有機合成中的常用保護基

1、1有機合成中的常用保護基有機合成中的常用保護基2參考書目參考書目 保護基化學(xué)保護基化學(xué)，武欽佩、李善茂編著，化學(xué)工業(yè)，武欽佩、李善茂編著，化學(xué)工業(yè)出版社，出版社，2007 有機合成中的保護基有機合成中的保護基，原著，原著Greene T. W., Wuts P. G. M.;華東理工出版社，華東理工出版社，2004 有機合成中的保護基有機合成中的保護基，格林著，格林著;范如霖譯，范如霖譯， 上上海科學(xué)技術(shù)文獻出版社，?？茖W(xué)技術(shù)文獻出版社，1985 3復(fù)雜分子的合成策略復(fù)雜分子的合成策略 把目標(biāo)分子切割為若干合成片斷及其連接策略 手性中心的選擇合成策略 官能團保護策略4選擇保護基的基本原則選擇保

2、護基的基本原則 保護基容易得到、價格便宜 保護和脫保護的反應(yīng)條件溫和，操作方便，不會引起其他反應(yīng)，且產(chǎn)物易于分離純化 官能團被保護后具有一定的穩(wěn)定性，在脫除保護之前的反應(yīng)條件下能穩(wěn)定存在 核磁波譜簡單，不產(chǎn)生新的手性中心 綜合考慮官能團被保護后的反應(yīng)條件，選擇適當(dāng)?shù)谋Ｗo基5常用的保護基團常用的保護基團硅烷類硅烷類TMS、TES、TBDMS、TBDPS，DIPS、DPS、TIPDS保護羥基、羧基、氨基（不常用）保護羥基、羧基、氨基（不常用）F-脫保護脫保護縮醛類縮醛類保護羥基、羰基保護羥基、羰基酯類酯類保護羥基、羧基的常用方法保護羥基、羧基的常用方法酰胺類酰胺類保護氨基保護氨基6常用的脫保護基方

3、法常用的脫保護基方法酸脫除保護酸脫除保護 質(zhì)子酸、質(zhì)子酸、Lewis酸酸堿脫除保護堿脫除保護 酯類水解酯類水解氫化脫除保護氫化脫除保護 芐基保護基，芐基保護基，Pd-C氧化脫除保護氧化脫除保護DDQ、CAN、I2還原脫保護還原脫保護7保護基的組合使用原則保護基的組合使用原則 酸、堿和氫解脫除的保護基組合使用酸、堿和氫解脫除的保護基組合使用 硅烷保護基與其它保護基組合使用硅烷保護基與其它保護基組合使用8一、羥基的保護一、羥基的保護 最常見，親核性較高，易氧化最常見，親核性較高，易氧化 在較溫和條件下，易發(fā)生多種官能團轉(zhuǎn)化在較溫和條件下，易發(fā)生多種官能團轉(zhuǎn)化 研究最多，保護方法最多（研究最多，保護

4、方法最多（150多種）多種）91. 硅烷醚類保護法硅烷醚類保護法 酸性條件下的穩(wěn)定性：酸性條件下的穩(wěn)定性： TMSTESTBDMSTIPSTBDPS 1 64 20000 700000 5000000 堿性條件下的穩(wěn)定性：堿性條件下的穩(wěn)定性： TMSTESTBDMS=TBDPSArOHCOOHNHCONHSHCH 不同位置上相同保護基的穩(wěn)定性不同位置上相同保護基的穩(wěn)定性: 1o 2o 芳香醛）芳香醛）支鏈酮和環(huán)己酮支鏈酮和環(huán)己酮環(huán)戊酮環(huán)戊酮,不飽和酮或不飽和酮或,二取代酮二取代酮芳香酮芳香酮 縮醛：縮醛：O,O-縮醛、縮醛、S,S-縮醛、縮醛、O,S-縮醛、縮醛、O,N-縮醛縮醛661. O,

5、O-縮醛縮醛形成保護形成保護質(zhì)子酸或質(zhì)子酸或Lewis酸催化酸催化醛比酮容易更形成縮醛醛比酮容易更形成縮醛環(huán)狀縮醛比非環(huán)狀縮醛更容易形成環(huán)狀縮醛比非環(huán)狀縮醛更容易形成非共軛羰基比共軛羰基容易形成縮醛非共軛羰基比共軛羰基容易形成縮醛有空間位阻的羰基不易形成縮醛有空間位阻的羰基不易形成縮醛對于芳香醛或酮，有吸電子取代基時易形成縮醛，有給電子取代基時不對于芳香醛或酮，有吸電子取代基時易形成縮醛，有給電子取代基時不易形成縮醛易形成縮醛同一個碳原子上有兩個取代基的二醇更容易與羰基形成環(huán)狀縮醛同一個碳原子上有兩個取代基的二醇更容易與羰基形成環(huán)狀縮醛對很多的還原試劑、氧化試劑、堿性條件等穩(wěn)定。對很多的還原試

6、劑、氧化試劑、堿性條件等穩(wěn)定。6768共軛酮基的雙鍵移位；脫除保護基后能復(fù)位共軛酮基的雙鍵移位；脫除保護基后能復(fù)位69脫除保護脫除保護質(zhì)子酸或質(zhì)子酸或Lewis酸催化酸催化酮的縮醛比醛的縮醛水解速率快酮的縮醛比醛的縮醛水解速率快縮醛的碳原子上的取代基，能否穩(wěn)定碳正離子，則有利于水解反應(yīng)；如縮醛的碳原子上的取代基，能否穩(wěn)定碳正離子，則有利于水解反應(yīng)；如果不能穩(wěn)定碳正離子（羰基、硝基、三氟甲基），則不利于水解反應(yīng)。果不能穩(wěn)定碳正離子（羰基、硝基、三氟甲基），則不利于水解反應(yīng)。環(huán)狀縮醛的水解速率與環(huán)的大小有關(guān)，環(huán)狀縮醛的水解速率與環(huán)的大小有關(guān)，1,3-二氧戊烷的水解速率小于二氧戊烷的水解速率小于1,

7、3-二氧六環(huán)二氧六環(huán)環(huán)戊酮的縮醛水解速率大于環(huán)己酮的縮醛水解速率環(huán)戊酮的縮醛水解速率大于環(huán)己酮的縮醛水解速率有取代基的環(huán)狀縮醛水解速率小于沒有取代基的相應(yīng)的環(huán)狀縮醛。有取代基的環(huán)狀縮醛水解速率小于沒有取代基的相應(yīng)的環(huán)狀縮醛。非環(huán)狀縮醛比環(huán)狀縮醛容易水解非環(huán)狀縮醛比環(huán)狀縮醛容易水解700.003M HCl的二氧六環(huán)的二氧六環(huán)-水溶液中水溶液中(7:3)，30oC下的相對水解速率：下的相對水解速率：712. O,O-二乙?；s醛二乙?；s醛也稱為也稱為1,1-二乙酸酯二乙酸酯 Lewis酸催化乙酸酐與醛基反應(yīng)形成保護酸催化乙酸酐與醛基反應(yīng)形成保護 質(zhì)子酸和質(zhì)子酸和Lewis酸催化其水解而脫除保護酸

8、催化其水解而脫除保護 在中性和堿性條件下穩(wěn)定在中性和堿性條件下穩(wěn)定72形成保護形成保護73脫除保護脫除保護743. S,S-縮醛縮醛 S,S-縮醛比O,O-縮醛更穩(wěn)定，易形成 在酸性和堿性條件下都穩(wěn)定 形成：質(zhì)子酸、LA，硫醇、二硫醇 脫除：氧化法、重金屬參與法 氣味 催化劑中毒75形成保護形成保護76脫除保護脫除保護77 應(yīng)用應(yīng)用 784. O,S-縮醛縮醛 穩(wěn)定性介于穩(wěn)定性介于O,O-縮醛和縮醛和S,S-縮醛之間縮醛之間 酸性水溶液中，比酸性水溶液中，比O,O-縮醛穩(wěn)定，但比縮醛穩(wěn)定，但比S,S-縮醛活潑很多縮醛活潑很多 對于對于Hg2+、Ag+促進的脫保護反應(yīng)，比促進的脫保護反應(yīng)，比S,

9、S-縮醛活潑很多縮醛活潑很多79形成和脫除形成和脫除80五、羧基的保護五、羧基的保護 酸性（酸性（pKa約為約為36） 易與堿或易與堿或LB發(fā)生反應(yīng)（保護首先是遮蓋其酸性）發(fā)生反應(yīng)（保護首先是遮蓋其酸性） 親電性（抑制親電性，可使用較大空間位阻的保護基）親電性（抑制親電性，可使用較大空間位阻的保護基） 主要是保護羧基的質(zhì)子，以形成酯類化合物為主主要是保護羧基的質(zhì)子，以形成酯類化合物為主 脫除保護的主要方法是水解脫除保護的主要方法是水解 水解速率取決于空間因素和電子因素水解速率取決于空間因素和電子因素81合成羧酸酯的通用方法合成羧酸酯的通用方法 酸與醇反應(yīng)酸與醇反應(yīng) 催化劑：質(zhì)子酸、弱酸、催化劑

10、：質(zhì)子酸、弱酸、DEAD-PPh3（Mitsunobu反應(yīng)）、反應(yīng)）、DCC-DMAP（Steglich酯化法）、酯化法）、CAN、TMSCl、DMAP-Boc2O 酰氯、酸酐與醇反應(yīng)酰氯、酸酐與醇反應(yīng) 加入弱酸來中和形成的酸，加入弱酸來中和形成的酸，DMAP、甲基咪唑、甲基咪唑、LA催化催化 其他方法其他方法 羧酸與鹵代烴反應(yīng)、羧酸鹽與鹵代烴反應(yīng)、羧酸與重氮烷反應(yīng)、羧酸與羧酸與鹵代烴反應(yīng)、羧酸鹽與鹵代烴反應(yīng)、羧酸與重氮烷反應(yīng)、羧酸與烯烴反應(yīng)烯烴反應(yīng)82831. 甲酯保護法甲酯保護法形成保護形成保護84脫除保護脫除保護 堿金屬的氫氧化物或碳酸鹽堿金屬的氫氧化物或碳酸鹽852. 叔丁酯保護法叔丁

11、酯保護法 空間阻礙大，親核試劑不宜進攻其羰基空間阻礙大，親核試劑不宜進攻其羰基 堿性溶液中水解速率慢堿性溶液中水解速率慢 叔丁基碳正離子穩(wěn)定，酸性條件下易水解叔丁基碳正離子穩(wěn)定，酸性條件下易水解86形成保護形成保護87脫除保護脫除保護883. 芐基酯保護法芐基酯保護法形成保護形成保護89脫除保護脫除保護90用于羧基的其他保護基用于羧基的其他保護基 取代甲基酯取代甲基酯 乙酯、乙基酯乙酯、乙基酯 烯丙基酯烯丙基酯 硅烷酯類硅烷酯類 酰胺酰胺 。91六、氨基的保護六、氨基的保護 含孤對電子含孤對電子 易取代反應(yīng)和氧化反應(yīng)易取代反應(yīng)和氧化反應(yīng) 氨基甲酸酯（肽、蛋白質(zhì)的合成）氨基甲酸酯（肽、蛋白質(zhì)的合

12、成） 酰胺（生物堿、核苷酸的合成）酰胺（生物堿、核苷酸的合成） 磺酰胺磺酰胺 N-烷基烷基 亞胺亞胺921.酰胺類保護法酰胺類保護法 常用?；噭乎Ｂ?、酸酐常用?；噭乎Ｂ?、酸酐 穩(wěn)定性好，較強的酸、堿溶液和加熱水解穩(wěn)定性好，較強的酸、堿溶液和加熱水解 穩(wěn)定性順序：穩(wěn)定性順序：PhCONHRCH3CONHRHCONHR; CH3CONHRClCH2CONHRCl2CHCONHRCl3CCONHRF3CCONHR93甲酰胺甲酰胺鹽酸、堿水解、鹽酸、堿水解、Pd-C/H2等方法脫除保護等方法脫除保護94乙酰胺乙酰胺 乙酰氯、鹵代乙酸酐、以酸酐、乙酸苯酯等乙酰氯、鹵代乙酸酐、以酸酐、乙酸苯酯等酸

13、、堿均能脫除保護酸、堿均能脫除保護952.氨基甲酸酯類保護法氨基甲酸酯類保護法 由氨基與氯代甲酸酯、重氮甲酸酯或各類碳酸酯反由氨基與氯代甲酸酯、重氮甲酸酯或各類碳酸酯反應(yīng)制備應(yīng)制備 脫除方法：催化氫解（脫除方法：催化氫解（Cbz）、酸性水溶液）、酸性水溶液（Boc）、堿性消除（）、堿性消除（Fmoc、Teoc、Troc）、金）、金屬參與（屬參與（Alloc）96叔丁氧甲?；宥⊙跫柞；?(Boc)形成保護形成保護97 脫除保護脫除保護98芐氧甲?；S氧甲?；?(Cbz)形成保護形成保護99 脫除保護脫除保護1009-芴甲氧甲?；碳籽跫柞；?(Fmoc)1013.磺酰胺類保護法磺酰胺類保護法 N保護基中最穩(wěn)定的保護基中最穩(wěn)定的 脫除保護的難易程度與胺的結(jié)構(gòu)有關(guān)脫除保護的難易程度與胺的結(jié)構(gòu)有關(guān) 弱堿性胺（如吲哚、吡咯、咪唑）的磺酰胺可通過簡單的堿弱堿性胺（如吲哚、吡咯、咪唑）的磺酰胺可通過簡單的堿性水解脫除性水解脫除 伯胺或仲胺的磺酰胺則需要強烈的還原條件伯胺或仲胺的磺酰胺則需要強烈的還