藥物化學(xué)考試復(fù)習(xí)題

1、阿片樣鎮(zhèn)痛藥（Opioid Analgesics）一、單項選擇題 1Morphine的化學(xué)結(jié)構(gòu)A是由三個環(huán)稠合而成的復(fù)雜結(jié)構(gòu)B是由四個環(huán)稠合而成的復(fù)雜結(jié)構(gòu)C是由五個環(huán)稠合而成的復(fù)雜結(jié)構(gòu)D是由六個環(huán)稠合而成的復(fù)雜結(jié)構(gòu)2Morphine的化學(xué)結(jié)構(gòu)中A含有哌啶環(huán)B含有菲環(huán)C含有異喹啉環(huán)D含有萘環(huán)3(-)-Morphine分子結(jié)構(gòu)中的手性碳原子為AC-5, C-6, C-10, C-13, C-14BC-4, C-5, C-8, C-9, C-14CC-5, C-6, C-9, C-10,C-14DC-5, C-6, C-9 , C-13, C-14，4(-)-Morphine分子結(jié)構(gòu)中B/C環(huán)，C/

2、D環(huán)，C/E環(huán)的構(gòu)型為AB/C環(huán)呈順式，C/D環(huán)呈反式，C/E環(huán)呈反式BB/C環(huán)呈反式，C/D環(huán)呈反式，C/E環(huán)呈反式CB/C環(huán)呈順式，C/D環(huán)呈反式，C/E環(huán)呈順式，DB/C環(huán)呈順式，C/D環(huán)呈順式，C/E環(huán)呈順式5Morphine分子結(jié)構(gòu)中A3位上有酚羥基、6位上有酚羥基、17位上有甲基取代B3位上有酚羥基、6位上有醇羥基、17位上有甲基取代C3位上有醇羥基、6位上有酚羥基、17位上有甲基取代D3位上有酚羥基、6位上有醇羥基、17位上有乙基取代6下列對Morphine性質(zhì)的敘述哪項最準(zhǔn)確AMorphine 3位有酚羥基，呈弱酸性BMorphine 17位有叔氮原子，顯堿性CMorphine

3、 6位有酚羥基，顯弱酸性DMorphine 3位有酚羥基，17位有叔氮原子，呈酸、堿兩性7Morphine Hydrochloride 注射劑放置過久顏色變深，發(fā)生了以下哪種反應(yīng)？A氧化反應(yīng)，B水解反應(yīng)C還原反應(yīng)D重排反應(yīng)8Morphine Hydrochloride 水溶液易被氧化，是由于結(jié)構(gòu)中含有哪種基團(tuán)？A醇羥基B雙鍵C酚羥基D叔氨基9中國藥典規(guī)定，Morphine Hydrochloride 水溶液加碳酸氫鈉和碘試液，加乙醚振搖后，醚層不得顯紅色，水層不得顯綠色，這是檢查以下何種雜質(zhì)？A雙嗎啡B氫嗎啡酮C羥嗎啡酮D阿撲嗎啡，10按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，Pethidine 屬于哪種類型？A苯嗎喃

4、類B哌啶類C氨基酮類（芳基丙胺類）D嗎啡喃類11按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，Methadone屬于A生物堿類B哌啶類C氨基酮類（芳基丙胺類），D苯嗎喃類12下列藥物中屬于嗎啡喃類的合成鎮(zhèn)痛藥是A布托啡諾，B噴他佐辛C芬太尼D哌替啶13以下鎮(zhèn)痛藥中以其左旋體供藥用的是APhethidineBMorphine，CMethadoneDFentanyl14Naloxone 17位上有以下哪種基團(tuán)取代？A甲基B環(huán)丙基甲基C環(huán)丁基甲基D烯丙基，15Fentanyl的化學(xué)名為AN-甲基- N-1-(2-苯乙基)-4-哌啶基丙酰胺枸櫞酸鹽BN-乙基- N-1-(2-苯乙基)-4-哌啶基丙酰胺枸櫞酸鹽CN-丙基- N-1-

5、(2-苯乙基)-4-哌啶基丙酰胺枸櫞酸鹽DN-苯基- N-1-(2-苯乙基)-4-哌啶基丙酰胺枸櫞酸鹽，16下列哪個與Methadone性質(zhì)不符？A分子結(jié)構(gòu)中有一個手性碳原子B分子結(jié)構(gòu)中有羰基C可與羰基試劑發(fā)生反應(yīng)，D為-阿片受體激動劑17下列敘述中與Morphine及合成鎮(zhèn)痛藥共同結(jié)構(gòu)特點不符的是A分子中具有一個平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu)B具有一個負(fù)離子中心，C具有一個堿性中心D含有哌啶環(huán)或類似哌啶環(huán)的空間結(jié)構(gòu)18Morphine及合成鎮(zhèn)痛藥具有鎮(zhèn)痛活性，這是因為A具有相似的疏水性B具有完全相同的構(gòu)型 C具有共同的藥效構(gòu)象，D化學(xué)結(jié)構(gòu)相似19內(nèi)源性阿片樣肽類結(jié)構(gòu)中第一個氨基酸均為A酪氨酸，B甘氨酸C甲硫

6、氨酸D亮氨酸20具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物為A烯丙嗎啡B納洛酮，C納曲酮D納布啡二、填空題 1阿片樣鎮(zhèn)痛藥是指與體內(nèi)受體結(jié)合，使疼痛減輕或消除的藥物，本類多數(shù)藥物有成癮性，受國家頒布的管理。2鎮(zhèn)痛藥按作用機(jī)理可分為，和。3體內(nèi)存在多種阿片受體，至少可分為、三種。4Pethidine 的化學(xué)名為，按其作用機(jī)理屬于。5Morphine 是由個環(huán)稠合而成的復(fù)雜立體結(jié)構(gòu)，構(gòu)成部分氫化的萘環(huán)，環(huán)C和環(huán)D構(gòu)成部分氫化的異喹啉環(huán)，構(gòu)成部分氫化的菲環(huán)。6Morphine 結(jié)構(gòu)中B/C環(huán)，呈反式，呈順式，環(huán)D為構(gòu)象，呈半船式構(gòu)象，鎮(zhèn)痛活性與其分子構(gòu)型密切相關(guān)。7Morphine 為酸堿兩性物質(zhì)，是因為分子結(jié)構(gòu)中3位

7、有存在，顯性；17位有存在，顯性。8Morphine Hydrochloride 易被氧化變色，是因為分子結(jié)構(gòu)中有的緣故，氧化反應(yīng)機(jī)理為。9Morphine 與亞硝酸反應(yīng)后，加氨水至堿性時顯黃棕色，中國藥典用此反應(yīng)檢查中混入的微量。10Pethidine Hydrochloride 為酯類藥物，其水溶液短時間煮沸水解，這是由于4位苯基的效應(yīng)的影響。11Methadone鎮(zhèn)痛時間較Morphine長，是由于代謝過程中生成半衰期長的活性代謝物， 和的緣故。12Pentazocine噴他左辛按作用機(jī)理屬于，其結(jié)構(gòu)中氮原子上的取代基為。3-甲基-2-丁烯基13Naloxone為阿片樣，其結(jié)構(gòu)中氮原子上

8、的取代基為基。15Methadone 的化學(xué)名為，分子中位為手性碳原子，其體有效，臨床上常用其 體。三、名詞解釋題1Opioid Analgesics阿片樣鎮(zhèn)痛藥2Opioid Antagonists and Opioid Agonists/Antagonists阿片受體拮抗劑和阿片樣激動/拮抗劑3Etorphine and Dihydroetorphine埃托啡和二氫埃托啡4Enkephalin腦啡肽5Opioid peptides阿片樣肽類：四、問答題1寫出Morphine及Codeine 的化學(xué)結(jié)構(gòu)，根據(jù)兩者結(jié)構(gòu)討論它們在酸堿性、穩(wěn)定性方面的異同和藥理活性的差異。2試從Methadone

9、的體內(nèi)代謝過程，解釋其鎮(zhèn)痛作用時間較嗎啡長的原因。3試寫出Pethidine及Methadone 的化學(xué)名，并說明Pethidine及Methadone如何能保持與Morphine相似的構(gòu)象。4試總結(jié)內(nèi)源性阿片肽類共同結(jié)構(gòu)特點及其與活性的關(guān)系。5討論Pethidine 的體內(nèi)代謝途徑及與其作用時間、毒副作用的關(guān)系。6寫出 Fentanyl 的化學(xué)結(jié)構(gòu)，舉出兩例對Fentanyl 結(jié)構(gòu)改造發(fā)展的新藥物，寫出其結(jié)構(gòu)式。7剖析芬太尼的結(jié)構(gòu)，討論其合成路線的合理性，寫出合成反應(yīng)式。參考答案一、單項選擇題1C2A3D4C5B6D7A8C9D10B11C12A13B14D15D16C17B18C19A20

10、B二、填空題1阿片；麻醉藥品管理辦法2阿片受體激動劑；阿片樣激動/拮抗劑；阿片樣拮抗劑3 ； ； 41-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯；阿片受體激動劑55；環(huán)A和環(huán)B；環(huán)A、環(huán)B和環(huán)C6呈順式；C/D環(huán)；C/E環(huán)；椅式；環(huán)C7酚羥基；弱酸；叔氮原子；堿8酚羥基；自由基（游離基）反應(yīng)9可待因；嗎啡10不致被；空間位阻11美沙醇；去甲基美沙醇；二去甲基美沙醇12阿片樣激動/拮抗劑；3-甲基-2-丁烯基13拮抗劑；烯丙基（2-丙烯基）156-二甲氨基-4，4-二苯基-3-庚酮；6；左旋；外消旋三、名詞解釋題1Opioid Analgesics阿片樣鎮(zhèn)痛藥：阿片樣鎮(zhèn)痛藥包括阿片生物堿類的嗎啡(Mor

11、phine)；對嗎啡進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造發(fā)展的合成鎮(zhèn)痛藥，例如： 哌替啶(Pethidine)、美沙酮(Methadone)等；體內(nèi)存在的內(nèi)源性阿片樣肽類，例如：腦啡肽(Enkephalin)、內(nèi)啡肽(Endorphin)等。此類藥物可用于減輕劇烈的銳痛或鈍痛。對其作用機(jī)理的研究，認(rèn)為是模擬內(nèi)源性阿片樣肽類與阿片樣物質(zhì)受體（Opioid receptor，以下簡稱：阿片受體）的作用，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛及其他治療效用和副作用。Morphine等連續(xù)反復(fù)應(yīng)用，易產(chǎn)生耐受性并致成癮，一旦停藥即出現(xiàn)戒斷癥狀，危害極大，須嚴(yán)格按照國家頒布的麻醉藥品管理辦法管理。這類藥物過去一直被稱為麻醉性（或成癮性）鎮(zhèn)痛藥（Narcot

12、ic Analgesics），由于“麻醉性”意為在產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的同時引起睡眠或意識消失，但實際上嗎啡等在產(chǎn)生強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用的同時并未引起麻醉效應(yīng)，而且近年來鎮(zhèn)痛藥的新發(fā)展，一些成癮性小或尚未發(fā)現(xiàn)成癮性的藥物已在臨床應(yīng)用，因此，此類藥物已不再被稱為麻醉性（或成癮性）鎮(zhèn)痛藥。2Opioid Antagonists and Opioid Agonists/Antagonists 阿片受體拮抗劑和阿片樣激動/拮抗劑：嗎啡、嗎啡喃類、苯嗎喃類等剛性分子結(jié)構(gòu)中氮原子上被烯丙基，環(huán)丙基甲基或環(huán)丁基甲基等35個碳原子的取代基取代后可得到阿片受體拮抗劑，或得到阿片樣激動/拮抗劑。例如納洛酮(Naloxone)和納曲

13、酮(Naltrexone)為阿片受體拮抗劑，可用于嗎啡等引起的呼吸抑制的解救。NaloxoneNaltrexonePentazocineButophanol? 例如噴他佐辛(Pentazocine)和布托啡烷Butophanol)，兩者均為受體拮抗劑、受體激動劑， 這類混合的激動/拮抗劑用作鎮(zhèn)痛藥，一般成癮性小。3Etorphine and Dihydroetorphine 埃托啡和二氫埃托啡：埃托啡是以蒂巴因(Thebaine)為原料，合成得到的一種高效阿片受體激動劑。與嗎啡結(jié)構(gòu)相比較，化學(xué)結(jié)構(gòu)中6位和14位間有亞乙烯基橋鏈，使結(jié)構(gòu)的剛性更強(qiáng)，動物試驗鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的200010000倍，但

14、因其治療指數(shù)低，僅用作研究阿片受體的工具藥物。 Dihydroetorphine 二氫埃托啡，是埃托啡的二氫化物，結(jié)構(gòu)中6位和14位間為亞乙基橋鏈，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于埃托啡，國內(nèi)用作鎮(zhèn)痛藥，但是其成癮性強(qiáng)，濫用潛力大，應(yīng)按有關(guān)規(guī)定嚴(yán)加管理。EtorphineDihydroetorphine4Enkephalin 腦啡肽：腦啡肽是指從哺乳動物腦中分離出的兩個具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛活性的多肽，即：亮氨酸腦啡肽(Leu-enkephalin)和甲硫氨酸腦啡肽(Met-enkephalin)，它們是兩個結(jié)構(gòu)相似的五肽，僅碳端殘基不同，一個為亮氨酸(Leu)，另一個為甲硫氨酸(Met)，其余四個氨基酸依次為：酪氨酸(

15、Try)，甘氨酸(Gly)，甘氨酸(Gly)，苯丙氨酸(Phe)。腦啡肽與阿片受體結(jié)合，產(chǎn)生嗎啡樣作用，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，但是在體內(nèi)極易被多種肽酶水解失活，尚不能作為藥物用于臨床。但是，通過發(fā)展腦啡肽酶抑制劑和對腦啡肽進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，將可能開發(fā)出肽類鎮(zhèn)痛藥。5Opioid peptides 阿片樣肽類：阿片樣肽類是指體內(nèi)存在的具有嗎啡樣作用的內(nèi)源性肽類物質(zhì)，包括：甲硫氨酸腦啡肽、亮氨酸腦啡肽及其后發(fā)現(xiàn)的-內(nèi)啡肽(-Endorphin,31肽)、強(qiáng)啡肽(Dynorphin,17肽)等，這些內(nèi)源性肽類物質(zhì)統(tǒng)稱內(nèi)啡肽(Endorphin)，由于此名詞易與-內(nèi)啡肽混淆，應(yīng)此把它們稱為阿片樣肽類。在體內(nèi)，阿片樣

16、肽類極易被多種肽酶水解，失去鎮(zhèn)痛活性，目前正進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，研究開發(fā)肽類鎮(zhèn)痛藥。四、問答題1Morphine及Codeine 的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：MorphineCodeine可待因(Codeine)是嗎啡(Morphine)的3-甲基醚，兩者結(jié)構(gòu)不同處僅在3位上不同。嗎啡結(jié)構(gòu)中3位有游離的酚羥基，具有弱酸性，可與強(qiáng)堿成鹽，但是與弱堿氫氧化銨不能生成穩(wěn)定的鹽。嗎啡結(jié)構(gòu)中17位有叔氮原子顯堿性，可與強(qiáng)酸成鹽。因此嗎啡為兩性物質(zhì)。由于3位酚羥基的存在，嗎啡鹽類的水溶液不穩(wěn)定，易被氧化變色，生成毒性較大的雙嗎啡(Dimorphine，也稱偽嗎啡)，氧化反應(yīng)機(jī)理為游離基（自由基）反應(yīng)。pH4時較穩(wěn)定，中性及

17、堿性條件下氧化速度加快，空氣中的氧、日光（紫外線）及重金屬離子可催化此反應(yīng)?？纱蚪Y(jié)構(gòu)中無游離酚羥基，僅顯堿性，可與酸成鹽。化學(xué)性質(zhì)較嗎啡穩(wěn)定，但遇光仍易變質(zhì)。藥理活性方面，因為3位酚羥基的存在可使鎮(zhèn)痛活性增強(qiáng)。嗎啡為受體強(qiáng)激動劑，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，還有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)咳作用，但有呼吸抑制等多種不良反應(yīng)，成癮性強(qiáng)?？纱蚪Y(jié)構(gòu)中無游離酚羥基，藥理活性僅為嗎啡的1/10，為弱受體激動劑，呼吸抑制等不良反應(yīng)也較嗎啡輕，臨床上主要用作中樞性鎮(zhèn)咳藥。2美沙酮體內(nèi)代謝過程見下式。美沙酮在肝臟中被代謝，3位酮基可被醇脫氫酶還原生成美沙醇（Methadol），進(jìn)一步被代謝生成去甲基美沙醇（Normethadol）和二去甲基

18、美沙醇（Dinormethadol），均為活性代謝物，且半衰期比美沙酮長，是美沙酮鎮(zhèn)痛作用時間長于嗎啡的原因。3哌替啶（Pethidine）的化學(xué)名為1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯，化學(xué)結(jié)構(gòu)可看作嗎啡A、D環(huán)類似物，Pethidine為柔性結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)中苯環(huán)與哌啶環(huán)之間可通過單鍵自由旋轉(zhuǎn)，保持與嗎啡有相似構(gòu)象。MorphinePethidineMethadone美沙酮 (Methadone)化學(xué)名為6-二甲氨基-4，4-二苯基-3-庚酮。Methadone為開鏈化合物，但由于結(jié)構(gòu)中羰基極化，羰基碳原子帶部分正電荷，與二甲氨基中氮原子尚未共用的電子對相互吸引，形成與Pethidine哌啶環(huán)相似構(gòu)象，使與嗎啡有相似構(gòu)象。4前5個氨基酸序列與亮氨酸腦啡肽或甲硫氨酸腦啡肽相同。第一個氨基酸均為酪氨酸，是活性必需的氨基酸。第四個氨基酸為苯丙氨酸，改變它與第一個氨基酸酪氨酸的距離，或去除苯基將使活性消失。腦啡肽為柔性分子，存在分子內(nèi)氫鍵，可以用不同構(gòu)象與不同的阿片受體或受體亞型結(jié)合。5Pethidine 的體內(nèi)代謝途徑見下式（R=葡糖醛酸基）。哌替啶為酯類藥物，在肝臟中被代謝，易被酯酶水解生成無鎮(zhèn)痛活性的哌替啶酸（Pethidinic Acid），或脫