方未知LOGO處方組成的考察-原輔料v 調(diào)研原料藥的理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)調(diào)研原料藥的理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì) 理化性質(zhì)、粒度、晶型、溶解度、固態(tài)/液態(tài)下對(duì)光、熱、濕、氧等的穩(wěn)定性、雜質(zhì)情況等； 生物學(xué)性質(zhì)、藥代特性、生理環(huán)境下穩(wěn)定性等。v 原料藥的選擇及質(zhì)量控制原料藥的選擇及質(zhì)量控制 合法來(lái)源和相關(guān)證明性文件；質(zhì)量可以滿(mǎn)足制劑生產(chǎn)和質(zhì)量控制的要求。v 輔料選擇的一般原則輔料選擇的一般原則 符合藥用要求

7、；不應(yīng)與主藥發(fā)生不良相互作用； 根據(jù)制劑需要選擇必要的輔料。v 詳細(xì)調(diào)研輔料理化性質(zhì)外，還需注意：詳細(xì)調(diào)研輔料理化性質(zhì)外，還需注意： 已上市產(chǎn)品的給藥途徑，該給藥途徑下輔料的安全性？ 有無(wú)更好輔料代替？(眼科抑菌劑硫柳汞對(duì)角膜上皮細(xì)胞損傷較大。) 各給藥途徑下合理用量范圍 用量是否超出常規(guī)？用量有無(wú)可靠依據(jù)？ 相容性：藥物與輔料間，不同輔料間 LOGO注射劑原輔料的質(zhì)量控制v 采用已批準(zhǔn)上市的注射途徑原料藥，采用已批準(zhǔn)上市的注射途徑原料藥， 如采用非注射途徑的，應(yīng)對(duì)原料藥精制并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。如采用非注射途徑的，應(yīng)對(duì)原料藥精制并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。 重點(diǎn)關(guān)注： 精制工藝選擇依據(jù)，詳細(xì)精制工藝及其研究資

8、料； 精制前后的質(zhì)量對(duì)比研究資料。 雜質(zhì)研究化學(xué)藥品雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)：重點(diǎn)是在原標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上加強(qiáng)對(duì)影響藥品安全性指標(biāo)的控制 必要時(shí)需進(jìn)行相關(guān)的安全性研究驗(yàn)證質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制是否合理v 選用輔料的基本原則選用輔料的基本原則 符合注射用要求； 在可滿(mǎn)足需要的前提下種類(lèi)及用量盡可能少； 盡可能采用注射劑常用輔料。LOGO注射劑原輔料的質(zhì)量控制v采用SFDA尚未批準(zhǔn)供注射途徑使用的輔料 按新輔料與制劑一并申報(bào)注冊(cè)，除以下情況： 使用國(guó)外公司生產(chǎn)，并且已經(jīng)在國(guó)外上市注射劑中使用，但未正式批準(zhǔn)進(jìn)口的輔料 申請(qǐng)臨床：暫不要求提供進(jìn)口藥品注冊(cè)證， 須提供該輔料國(guó)外藥用依據(jù)、相應(yīng)質(zhì) 量控制資料如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

9、及檢驗(yàn)報(bào)告， 能提供SFDA進(jìn)口受理情況更好。 制劑批準(zhǔn)生產(chǎn)前所用輔料應(yīng)獲得進(jìn)口注冊(cè)。v關(guān)注：該輔料的用量？國(guó)外注射劑中使用情況？LOGO輔料相容性研究v指導(dǎo)原則指導(dǎo)原則 輔料用量大：原料藥/輔料=1：5， 物理混合 輔料用量?。涸纤?輔料=1：0.25 1：0.05 物理混合【考察】 1、影響因素試驗(yàn)條件（強(qiáng)光、熱、濕），時(shí)間10天？更長(zhǎng)？ 2、加速試驗(yàn)40/75%RH%，1個(gè)月？【注意】以原料藥、輔料作為對(duì)照組 如果選擇的是最新國(guó)外說(shuō)明里未出現(xiàn)的輔料時(shí)， 輔料相容性研究是必要的。LOGO處方篩選和優(yōu)化v 制劑基本性能評(píng)價(jià)制劑基本性能評(píng)價(jià) -設(shè)計(jì)試驗(yàn)（如比較法、正交設(shè)計(jì)等）進(jìn)行最佳選擇 -

10、考察指標(biāo)：影響質(zhì)量和穩(wěn)定性的關(guān)鍵項(xiàng)目，關(guān)注制劑的個(gè)性指標(biāo)考察v 穩(wěn)定性評(píng)價(jià)穩(wěn)定性評(píng)價(jià) 對(duì)制劑基本項(xiàng)目考察合格的樣品，可選擇兩種以上處方樣品繼續(xù)進(jìn)行影響因素、加速考察 -直到可以區(qū)分不同處方的差異！v 確定的影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵因素確定的影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵因素 對(duì)于仿制藥而言，常規(guī)制劑處方及工藝在臨床前就已經(jīng)確定。 特殊制劑，如緩釋制劑等，需根據(jù)臨床研究的結(jié)果進(jìn)一步調(diào)整和優(yōu)化處方。 例：某緩釋制劑體外研究顯示釋放符合規(guī)定，體內(nèi)數(shù)據(jù)顯示釋藥速度過(guò)快。LOGO案例分析v處方組成考察-原料藥質(zhì)量控制不符合要求v 注射用漢防己甲素注射用漢防己甲素 口服/質(zhì)量控制（其他生物堿8%，TLC法），含量98.0%

11、（滴定法）v 注射用氯諾昔康注射用氯諾昔康 口服，未精制 質(zhì)量控制（有關(guān)物質(zhì)檢查雜質(zhì)總量1.0%，未達(dá)到注射用原料藥的質(zhì)量要求）v處方組成考察-輔料的質(zhì)量控制不符合要求v 多烯磷脂酰膽堿注射液多烯磷脂酰膽堿注射液 【處方組成】主藥，膽堿，維生素E，苯甲醇等 主要輔料膽酸為供口服用，輔料的質(zhì)量控制不符合化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求的規(guī)定。LOGO案例分析及各種膽堿鹽質(zhì)量控制防腐劑、抗氧劑情況 防腐劑、抗氧劑用量篩選研究不充分，未結(jié)合輔料的作用和穩(wěn)定性考察結(jié)果提供其用量的可靠依據(jù)膽堿鹽質(zhì)量控制情況【熊去膽堿酸 】CP2005版 口服制劑用 含量：98.5% ，滴定法 ；雜質(zhì)控制：TLC法【豬去氧膽酸

12、 】地升國(guó)標(biāo) 人工牛黃原料用 含量：98.0% ，滴定法； 雜質(zhì)控制：無(wú)【膽酸 】中藥標(biāo)準(zhǔn) 人工牛黃原料用 含量：80% ，UV法； 雜質(zhì)控制：無(wú)【脫氧膽酸鈉 】未批準(zhǔn)藥用 企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)【去氧膽酸鈉 】無(wú)進(jìn)口注冊(cè)申請(qǐng)證明性文件，也未提供制 備工藝和質(zhì)量控制等研究資料LOGO案例分析v 注射用嗎替麥考酚酯注射用嗎替麥考酚酯 【原料藥】口服，雜質(zhì)水平高（2.0%）； 【聚山梨酯80】 非注射用規(guī)格，化工產(chǎn)品，未精制，質(zhì)量控制不符合要求，應(yīng)當(dāng)參照 EP/BP標(biāo)準(zhǔn)，并符合其它相關(guān)要求；并注意： 考慮二甘醇的毒性，殘留溶劑檢查增加2-氯乙醇和乙二醇、二甘醇檢查，限度分別為10ppm和0.25 增加含量測(cè)定：

13、油酸限度60.0以上，其它脂肪酸限度和項(xiàng)目可參考BP。 顏色對(duì)其質(zhì)量有影響，需注意控制：顏色過(guò)深可能與所含雜質(zhì)有關(guān)（如不同脂肪酸殘基混入、更高分子量高聚物的產(chǎn)生、降解產(chǎn)物等） 口服（CP) 淡黃色至橙黃色 注射 參考BP（近乎無(wú)色）LOGO案例分析v處方設(shè)計(jì)未考慮藥物性質(zhì)處方設(shè)計(jì)未考慮藥物性質(zhì)輔輔料性質(zhì)，料性質(zhì)， 處方設(shè)計(jì)不合理處方設(shè)計(jì)不合理 二巰丁二酸膠囊【處 方】 二巰丁二酸250mg，滑石粉2.5mg【主要問(wèn)題】 藥物水溶解性差，處方設(shè)計(jì)僅選擇一種輔料，輔料選擇單一，設(shè)計(jì)2個(gè)處方，篩選沒(méi)有進(jìn)行溶出度考察 鹽酸小檗堿50g，輔料，日落黃50g1000g【主要問(wèn)題】 處方設(shè)計(jì)時(shí)日落黃用量缺乏

14、依據(jù)！LOGO案例分析v處方篩選優(yōu)化處方篩選優(yōu)化缺乏關(guān)鍵考查項(xiàng)目，結(jié)果不可靠，缺乏關(guān)鍵考查項(xiàng)目，結(jié)果不可靠，無(wú)法說(shuō)明處方的可行性無(wú)法說(shuō)明處方的可行性 克霉唑陰道片克霉唑陰道片【處方篩選】 設(shè)計(jì)5個(gè)處方，考察性狀、顆粒流動(dòng)性、硬度、pH值、融變時(shí)限、含量、有關(guān)物質(zhì)【主要問(wèn)題】克霉唑?yàn)樗y溶性藥物 重點(diǎn)考察項(xiàng)目-溶出度？【建議】陰道制劑（片、栓、泡騰片等）處方研究中注意： 水溶性差的原料藥的粒度控制； 溶出度研究。LOGO案例分析雙氯芬酸鈉凝膠雙氯芬酸鈉凝膠【處方篩選】設(shè)計(jì)4個(gè)處方，考察外觀、含量、有關(guān)物質(zhì)等【主要問(wèn)題】經(jīng)皮給藥外用制劑，與療效有關(guān)的重要項(xiàng)目 - 經(jīng)皮滲透情況的比較研究？【建議】外

15、用制劑處方研究中注意： 體外經(jīng)皮滲透比較研究；考慮（可能的藥效學(xué)研究）。多潘立酮混懸劑多潘立酮混懸劑【處方】主藥：對(duì)羥基苯甲酸甲酯1.0g對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.2g， 輔料：蔗糖300g，助懸劑1000ml。【主要問(wèn)題】處方未篩選。含糖量30，防腐劑用量無(wú)試驗(yàn)依據(jù) （篩選穩(wěn)定性試驗(yàn)）【注意】考察沉降體積比、粘度、重分散性等 防腐劑用量需經(jīng)篩選和試驗(yàn)（效能）確定LOGO2003年會(huì)議紀(jì)要年會(huì)議紀(jì)要 崩解時(shí)限檢查崩解時(shí)限檢查 處方工藝要求處方工藝要求vGuidance for Industry Orally Disintegrating TabletsvFDA認(rèn)為處方工藝應(yīng)首先考慮其劑型的特征認(rèn)為處

16、方工藝應(yīng)首先考慮其劑型的特征（在唾液中迅速崩解，無(wú)需咀嚼或服用時(shí)使用液體）快速崩解：30秒？ FDA無(wú)意將其作為不同劑型區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)！片重小：DRAFT GUIDANCE FDA推薦500mg輔料的水溶性？ 口腔殘留? 沙礫感？LOGO案例分析v 伏格列波糖口腔崩解片【處方】主藥0.2mg，微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮等水溶性輔料用量占45以上【問(wèn)題】崩解時(shí)限檢查合格 忽視處方設(shè)計(jì)和處方篩選研究，一個(gè)質(zhì)量良好的分散片可能檢驗(yàn)合格【問(wèn)題分析】處方組成考察：主藥水溶性好，規(guī)格?。?.2mg） 輔料的合理選擇：溶解性，口感，粒度； 處方設(shè)計(jì)：快速崩解，口感；選擇合適的輔料 處方篩選及優(yōu)化： 對(duì)輔料粒度等影響制

17、劑特性關(guān)鍵項(xiàng)目控制； 崩解時(shí)限-是處方篩選的重要項(xiàng)目，方法應(yīng)考慮劑型特點(diǎn)，具有良好的區(qū)分能力v 注意：輔料的質(zhì)量控制和良好的處方設(shè)計(jì)比單一的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)注意：輔料的質(zhì)量控制和良好的處方設(shè)計(jì)比單一的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)更加重要。更加重要。LOGO案例給我們的提示v 認(rèn)真進(jìn)行仿制制劑處方組成的考察和研究認(rèn)真進(jìn)行仿制制劑處方組成的考察和研究 有可能參考信息時(shí)，注意分析上市處方處方組成的合理性，哪個(gè)更優(yōu)？ 原料藥（給藥途徑、雜質(zhì)水平、粒度、晶型等）和輔料（給藥途徑、用量范圍、發(fā)揮作用的合適條件、型號(hào)、生產(chǎn)企業(yè)等）的質(zhì)量控制是否符合要求？ 仿制制劑原料藥的理化性質(zhì)應(yīng)充分了解 重視輔料/主藥相容性研究v 處方設(shè)計(jì)應(yīng)明確考

18、察目的，有針對(duì)性研究處方設(shè)計(jì)應(yīng)明確考察目的，有針對(duì)性研究 基于前期對(duì)藥物/輔料考察有針對(duì)性設(shè)計(jì)，系統(tǒng)設(shè)計(jì)各種處方進(jìn)行篩選研究；實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)可以幫助簡(jiǎn)化設(shè)計(jì)； 處方與制備工藝密切相關(guān)，制備工藝的設(shè)計(jì)和選擇應(yīng)當(dāng)充分考慮制劑工藝與生產(chǎn)放大過(guò)程的可銜接性，在處方設(shè)計(jì)時(shí)需注意此點(diǎn)。LOGO案例給我們的提示v處方篩選與優(yōu)化考察指標(biāo)很重要，考察方法也很重處方篩選與優(yōu)化考察指標(biāo)很重要，考察方法也很重要，卻能通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)最佳的處方要，卻能通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)最佳的處方 避免為了申報(bào)資料完整進(jìn)行的“研究” 重要考察指標(biāo)缺失，處方篩選結(jié)果不可靠！ 難溶性藥物制劑，缺少溶出度？ 注射劑：缺少有關(guān)物質(zhì)？含量測(cè)定方法不專(zhuān)屬？ 處方篩

19、選考察方法宜可以發(fā)現(xiàn)不同處方的差異 -研究方法和思路不必局限于指導(dǎo)原則 確定的影響制劑質(zhì)量的處方關(guān)鍵因素 -后續(xù)生產(chǎn)中加強(qiáng)控制LOGO制備工藝研究及案例分析v 可獲得被仿制品詳細(xì)制備工藝可獲得被仿制品詳細(xì)制備工藝 分析該制備工藝的合理性 如工藝合理對(duì)比和驗(yàn)證研究采用 如變更工藝(如工藝參數(shù)、采用不同設(shè)備等) 進(jìn)行相應(yīng)研究v 被仿制品制備工藝未知被仿制品制備工藝未知 結(jié)合劑型、原料藥和輔料的特點(diǎn)，選擇合理的制備工藝，并進(jìn)行詳細(xì)的工藝研究 確定關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)； 關(guān)鍵工藝參數(shù)的控制； 工藝驗(yàn)證 LOGO制備工藝的選擇基本考慮 結(jié)合劑型特點(diǎn)、藥物及輔料的理化性質(zhì)、擬達(dá)到的質(zhì)量指標(biāo)選擇工藝 有多晶型：避免

20、引起轉(zhuǎn)晶（晶型與穩(wěn)定性/BE相關(guān)時(shí)） 遇濕、熱不穩(wěn)定：工藝避免水分、溫度的影響 易氧化藥物：將溶劑加熱放冷后在溶解藥物； 惰性氣體保護(hù)；溶劑除氧。 易揮發(fā)性藥物：最后加入，避免制備過(guò)程的損失 如緩釋制劑：滲透泵技術(shù)-零級(jí)釋藥 親水凝膠骨架片工藝-簡(jiǎn)便、輔料易得、 易于大生產(chǎn)等優(yōu)勢(shì) 工藝設(shè)計(jì)和選擇應(yīng)充分考慮工業(yè)化放大生產(chǎn)的可行性 脂肪乳注射劑 -工業(yè)化放大生產(chǎn)工藝的可控性及產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性 緩釋制劑；巴布膏劑、貼劑、透皮制劑等。LOGO案例分析v 左甲狀腺素鈉片制備工藝的選擇左甲狀腺素鈉片制備工藝的選擇 (1)考慮藥物的理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì) 對(duì)光敏感：生產(chǎn)中注意避光；水難溶性：粒度控制（20um

21、) 治療窗窄：處方及工藝確定工藝參數(shù)含量限度嚴(yán)格控制 (2)考慮輔料的性質(zhì) 輔料不影響藥物的溶出 制粒溶劑選擇甲醇-形成“甲酯雜質(zhì)” (3)考慮劑型特點(diǎn)：規(guī)格小、多（20/50/75/88/100ug) -關(guān)注均勻性 工藝1：藥物溶劑噴入混勻輔料流化床造粒機(jī)造粒 物料的均勻型，分別從容器上端、中間和下端部位抽樣 工藝2：藥物輔料混勻1次（批量？時(shí)間？） 混勻6次（批量？時(shí)間？）LOGO制備工藝的選擇特殊考慮v 選擇無(wú)菌保證水平高的滅菌工藝，權(quán)衡考慮無(wú)菌保證水平、選擇無(wú)菌保證水平高的滅菌工藝，權(quán)衡考慮無(wú)菌保證水平、雜質(zhì)的控制水平、工藝的可行性雜質(zhì)的控制水平、工藝的可行性 注射劑的滅菌工藝是保證制

22、劑的質(zhì)量和用藥安全性的重要工藝步驟；當(dāng)滅菌可能會(huì)造成副作用時(shí)，盡可能從工藝上創(chuàng)造條件，使滅菌成為可行。v 滅菌工藝的選擇原則滅菌工藝的選擇原則 (1)大容量注射劑大容量注射劑 應(yīng)采取終端滅菌工藝，建議首選過(guò)度殺滅法（Fo12),保證成品滅菌后的SAL不大于10-6； 如不能耐受過(guò)度殺滅的條件，可考慮采用殘存概率法 （8 Fo 12），但需保證SAL10-6；采用其它Fo值小于8的終端滅菌條件的工藝，原則上不予認(rèn)可。 如產(chǎn)品不能耐受終端滅菌工藝條件，應(yīng)盡量?jī)?yōu)化處方工藝，以改善制劑的耐熱性。如確實(shí)無(wú)法耐受，則應(yīng)考慮選擇其它劑型，而非大容量注射劑。LOGO注射劑滅菌工藝選擇的原則(2)小容量注射劑小

23、容量注射劑 首選終端滅菌工藝，技術(shù)要求同大容量注射劑 如有充分的依據(jù)證明不能采用終端滅菌工藝，且為臨床必須注射給藥的品種，可考慮采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝，相關(guān)技術(shù)要求同凍干粉針劑。 對(duì)于過(guò)濾除菌工藝同時(shí)采用了流通蒸汽輔助滅菌品種，應(yīng)修改為終端無(wú)菌生產(chǎn)工藝；對(duì)確實(shí)無(wú)法采用終端滅菌工藝的品種，應(yīng)修改為無(wú)菌生產(chǎn)工藝。 對(duì)采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的，其生產(chǎn)條件需符合要求。 無(wú)菌工藝驗(yàn)證(3)粉針劑粉針劑 無(wú)菌保證水平主要依賴(lài)于無(wú)菌生產(chǎn)工藝是否嚴(yán)格按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的要求進(jìn)行生產(chǎn)與驗(yàn)證。 注射劑生產(chǎn)過(guò)程中加強(qiáng)對(duì)滅菌前產(chǎn)品污染的微生物嚴(yán)加監(jiān)控，并采用各種措施降低微生物污染水平，確保終產(chǎn)品達(dá)到無(wú)菌保證要求L

24、OGO工藝參數(shù)的確定及工藝驗(yàn)證v 結(jié)合藥物的理化性質(zhì)、生產(chǎn)設(shè)備，研究各工藝環(huán)節(jié)參數(shù)控制結(jié)合藥物的理化性質(zhì)、生產(chǎn)設(shè)備，研究各工藝環(huán)節(jié)參數(shù)控制 注意考察工藝各環(huán)節(jié)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，確定制備工藝關(guān)鍵環(huán)節(jié)；對(duì)于關(guān)鍵環(huán)節(jié)，考察制備條件和工藝參數(shù)在一定范圍改變對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，建立相關(guān)質(zhì)控參數(shù)。如： 藥物粉碎設(shè)備、具體方法、粒度要求；藥物/輔料混合設(shè)備、時(shí)間；混合物料質(zhì)控（水分）;片劑壓片的壓力等；包衣溫度、包衣液霧化壓力、噴液方式及速度、干燥溫度及時(shí)間等。v 工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證-研究階段的驗(yàn)證及放大生產(chǎn)階段的驗(yàn)證，驗(yàn)證工藝在規(guī)?；a(chǎn)時(shí)的可行性和工藝穩(wěn)定性，對(duì)制備過(guò)程的工藝控制進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)

25、 【目標(biāo)】研究確定的仿制藥處方和工藝應(yīng) 可以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，工藝過(guò)程得到有效控制，工藝穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定并符合要求。LOGOA片劑工藝研究與驗(yàn)證設(shè)備型號(hào)技術(shù)參數(shù)范圍最優(yōu)參數(shù)粉碎粉碎設(shè)備型號(hào)最大/小粉碎量（kg）主要粉碎時(shí)間、粒度（如1015min)（如100150um)輔料粉碎時(shí)間、粒度如12min120um混合混合設(shè)備型號(hào)最大/小混合量（kg）混合轉(zhuǎn)速（rpm)混合時(shí)間（min)制粒制粒設(shè)備（如高速制粒機(jī)或流化床制粒）最大/小制備量黏合劑得配制 設(shè)備高速制粒機(jī)高速制粒機(jī) 粘合劑加入方式、粘合劑加入量、制粒溫度流化床制粒流化床制粒 流化床溫度、進(jìn)風(fēng)口溫度、進(jìn)風(fēng)壓力、粘合劑噴射模式（頂噴、側(cè)噴、

26、底噴）、噴槍孔徑、噴槍分布和數(shù)量、粘合劑輸入量、流化時(shí)間 LOGOA片劑工藝研究與驗(yàn)證（續(xù)）流程設(shè)備型號(hào)技術(shù)參數(shù)范圍最優(yōu)參數(shù)干燥干燥設(shè)備 最大干燥量（kg)干燥時(shí)間（min)干燥溫度（）整粒整粒設(shè)備/生產(chǎn)量（kg)篩網(wǎng)的孔徑顆粒的粒度與潤(rùn)滑劑、助流劑的混合混合設(shè)備混合量（kg)混合時(shí)間（min)指標(biāo)：顆粒流動(dòng)性、休止角、含量均勻度片 芯的制備壓片機(jī)型號(hào)、沖頭數(shù)量、直徑最大/小壓片速度最大/小壓片量壓片速度片重LOGOA片劑工藝研究與驗(yàn)證（續(xù)）流程設(shè)備型號(hào)技術(shù)參數(shù)范圍最優(yōu)參數(shù)片芯包衣包衣液處方組成包衣設(shè)備流化包衣包衣鍋包衣片芯的預(yù)熱片芯的預(yù)熱預(yù)熱溫度、預(yù)熱時(shí)間、出風(fēng)口溫度、進(jìn)風(fēng)口溫度、包衣鍋轉(zhuǎn)速

27、包衣參數(shù)包衣參數(shù)泵的型號(hào)、噴槍數(shù)量、噴槍的分布、噴射速度、噴槍孔徑、噴槍與包衣鍋的角度、噴槍與片芯的距離、進(jìn)口風(fēng)溫度（）、出風(fēng)口的溫度（）、干燥時(shí)間（min)、干燥溫度（）LOGOA片劑工藝研究與驗(yàn)證（續(xù)）工藝參數(shù)中試規(guī)模生產(chǎn)規(guī)模低標(biāo)準(zhǔn)高低標(biāo)準(zhǔn)高包衣批量（kg)15.016.517.0120124128包衣液用量（g/kg片心）230230230220230255進(jìn)口氣流（Nm3/h)9001000 1100 3000 3200 3400包衣鍋速度（rpf）810124.55.05.5噴射速度（g/min）354045230255270霧化氣（bar）1.822.22.83.03.2消耗氣溫度

28、（）495051464748預(yù)熱消耗氣溫度( )495051484950LOGO注射用TS制備工藝研究及生產(chǎn)工藝驗(yàn)證生產(chǎn)環(huán)節(jié)質(zhì)控項(xiàng)目方法合格標(biāo)準(zhǔn)加入原料藥前溶解氧含量mg/L氧氣探頭mg/L溫度溫度計(jì)28 加入原料藥后溫度溫度計(jì)28 溶解氧含量mg/L氧氣探頭Xmg/La外觀目視檢查藥物完全溶解pH值電位計(jì)x.xx.x中間體溶液輸送（RPTRPT）無(wú)菌過(guò)濾前微生物檢查薄膜過(guò)濾10CFU/1100mL制備工藝關(guān)鍵環(huán)節(jié)及質(zhì)控方法LOGO注射用TS制備工藝研究及生產(chǎn)工藝驗(yàn)證v生產(chǎn)工藝（工序）的驗(yàn)證 v 容器與設(shè)備 非無(wú)菌溶液配制v無(wú)菌過(guò)濾和灌裝 冷凍干燥等v無(wú)菌工藝驗(yàn)證無(wú)菌過(guò)濾前后濾器完整性試驗(yàn)氣泡

29、點(diǎn)xxpsi從灌裝完瓶子至開(kāi)始凍干循環(huán)灌裝瓶子維持時(shí)間時(shí)間最大6小時(shí)加入藥物至凍干開(kāi)始總的維持時(shí)間時(shí)間最大24小時(shí)制備工藝關(guān)鍵環(huán)節(jié)及質(zhì)控方法LOGO案例分析v制備工藝選擇選擇的工藝不合理v注射用甲磺酸加貝酯v考慮藥物的理化性質(zhì)v申報(bào)資料：配制藥液水溫406080，pH4.953.98,樣品發(fā)生水解v國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)pH4.05.0 申請(qǐng)改為pH4.05.5 v制備工藝采用叫高溫度的注射用水配制藥液，使本品pH符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定v 工藝不合理LOGO案例分析v制備工藝研究缺少關(guān)鍵的考察項(xiàng)目，未對(duì)關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行研究和過(guò)程控制v替硝唑陰道泡騰片v【工藝】原輔料過(guò)篩混勻，制粒，干燥， 壓片v【問(wèn)題】v工藝研究未進(jìn)行溶出度考察v工藝關(guān)鍵環(huán)節(jié)替硝唑水中微溶，藥物加入基質(zhì)前沒(méi)有對(duì)藥物進(jìn)行粉碎v關(guān)鍵工藝參數(shù)控制沒(méi)有對(duì)原料藥粒度進(jìn)行研究和控制LOGO案例分析v制備工藝研究缺少關(guān)鍵性考察項(xiàng)目，未對(duì)關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行研究和過(guò)程控制v某藥物顆粒v【工藝】制備微囊+MCC、乳糖、HPC混勻制粒干燥加入矯味劑v【主要問(wèn)題】v工藝中需用丙酮、正己烷等有機(jī)溶劑制備微囊，制備工藝復(fù)雜，但未對(duì)工藝關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行研究和控制v缺少關(guān)鍵工藝參數(shù)控制v特殊