肝纖維化新進展ppt課件

1、 肝纖維化新進展 感染科- 2019-10-19 病因：病因： 1.病毒性肝炎病毒性肝炎 2. 酒精中毒酒精中毒 3.遺傳和代謝遺傳和代謝性疾病性疾病 4. 膽汁淤積膽汁淤積 5.循環(huán)妨礙循環(huán)妨礙 6. 肝臟淤血肝臟淤血 7.免疫紊亂免疫紊亂 8.血吸蟲病血吸蟲病 9.化學毒物或化學毒物或藥物藥物 10.隱源性隱源性 廣泛的肝細胞壞死，導致廣泛的肝細胞壞死，導致正常的肝小葉構(gòu)造破壞正常的肝小葉構(gòu)造破壞肝內(nèi)星狀細胞激活肝內(nèi)星狀細胞激活細胞因子細胞因子膠原構(gòu)成膠原構(gòu)成降解降解細胞外間質(zhì)成分變化細胞外間質(zhì)成分變化肝竇毛細血管化肝竇毛細血管化再生結(jié)節(jié)壓迫再生結(jié)節(jié)壓迫肝纖維化與基因多態(tài)性肝纖維化與基因多

2、態(tài)性 肝病病因易感性肝病病因易感性基因多態(tài)性基因多態(tài)性 影響影響 肝損傷和炎癥免疫反響肝損傷和炎癥免疫反響 細胞外基質(zhì)重建細胞外基質(zhì)重建 等等常見慢性肝病引起的肝纖維化相關(guān)基因多態(tài)性常見慢性肝病引起的肝纖維化相關(guān)基因多態(tài)性1. 慢性丙型肝炎慢性丙型肝炎2. 慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎3. 酒精與非酒精性脂肪肝酒精與非酒精性脂肪肝4. 本身免疫性肝病本身免疫性肝病肝纖維化與基因多態(tài)性肝纖維化與基因多態(tài)性慢性丙型肝炎慢性丙型肝炎白細胞介素白細胞介素 ：IL-28B基因編碼基因編碼3型干擾素型干擾素3。 IL-28B基因變異體與基因變異體與丙型肝丙型肝 炎患者自發(fā)和治療誘導下的病毒去除有關(guān)。炎患者自發(fā)

3、和治療誘導下的病毒去除有關(guān)。rs12987960CC基因基因 型與抗病毒繼續(xù)反響親密相關(guān)。型與抗病毒繼續(xù)反響親密相關(guān)。單核苷酸基因多態(tài)性單核苷酸基因多態(tài)性single nucleotide polymorphism,SNP：全基：全基因組掃因組掃 描描SNP 分析研討發(fā)現(xiàn)：分析研討發(fā)現(xiàn)：AP3S2、 AQP2、Toll樣受體樣受體(TLR)4 、 TRPM5等基因多態(tài)性與高加索人群丙型肝炎患者肝硬等基因多態(tài)性與高加索人群丙型肝炎患者肝硬化發(fā)生化發(fā)生 危險相關(guān)，可以預測該人群發(fā)生丙型肝炎肝硬化的危危險相關(guān)，可以預測該人群發(fā)生丙型肝炎肝硬化的危險性。險性。 TLR4：是哺乳動物跨膜方式識別受體家族

4、的重要成：是哺乳動物跨膜方式識別受體家族的重要成員，能識員，能識 別脂多糖并介導炎癥反響和天然免疫。別脂多糖并介導炎癥反響和天然免疫。肝纖維化與基因多態(tài)性肝纖維化與基因多態(tài)性2. 慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎 從宿主角度討論對感染從宿主角度討論對感染HBV后發(fā)生肝硬化危險的遺傳學要素后發(fā)生肝硬化危險的遺傳學要素的研討相對較少，短少全基因組的研討相對較少，短少全基因組SNP分析的相關(guān)數(shù)據(jù)。分析的相關(guān)數(shù)據(jù)。 研討結(jié)果顯示：研討結(jié)果顯示： 1.不同人種不同人種(高加索人群和中國人群高加索人群和中國人群)等位基因多態(tài)性的分布和頻率具有等位基因多態(tài)性的分布和頻率具有較大差別。較大差別。 2.不同肝病能夠具有

5、不同的發(fā)病機制和基因多態(tài)性相關(guān)性。不同肝病能夠具有不同的發(fā)病機制和基因多態(tài)性相關(guān)性。 3.需求更大樣本和全基因組關(guān)聯(lián)研討討論中國人群乙型肝炎肝硬化危需求更大樣本和全基因組關(guān)聯(lián)研討討論中國人群乙型肝炎肝硬化危險相關(guān)險相關(guān)SNPs，進展根底和臨床驗證，進展根底和臨床驗證 建立中國乙型肝炎患者特異的硬建立中國乙型肝炎患者特異的硬化危險積分標志?；ｋU積分標志。肝纖維化與基因多態(tài)性肝纖維化與基因多態(tài)性3.酒精與非酒精性脂肪肝病酒精與非酒精性脂肪肝病 相關(guān)候選基因：相關(guān)候選基因：脂聯(lián)素、血管緊張素原、脂聯(lián)素、血管緊張素原、CD14、馬鈴薯塊莖、馬鈴薯塊莖貯藏蛋白樣磷脂酶構(gòu)造域貯藏蛋白樣磷脂酶構(gòu)造域PNP

6、LA3，TNF等。等。 Romeo Romeo等研討發(fā)現(xiàn)等研討發(fā)現(xiàn) PNPLA3 I148M PNPLA3 I148M與肝脂程度和肝臟炎癥親密相關(guān)，這一等位基因與肝脂程度和肝臟炎癥親密相關(guān)，這一等位基因 在西班牙人中最常見，該人群最易發(fā)生非酒精性脂肪性肝??；而其另一等位基因在西班牙人中最常見，該人群最易發(fā)生非酒精性脂肪性肝??；而其另一等位基因在非洲美國人群中發(fā)現(xiàn)，該人群發(fā)生非酒精性脂肪性肝病的危險性最低在非洲美國人群中發(fā)現(xiàn)，該人群發(fā)生非酒精性脂肪性肝病的危險性最低 提示該基因變異體的多態(tài)性與不同人種和個體間對非酒精性脂肪性肝病易感性的提示該基因變異體的多態(tài)性與不同人種和個體間對非酒精性脂肪性肝

7、病易感性的差別有關(guān)。差別有關(guān)。 仍缺乏中國人群在該基因的研討結(jié)果。仍缺乏中國人群在該基因的研討結(jié)果。肝纖維化與基因多態(tài)性肝纖維化與基因多態(tài)性4.本身免疫性肝病本身免疫性肝病 與與AIH、PBC、PSC相關(guān)候選基因：相關(guān)候選基因：HLA II DRB1、eNOS、MDR1、MDR3、IL12A、 TNF 等。等。 總結(jié)總結(jié)對于人基因多態(tài)性的深化研討有助對于人基因多態(tài)性的深化研討有助于進一步提示肝纖維化的發(fā)活力制于進一步提示肝纖維化的發(fā)活力制、發(fā)現(xiàn)、發(fā)現(xiàn) 治療靶點、預測纖維化發(fā)生治療靶點、預測纖維化發(fā)生風險和指點個體化治療風險和指點個體化治療肝纖維化構(gòu)成中的細胞學機制肝纖維化構(gòu)成中的細胞學機制尤紅

8、，孫亞朦，肝纖維化構(gòu)成中細胞學機制的研討進展.中華肝臟病,2019，20(8),563-564.肌成纖維細胞肌成纖維細胞肝星狀細胞肝星狀細胞 門靜脈成纖維細胞動物實門靜脈成纖維細胞動物實驗驗骨髓源性細胞骨髓源性細胞肝細胞、膽管上皮細胞肝細胞、膽管上皮細胞啟動階段：活化啟動階段：活化繼續(xù)階段：活化細胞外基質(zhì)繼續(xù)階段：活化細胞外基質(zhì)細胞外基質(zhì)合成？細胞外基質(zhì)合成？體外培育上皮體外培育上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化間質(zhì)轉(zhuǎn)化體內(nèi)研討存在爭議體內(nèi)研討存在爭議肝前體細胞肝前體細胞卵原細胞卵原細胞肝細胞肝細胞膽管上皮細胞膽管上皮細胞免疫細胞免疫細胞巨噬細胞巨噬細胞 樹突狀細胞樹突狀細胞自然殺傷細胞自然殺傷細胞肝纖維化的診斷

9、肝纖維化的診斷1. 血清學目的及相關(guān)診斷模型血清學目的及相關(guān)診斷模型血清學目的：血清學目的：缺乏特異性臨床缺乏特異性臨床肝纖維化肝纖維化4項：透明質(zhì)酸酶項：透明質(zhì)酸酶HA、層黏連蛋白、層黏連蛋白LN、III型型前膠原前膠原PC-III、 IV型膠原型膠原C-IV明膠酶及其抑制劑明膠酶及其抑制劑MMP-2和和TIMP-1運用于科研，較少用于臨床運用于科研，較少用于臨床轉(zhuǎn)化生長因子轉(zhuǎn)化生長因子1、 TNF、干擾素、干擾素及血小板衍生生長因子及血小板衍生生長因子肝纖維化診斷模型肝纖維化診斷模型目的：經(jīng)過臨床常規(guī)生化學檢測獲得肝纖維化程度的準確評價目的：經(jīng)過臨床常規(guī)生化學檢測獲得肝纖維化程度的準確評價

10、目前研討較多的模型：目前研討較多的模型： ELF (年齡年齡+ PC-III+ TIMP-1+HA) PGA (PT+ -GT+Apo-A1) FibroTestFT:PT+-GT+Apo-A1+2-巨球蛋白巨球蛋白+總膽紅素總膽紅素+結(jié)合珠蛋白結(jié)合珠蛋白 FibroTest-ActiTest(FT-AT:2-巨球蛋白巨球蛋白+觸珠蛋白觸珠蛋白+-GT+Apo-A1+總膽總膽紅紅 素素+ALT+年齡年齡+性別性別) (FT:0.00-1.00;AT:0.00-100)肝纖維化的診斷肝纖維化的診斷適用：慢性丙型、乙型肝炎的纖維化程度以及組織炎癥活動程度有較高適用：慢性丙型、乙型肝炎的纖維化程度以

11、及組織炎癥活動程度有較高的預測價值。缺陷：利巴韋林治療期間的患者、的預測價值。缺陷：利巴韋林治療期間的患者、Gilbert綜合征、急性綜合征、急性肝炎、肝外膽汁淤積，且遭到致病要素、炎癥活動程度等的影響，可肝炎、肝外膽汁淤積，且遭到致病要素、炎癥活動程度等的影響，可作為輔助診斷方法作為輔助診斷方法2.輔助檢查 B超檢查 肝臟瞬時彈性硬度值測定【肝臟硬度測定liver stiffness measurement，LSM或(FibroScan，F(xiàn)S】: 與肝組織纖維化程度的Metivia分期相關(guān),該方法丈量的外表直徑約為1cm，約為肝組織活檢的500倍；FS的丈量約為整個肝臟的1/500。原理：運

12、用一維脈沖超聲切割波在肝組織內(nèi)運轉(zhuǎn)的速度換算成彈力數(shù)值。正常肝組織內(nèi)超聲波的傳導速度約為1m/s。肝組織質(zhì)地越硬，超聲速運轉(zhuǎn)速度越快，得出的彈性kPa值越高。 影響要素FS：人體質(zhì)量指數(shù)BMI28，糖尿病 ， 肝臟炎癥程度，腹水，52歲等。 聲觸診組織量化技術(shù)virtual touch quantification，VTQ： 采用Siemens Acuson S2000彩色超聲診斷儀，在肝臟二維超聲察看根底上，取4個部位，肝本質(zhì)檢測取樣深度均間隔肝被膜3-4cm，每個部位分別丈量5次取平均值，與FS對比，其技術(shù)敏感度較高，適用范圍大，操作簡單，勝利率更高。 肝纖維化的診斷肝纖維化的診斷肝纖維化

13、的診斷肝纖維化的診斷FS與與VTQ 的比較的比較VTQ 1.4m/s時，區(qū)分肝纖維化輕、中、重度，其約登指時，區(qū)分肝纖維化輕、中、重度，其約登指數(shù)最大，敏感度和特異度分別為數(shù)最大，敏感度和特異度分別為85.4%，64.7%。FS 7.75kPa 區(qū)分肝纖維化輕、中、重度，其約登指數(shù)最區(qū)分肝纖維化輕、中、重度，其約登指數(shù)最大，敏感度和特異度分別為大，敏感度和特異度分別為66.7%，67.2%。檢測勝利率：檢測勝利率： VTQ 100% FS 88% 對一篩檢方法的真實性的評價運用靈敏度、特異度和約登指數(shù)三個目的。對一篩檢方法的真實性的評價運用靈敏度、特異度和約登指數(shù)三個目的。 靈敏度靈敏度(se

14、nsitivity)(sensitivity)：又稱敏感度，是指篩檢方法能將實踐有病的人正確地斷定為患者的比例；：又稱敏感度，是指篩檢方法能將實踐有病的人正確地斷定為患者的比例； 特異度特異度(specificity)(specificity)：是指篩檢方法能將實踐無病的人正確地斷定為非患者的比例；：是指篩檢方法能將實踐無病的人正確地斷定為非患者的比例； 約登指數(shù)約登指數(shù)(Youden index)(Youden index)：是評價篩查實驗真實性的方法，假設(shè)其假陰性漏診率和假陽性誤診率：是評價篩查實驗真實性的方法，假設(shè)其假陰性漏診率和假陽性誤診率的危害性同等意義時，即可運用約登指數(shù)。約登指數(shù)

15、是靈敏度與特異度之和減去的危害性同等意義時，即可運用約登指數(shù)。約登指數(shù)是靈敏度與特異度之和減去1 1。表示篩檢方法發(fā)現(xiàn)真正的。表示篩檢方法發(fā)現(xiàn)真正的患者與非患者的總才干。指數(shù)越大闡明篩查實驗的效果越好，真實性越大?；颊吲c非患者的總才干。指數(shù)越大闡明篩查實驗的效果越好，真實性越大。2.輔助檢查磁共振彈性成像：采用三維成像技術(shù)，不僅能測定肝臟的彈性，還能對肝臟的形狀和灌注進展檢測，可反復性好。 缺陷：不適用與肝臟鐵負荷超載者，費用高，受信噪比的影響。超聲造影技術(shù)：我國研討人員發(fā)現(xiàn)，門靜脈期與肝動脈期的時間-強度曲線下面積比以及門靜脈期與肝動脈期的強度比從S0到S4逐漸下降，與肝纖維化程度相關(guān)，能檢

16、測肝臟血流動力學變化，評價肝臟貯藏功能及門脈高壓程度。 國外研討人員研討發(fā)現(xiàn)其敏感度及特異度不高肝纖維化的診斷肝纖維化的診斷肝纖維化的診斷肝纖維化的診斷3.肝穿刺活組織病理檢查：金規(guī)范肝穿刺活組織病理檢查：金規(guī)范3.肝穿刺活組織病理檢查：金規(guī)范肝穿刺活組織病理檢查：金規(guī)范肝穿刺標本：肝穿刺標本：樣本誤差：肝組織病變分布不均，一份肝組織標本僅占肝臟樣本誤差：肝組織病變分布不均，一份肝組織標本僅占肝臟的的1/100000 1/50000，存在樣本誤差。確診大結(jié)節(jié)性肝硬化僅為，存在樣本誤差。確診大結(jié)節(jié)性肝硬化僅為40%左右，左右，小結(jié)節(jié)性肝硬化小結(jié)節(jié)性肝硬化 為為60%左右。左右。 要求：標本長度要

17、求：標本長度15mm，顯微鏡下顯示，顯微鏡下顯示10個以上小葉范圍和個以上小葉范圍和至少至少6個以上門管個以上門管 區(qū)。研討顯示：標本長度區(qū)。研討顯示：標本長度15mm，確診率為，確診率為85%；標本長；標本長度度20mm，確診，確診 率為率為90%；標本長度；標本長度25mm，確診率為，確診率為95%；標本長度；標本長度30mm，幾乎無標本，幾乎無標本 誤診誤診誤差的防止：建議用誤差的防止：建議用16G穿刺針，每張玻片上放置不少于穿刺針，每張玻片上放置不少于6張張延續(xù)石蠟切片。延續(xù)石蠟切片。 肝纖維化的診斷肝纖維化的診斷病理學醫(yī)師的肝病知識背景病理學醫(yī)師的肝病知識背景對正常肝構(gòu)造的了解對正常肝構(gòu)造的了解對慢性肝炎根本病理學變化的認識對慢性肝炎根本病理學變化的認識對慢性肝炎纖維化分期的了解對慢性肝炎纖維化分期的了解Dr.Scheuer評分系統(tǒng)評分系統(tǒng)對于對于S1和和S2的判別大體上不會有爭議，但對于的判別大體上不會有爭議，但對于S3和和S4的判別能夠存在的判別能夠存在 不同看法。不同看法。S3：指肝臟廣泛纖維化，小葉構(gòu)造混亂，但一定沒有肝硬化，即沒有小：指肝臟廣泛纖維化，小葉構(gòu)造混亂，但一定沒有肝硬化，即沒有小葉構(gòu)造的改建和假小葉構(gòu)成。葉構(gòu)造的改建和假小葉構(gòu)成。S4：指肝臟廣泛纖維化：指肝臟廣泛纖維化 和小葉構(gòu)造破壞班假小葉構(gòu)成，有肝硬化表現(xiàn)。和小葉構(gòu)造破壞班假小葉構(gòu)