從合理用藥指南第2版重新認識Hcy與心腦血管病

1、1會計學從合理用藥指南第從合理用藥指南第2版重新認識版重新認識Hcy與心與心腦血管病腦血管病 6.1%6.1% 為美國的為美國的6 6分之一分之一為什么高血壓控制率低為什么高血壓控制率低 ? ?社會社會患者患者醫(yī)師醫(yī)師l 白大衣高血壓白大衣高血壓l 肥胖性高血壓肥胖性高血壓l 白領性高血壓白領性高血壓l 鹽敏感高血壓鹽敏感高血壓l 難治性高血壓難治性高血壓l 晨峰性高血壓晨峰性高血壓p H 型的高血壓型的高血壓p 代謝性高血壓代謝性高血壓p 隱蔽性高血壓隱蔽性高血壓p 老年性高血壓老年性高血壓p 藥物性高血壓藥物性高血壓p 絕經(jīng)期高血壓絕經(jīng)期高血壓l H型高血壓概念及由型高血壓概念及由來來l

2、H型高血壓心血管損型高血壓心血管損害害l H型高血壓發(fā)生的機型高血壓發(fā)生的機制制l H型高血壓的防治對型高血壓的防治對策策 伴有血漿同型半胱氨酸升高的伴有血漿同型半胱氨酸升高的原發(fā)性高血壓定義原發(fā)性高血壓定義為為H型高血壓型高血壓Hypertensive patients, co-morbid with elevated plasma homocysteine levels, are defined as H-type hypertension. 胡大一胡大一 中華內(nèi)科雜志中華內(nèi)科雜志 2008, 47 (12)：976-7H H型高血壓概念及由來型高血壓概念及由來JANA.2004；7；11

3、-24Circulation 2006;113;e409-e449 20062006年美國年美國AHAAHA指南，指南，高同型半胱氨酸血癥高同型半胱氨酸血癥 1010 mol/Lmol/LH H型高血壓由來型高血壓由來心腦血管病的中國現(xiàn)象心腦血管病的中國現(xiàn)象中國人高血壓、高血脂、高血糖患者患病中國人高血壓、高血脂、高血糖患者患病率低于美國，但腦卒中發(fā)病率高于美國！率低于美國，但腦卒中發(fā)病率高于美國！對比觀察美國美國中國中國腦卒中年發(fā)病(死亡)率70(57)280(128)腦卒中：冠心?。ǜ哐獕夯颊撸┘s約1-2：1約約7-13：1高血壓32%19%高膽固醇血癥31%3%糖尿病24%10%血漿Hc

4、y水平約10mol/L約15mol/LSOURCE: CDC/NCHS, National Vital Statistics SystemReport on Cardiovascular Diseases in China (2008-2009)N Engl J Med 2006;2010；北京大學學報；北京大學學報(醫(yī)學版醫(yī)學版) 2007(39)NOTES: Estimates are age-adjusted. Starting with 1999 data,causes of death were coded according to ICD10.SOURCE: CDC/NCHS, N

5、ational Vital Statistics System.Chartbook Health, United States, 2008Lisheng Liu, Cardiovascular diseases in China, Biochem. Cell Biol. 85: 157163 (2007)Mortality for CHD and StrokeStroke1950196019701980199020002005Year10,00010010Mortality (1/100,000 (logscale)Heart disease19851990199520002005Year15

6、01000Mortality(1/100000)50USAStrokeCHD13854211.147China21113854Asian Pacific Region Stroke (2002)127.6105.997.372.668.465.557.056.343.242.441.039.931.0020406080100120140ChinaJapan South KoreaVietnamMyanmarLaosIndonesiaUSACambodiaMalaysiaSingaporeThailandPhilippinesIncidence per 100,000Atlas of Heart

7、 Disease and Stroke. MacKay J & Mensah G. 2004. Geneva. WHO Figures (not adjusted for age). 20022002中國的卒中發(fā)生已是美國的中國的卒中發(fā)生已是美國的212%212%中國腦卒中患中國腦卒中患病率是美國的病率是美國的2.32.3倍倍在高血壓控制完全一樣的情況下，在高血壓控制完全一樣的情況下，中國人群的腦卒中比例仍遠大于西方人群中國人群的腦卒中比例仍遠大于西方人群STOP-1 SHEPSTONE*SYST-EURSYST-CHINA*HOTCAPPPSTOP-2NICS*NORDILINSIGHT19

8、911991199619971998199819991999199920002000767267706761537670606716274736163246952394187901098566144141088657582269521241042943404522035514153165478162093272934340138Year ofPublicationAverage age (yrs)No.patientsrandomized No.strokesStudyAcronymTotal 2233 1627 1.37 Blood Pressure 2001; 10: 190-2* Stu

9、dies were conducted in China* Study was conducted in JapanStroke:MI ratio 1.54 1.6313.00 1.58 6.56 1.41 1.04 1.54 5.00 1.04 1.02No.MI1984年年在20年來降壓降脂降糖治療等逐漸趨好的情況下，中國腦卒中發(fā)生率仍然以每年8.7%8.7%的速度增加。Hcy是一個以前可能被忽略的重要危險因素。2004年年8.7%/年Zhao et al, Stroke, 2008 (國際“卒中”雜志上發(fā)表的中國-MONICA-北京調(diào)查結(jié)果 ) 高血壓高血壓 高血脂高血脂 高血糖高血糖

10、為什么？為什么？患病率低于美國患病率低于美國中國中國 但腦卒中發(fā)病率高于美國！但腦卒中發(fā)病率高于美國！新指南新指南 新觀點新觀點 新理念新理念 高Hcy血癥 心血管危險因素中華心血管病雜志中華心血管病雜志20112011，7 7：58658691%63%75%李建平等，北京大學學報（醫(yī)學版）李建平等，北京大學學報（醫(yī)學版）2007；(39)614-61875% H型高血壓型高血壓心肌梗塞心肌梗塞腦卒中腦卒中1. Weir et al. Am J Hypertens 1999;12:205S-213S. 2. Beers MH, et al. The Merck Manual of Diagno

11、sis and Therapy. 17th ed. 1999:1629-1648. 3. Francis CK, et al. Hypertension Primer: The Essentials of High Blood Pressure. 2nd ed. 1999:175-176. 4. Hershey LA, et al. Hypertension Primer: The Essentials of High Blood Pressure. 2nd ed. 1999:188-189.外周動脈粥樣硬化外周動脈粥樣硬化左室肥厚左室肥厚腎功能不全腎功能不全臨床內(nèi)科雜志臨床內(nèi)科雜志 2009

12、;26:666-668l18231823例初發(fā)卒中，例初發(fā)卒中， 4.5 4.5年年隨訪隨訪l校正年齡、性別、吸煙、校正年齡、性別、吸煙、飲酒等傳統(tǒng)危險因素飲酒等傳統(tǒng)危險因素l高高hcyhcy顯著增加初發(fā)腦卒顯著增加初發(fā)腦卒中患者中患者心腦血管事件心腦血管事件再發(fā)再發(fā)風險風險 54%54%l高高hcyhcy顯著增加初發(fā)腦卒顯著增加初發(fā)腦卒中患者中患者腦卒中復發(fā)腦卒中復發(fā)風險風險 74%74%051015202530ReferenceCholesterolSmokingHypertension No Elevated Fasting Homocysteine Elevated Fasting H

13、omocysteineRisk Factors Relative Risk (Vascular Disease)JAMA. 1997;277:1775-1781 HCYHCY：“二十一世紀的膽固醇二十一世紀的膽固醇” H型高血壓發(fā)生機制氧化應激反應，導致內(nèi)皮細胞和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷破壞機體凝血和纖溶之間的平衡，使機體處于血栓前狀態(tài) 引起血管平滑肌細胞的增殖和膠原的合成加速動脈粥樣硬化的進程 Stroke. 2004;35:345-347.MTHFRMTHFR 去甲基四氫葉酸還原酶活性降低（MTHFR）C677T位點有三個基因團l CTCT雜合型（雜合型（50.4%50.4%）l CC CC重合型（重合

14、型（24.8%24.8%）l TT TT突變型（突變型（25.1%25.1%）MTHFRMTHFR活性活性HCYHCY轉(zhuǎn)換率轉(zhuǎn)換率HCYHCY水平水平 中國人群遺傳特征：中國人群遺傳特征：MTHFRMTHFR基因突變率高達基因突變率高達 25%25%遺傳因素 決定了中國人群易發(fā)生高Hcy血癥與H型高血壓！心腦血管事件心腦血管事件高血壓高血壓高高HCY降壓藥降壓藥？雙重因素干預雙重因素干預高血壓伴高高血壓伴高Hcy防治思路防治思路H型高血壓規(guī)范化治療卒中患者卒中患者HCYHCY和葉酸水平變化和葉酸水平變化0 02 24 46 68 8101012121414161618182020對照組對照組卒

15、中組卒中組對照組對照組卒中組卒中組與對照組比與對照組比較較P0.05P0.05與對照組比與對照組比較較P0.01P0.01張漢偉,山西醫(yī)藥雜志,2008,37(4):3532008,37(4):353葉酸HCYHCY12126 619198 810104 47 75 5卒中組葉酸組低卒中組葉酸組低于正常人，并有于正常人，并有統(tǒng)計學意義統(tǒng)計學意義西安地區(qū)抽樣人群西安地區(qū)抽樣人群(3331(3331例例) )的葉酸狀況調(diào)查研究的葉酸狀況調(diào)查研究 血葉酸水平：血葉酸水平：7.12ng/ml7.12ng/ml葉酸不足葉酸不足(6ng/ml)(6ng/ml)：45.46%45.46%葉酸缺乏癥葉酸缺乏癥

16、(3ng/ml)(3ng/ml)：10.49%10.49%補充葉酸降低補充葉酸降低HcyHcy的依據(jù)的依據(jù)補充適量葉酸降低Hcy機制降低同型半胱氨酸及高血壓藥物依那普利葉酸片依那普利葉酸片提供再甲基化供體，使提供再甲基化供體，使HCYHCY轉(zhuǎn)化為蛋氨酸。轉(zhuǎn)化為蛋氨酸。依那普利片依那普利片依那普利葉酸片依那普利葉酸片21%21%*Hazard ratio estimated using the Cox *proportional hazards model.JAMA. 2015 Apr 7; 313(13):1325-35. 精準設計精準設計 完勝其余完勝其余循證證據(jù)：循證證據(jù)：JAMAJAMA

17、CSPPTCSPPT研究研究 依葉依葉 更加有效減少首發(fā)卒中發(fā)生風險更加有效減少首發(fā)卒中發(fā)生風險21%21%顯著降低顯著降低H H型高血壓腦卒中風險型高血壓腦卒中風險23%23% Lancet 2007; 369: 1876-82Lancet 2007; 369: 1876-82補充葉酸總體降低腦卒中風險補充葉酸總體降低腦卒中風險18%18% 一級預防應用降低腦卒中一級預防應用降低腦卒中風險風險25%25% 能使能使HcyHcy下降超過下降超過20%20%則腦則腦卒中風險下降卒中風險下降23%23% 療程大于療程大于3636個月，風險下個月，風險下降降29%29%依葉依葉H H型高血壓規(guī)范治療

18、藥物型高血壓規(guī)范治療藥物2017版高血壓合理用藥指南“原創(chuàng)點原創(chuàng)點（1 1）國內(nèi)首個作用于多靶點，具）國內(nèi)首個作用于多靶點，具有同時降壓、降低有同時降壓、降低HcyHcy水平、提高水平、提高葉酸水平等特點的單片復方制劑；葉酸水平等特點的單片復方制劑；獨有控制卒中風險的最佳葉酸劑獨有控制卒中風險的最佳葉酸劑量量0.8 mg/d0.8 mg/d。（2 2）具有確鑿的、中國人群的循）具有確鑿的、中國人群的循證醫(yī)學證據(jù)：證醫(yī)學證據(jù)：針對我國高血壓人群針對我國高血壓人群自身特點，較單純降壓更能夠有效自身特點，較單純降壓更能夠有效控制卒中、腎臟疾病及高尿酸血癥控制卒中、腎臟疾病及高尿酸血癥發(fā)生風險。發(fā)生風

19、險?！眓 “不變不變”：降壓的基礎用藥之一降壓的基礎用藥之一無合并癥高血壓患者：一線起始無合并癥高血壓患者：一線起始/ /聯(lián)合聯(lián)合用藥用藥合并糖尿病、合并糖尿病、CKDCKD、卒中、卒中/TIA/TIA、冠心病、冠心病等高血壓患者的優(yōu)選用藥等高血壓患者的優(yōu)選用藥n “變變”：比比ARBARB更優(yōu)推薦更優(yōu)推薦優(yōu)選適應證人群較優(yōu)選適應證人群較ARBARB更為廣泛更為廣泛聯(lián)合用藥推薦較聯(lián)合用藥推薦較ARBARB更為廣泛更為廣泛 以高血壓治療目標為終，以全面獲益的藥物選擇為始以高血壓治療目標為終，以全面獲益的藥物選擇為始 指南更新中：指南更新中：ACEiACEi的的“變變”與與“不變不變”2010版高血壓防治指南2017版高血壓合理用藥指南2017版高血壓合理用藥指南治療高血壓的主要目標：治療高血壓的主要目標：最大限度地降低心腦血管并發(fā)癥和死亡的總體風險最大限度地降低心腦血管并發(fā)癥和死亡的總體風險依葉依葉中國高血壓患者預防腦卒中的關鍵策略中國高血壓患者預防腦卒中的關鍵策略 HcyHcy對心腦血管均有危害，尤其與腦卒中關系密切。對心腦血管均有危害，尤其與腦卒中關系密切。 中國約中國約75%