藥品微生物教材

1、第十三章第十三章 藥品微生物藥品微生物一、藥品生境特征一、藥品生境特征二、藥品微生物污染的來源、種類及其衛(wèi)生學(xué)意義二、藥品微生物污染的來源、種類及其衛(wèi)生學(xué)意義三、藥品微生物的檢測與衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)三、藥品微生物的檢測與衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)四、藥品微生物污染及其預(yù)防四、藥品微生物污染及其預(yù)防五、藥品微生物研究的前景五、藥品微生物研究的前景六、空氣潔凈度標(biāo)準(zhǔn)六、空氣潔凈度標(biāo)準(zhǔn)藥品生境特征藥品成分藥品成分n營養(yǎng)豐富：葡萄糖注射液、糖漿、人參、血漿等。營養(yǎng)豐富：葡萄糖注射液、糖漿、人參、血漿等。n微生物代謝產(chǎn)物為原料，極易污染：氨基酸、酶類制劑。微生物代謝產(chǎn)物為原料，極易污染：氨基酸、酶類制劑。n金屬離子促進(jìn)微生物生長：

2、金屬離子促進(jìn)微生物生長：K+、Na+、Ca2+、Mg2+。pH值和滲透壓：適合微生物生長。值和滲透壓：適合微生物生長。含水量含水量抑菌、殺菌作用抑菌、殺菌作用藥品微生物污染的途徑原輔料原輔料（人或動物來源的原料、植物藥材、（人或動物來源的原料、植物藥材、 微生物代謝產(chǎn)物）微生物代謝產(chǎn)物）生產(chǎn)環(huán)境：空氣生產(chǎn)環(huán)境：空氣水：藥品配置、容器洗滌水：藥品配置、容器洗滌操作人員：最大污染源操作人員：最大污染源設(shè)備容器及包裝材料設(shè)備容器及包裝材料規(guī)定滅菌藥物規(guī)定滅菌藥物非規(guī)定滅菌藥物非規(guī)定滅菌藥物藥品微生物污染的種類q包括注射劑、輸液劑及用于無菌體腔、燒包括注射劑、輸液劑及用于無菌體腔、燒傷、眼科外傷用藥等

3、制劑。傷、眼科外傷用藥等制劑。1.規(guī)定滅菌藥物規(guī)定滅菌藥物q應(yīng)達(dá)到無菌要求。應(yīng)達(dá)到無菌要求。q生產(chǎn)過程除菌不徹底、包裝不嚴(yán)、瓶塞松生產(chǎn)過程除菌不徹底、包裝不嚴(yán)、瓶塞松動、安瓿漏氣造成微生物污染。動、安瓿漏氣造成微生物污染。藥品微生物污染的種類q污染菌以污染菌以G 多見，如大腸桿菌、產(chǎn)氣桿菌。多見，如大腸桿菌、產(chǎn)氣桿菌。1.規(guī)定滅菌藥物規(guī)定滅菌藥物q在輸液或注射液中出現(xiàn)渾濁、沉淀、云霧在輸液或注射液中出現(xiàn)渾濁、沉淀、云霧狀改變或產(chǎn)氣現(xiàn)象，要堅決放棄使用。狀改變或產(chǎn)氣現(xiàn)象，要堅決放棄使用。藥品微生物污染的種類a、對著墻看、對著墻看 。b、對著亮看。、對著亮看。c、襯衣袖看。、襯衣袖看。 目前檢查藥

4、液目前檢查藥液澄明度的方法是：澄明度的方法是：國家藥典中檢查藥液澄明度的要求是：國家藥典中檢查藥液澄明度的要求是： 在不直接照射人眼的熒光燈下，照度在不直接照射人眼的熒光燈下，照度1000lx。 塑料包裝照度塑料包裝照度2000lx。有色藥液照度有色藥液照度3000lx。 燈光燈光不不照射藥瓶，用亞光照射藥瓶，用亞光白色白色襯板觀察襯板觀察有色有色雜質(zhì)，雜質(zhì)，燈光燈光要要照亮藥瓶，用亞光照亮藥瓶，用亞光黑色黑色襯板觀察襯板觀察淺色淺色雜質(zhì)。雜質(zhì)。 中國藥典 可見異物檢測法 化學(xué)工業(yè)出版社 北京2005q滴眼劑的滴眼劑的pH及其滲透壓近似于淚液，微生及其滲透壓近似于淚液，微生物在其中容易發(fā)育，因

5、而在保持和使用過程物在其中容易發(fā)育，因而在保持和使用過程常存在被污染的危險。主要是綠膿桿菌污染。常存在被污染的危險。主要是綠膿桿菌污染。1、規(guī)定滅菌藥物、規(guī)定滅菌藥物藥品微生物污染的種類q包括各種口服藥劑、外用制劑和消毒劑與包括各種口服藥劑、外用制劑和消毒劑與抗生素制劑，對這類藥物沒有無菌要求，抗生素制劑，對這類藥物沒有無菌要求，但對污染菌的數(shù)量和種類有相應(yīng)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)。但對污染菌的數(shù)量和種類有相應(yīng)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)。 2、非規(guī)定滅菌藥物、非規(guī)定滅菌藥物藥品微生物污染的種類q口服藥劑：口服藥劑：有固形劑和液形劑。固形劑包有固形劑和液形劑。固形劑包括粉、片、顆粒、丸、膠囊等制劑，由于括粉、片、顆粒、丸、膠囊等

6、制劑，由于含水量較低，較少受到微生物污染，尤其含水量較低，較少受到微生物污染，尤其是合成藥物在制造過程中經(jīng)加熱、酸、堿是合成藥物在制造過程中經(jīng)加熱、酸、堿處理，含有的活菌數(shù)極低，每克在處理，含有的活菌數(shù)極低，每克在10個以個以下，多的也不超過下，多的也不超過1000個。個。2.非規(guī)定滅菌藥物非規(guī)定滅菌藥物藥品微生物污染的種類q液形劑包括各種乳劑、糖漿、飲劑等，較易液形劑包括各種乳劑、糖漿、飲劑等，較易受到微生物的污染，尤其是真菌的污染，常受到微生物的污染，尤其是真菌的污染，?？梢詸z出酵母菌、青霉菌、黑曲霉菌等?？梢詸z出酵母菌、青霉菌、黑曲霉菌等。2.非規(guī)定滅菌藥物非規(guī)定滅菌藥物藥品微生物污染的

7、種類q外用藥劑：外用藥劑：包括外用的粉劑、液劑、軟膏劑包括外用的粉劑、液劑、軟膏劑等，多用于皮膚與黏膜，如耳鼻喉科用藥、等，多用于皮膚與黏膜，如耳鼻喉科用藥、新生兒臍部、婦產(chǎn)科用藥。經(jīng)常應(yīng)用于人體新生兒臍部、婦產(chǎn)科用藥。經(jīng)常應(yīng)用于人體高危險區(qū)，對微生物的污染應(yīng)特別注意。高危險區(qū)，對微生物的污染應(yīng)特別注意。2.非規(guī)定滅菌藥物非規(guī)定滅菌藥物藥品微生物污染的種類q消毒劑、抗生素制劑：消毒劑、抗生素制劑：有較強(qiáng)的抑菌、殺菌有較強(qiáng)的抑菌、殺菌作用。但也有因所用的洗滌劑被污染而引起作用。但也有因所用的洗滌劑被污染而引起感染；六氯酚、洗必泰、酚等一般消毒劑也感染；六氯酚、洗必泰、酚等一般消毒劑也有被有被G-

8、桿菌污染的報道。可能與使用方法桿菌污染的報道?？赡芘c使用方法有關(guān)系。有關(guān)系。2.非規(guī)定滅菌藥物非規(guī)定滅菌藥物藥品微生物污染的種類藥品微生物的衛(wèi)生學(xué)意義（一）微生物引起藥物變質(zhì)1、物理性狀和外觀的變化2、產(chǎn)生有害代謝產(chǎn)物3、失去藥用價值（二）對人體的危害：藥源性感染、中毒或超敏反應(yīng)藥品微生物檢測的內(nèi)容無菌檢查：檢查藥典要求無菌的藥品、醫(yī)療器具、原輔料及其他物品是否無菌的一種方法一般規(guī)定滅菌樣品檢查特殊規(guī)定滅菌樣品檢查硫乙醇酸鹽液體培養(yǎng)基（需氧菌、厭氧菌檢查）改良馬丁培養(yǎng)基（霉菌檢查） 結(jié)果判定：陽性對照管有菌 陰性對照管無菌 所有供試品管均應(yīng)澄清或者渾濁但證明并非微生物生長所致藥品微生物檢測的內(nèi)

9、容微生物限度檢查：非規(guī)定滅菌劑及其原料、敷料受到微生物限度檢查：非規(guī)定滅菌劑及其原料、敷料受到 微生物污染程度的一種檢查法微生物污染程度的一種檢查法方法：細(xì)菌總數(shù)、霉菌及酵母菌數(shù)、控制菌方法：細(xì)菌總數(shù)、霉菌及酵母菌數(shù)、控制菌控制菌的檢查：非規(guī)定滅菌藥品中不得檢出的菌類控制菌的檢查：非規(guī)定滅菌藥品中不得檢出的菌類我國藥典選定的藥品控制菌（大腸埃希菌、大腸菌群、我國藥典選定的藥品控制菌（大腸埃希菌、大腸菌群、沙門菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌和梭菌屬）沙門菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌和梭菌屬）藥品微生物檢測的內(nèi)容結(jié)果判定：結(jié)果判定： 細(xì)菌數(shù)、霉菌和酵母菌數(shù)及控制菌三項檢測結(jié)果符合細(xì)菌數(shù)、霉菌

10、和酵母菌數(shù)及控制菌三項檢測結(jié)果符合該品種規(guī)該品種規(guī)定定供試品符合規(guī)定；其中任何一項不符合供試品符合規(guī)定；其中任何一項不符合不符不符合；合； 控制菌或其他致病菌的檢測，按一次檢出結(jié)果為準(zhǔn)，控制菌或其他致病菌的檢測，按一次檢出結(jié)果為準(zhǔn)，不得復(fù)試；不得復(fù)試； 細(xì)菌數(shù)、霉菌和酵母菌數(shù)，其中任何一項不符合該品細(xì)菌數(shù)、霉菌和酵母菌數(shù)，其中任何一項不符合該品種的規(guī)定種的規(guī)定時，從同一樣品中隨機(jī)抽樣，獨(dú)立復(fù)試兩次，以時，從同一樣品中隨機(jī)抽樣，獨(dú)立復(fù)試兩次，以3次結(jié)果次結(jié)果平均值報告平均值報告菌數(shù)。菌數(shù)。細(xì)菌內(nèi)毒素和熱原質(zhì)檢查細(xì)菌內(nèi)毒素和熱原質(zhì)檢查q評價藥品的一般污染時采用評價藥品的一般污染時采用活菌數(shù)活菌數(shù)（

11、細(xì)菌總數(shù)）（每（細(xì)菌總數(shù)）（每克或每毫升藥品、化妝品中活菌數(shù)量而不考慮其種類）克或每毫升藥品、化妝品中活菌數(shù)量而不考慮其種類）表示。表示。q一方面可以判明藥品、化妝品被細(xì)菌污染的程度，以一方面可以判明藥品、化妝品被細(xì)菌污染的程度，以及生產(chǎn)單位所用的原料、工具設(shè)備、工藝流程、操作及生產(chǎn)單位所用的原料、工具設(shè)備、工藝流程、操作者的衛(wèi)生狀況。者的衛(wèi)生狀況。q另一方面可以推測致病微生物存在的可能性?；旧狭硪环矫婵梢酝茰y致病微生物存在的可能性?；旧铣尸F(xiàn)正相關(guān)。呈現(xiàn)正相關(guān)。藥品微生物細(xì)菌菌落總數(shù)、霉菌及酵母菌數(shù)和控制菌的檢查藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)（一）制定標(biāo)準(zhǔn)的原則（一）制定標(biāo)準(zhǔn)的原則q使用要求：使用要求

12、：各種藥品的使用方法、部位和使用各種藥品的使用方法、部位和使用對象均不相同，有注射和口服的藥物，有成人對象均不相同，有注射和口服的藥物，有成人用和小孩用等等區(qū)別，對染菌限制也相應(yīng)不同。用和小孩用等等區(qū)別，對染菌限制也相應(yīng)不同。q劑型類別：劑型類別：液體劑型，中成藥制劑和化學(xué)制劑，液體劑型，中成藥制劑和化學(xué)制劑，染菌機(jī)會和程度均有不同。染菌機(jī)會和程度均有不同。q原料性質(zhì)：原料性質(zhì)：化學(xué)原料、植物原料和動物原料等，化學(xué)原料、植物原料和動物原料等，加營養(yǎng)成分和含殺菌劑的化妝品，染菌差別大。加營養(yǎng)成分和含殺菌劑的化妝品，染菌差別大。q生產(chǎn)條件：生產(chǎn)條件：設(shè)備條件、工人素質(zhì)、技術(shù)水平，設(shè)備條件、工人素質(zhì)

13、、技術(shù)水平，產(chǎn)品質(zhì)量不一。產(chǎn)品質(zhì)量不一。藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)（一）制定標(biāo)準(zhǔn)的原則（一）制定標(biāo)準(zhǔn)的原則（二）國際藥品標(biāo)準(zhǔn)（二）國際藥品標(biāo)準(zhǔn)藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)制制 劑劑活菌數(shù)及控制菌標(biāo)準(zhǔn)活菌數(shù)及控制菌標(biāo)準(zhǔn)注射用制劑，眼科用制劑，用注射用制劑，眼科用制劑，用于正常無菌體腔、嚴(yán)重?zé)齻陀谡o菌體腔、嚴(yán)重?zé)齻蜐兠娴闹苿兠娴闹苿?g(ml)制劑中不得含有活菌制劑中不得含有活菌用于局部和受傷皮膚的制劑，用于局部和受傷皮膚的制劑，供耳、鼻、喉等用的制劑供耳、鼻、喉等用的制劑1g(ml)制劑中活菌數(shù)不超過制劑中活菌數(shù)不超過100，不得含有腸桿菌科細(xì)菌、綠膿桿菌、不得含有腸桿菌科細(xì)菌、綠膿桿菌、金黃色葡萄

14、球菌金黃色葡萄球菌其他制劑其他制劑1g(ml)制劑中活菌數(shù)不超過制劑中活菌數(shù)不超過1000，不得含有腸桿菌科細(xì)菌、綠膿桿菌、不得含有腸桿菌科細(xì)菌、綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌，金黃色葡萄球菌， 1g(ml)制劑中活制劑中活的真菌（霉菌、酵母）數(shù)不超過的真菌（霉菌、酵母）數(shù)不超過100WHO對藥品的染菌限度標(biāo)準(zhǔn)對藥品的染菌限度標(biāo)準(zhǔn)（三）我國藥品標(biāo)準(zhǔn)（三）我國藥品標(biāo)準(zhǔn)藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)v1972年，開始藥品微生物檢查工作v1978年，衛(wèi)生部、化工部、商業(yè)部聯(lián)合頒布藥品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)v1980年，藥品微生物檢驗方法v1983年，第三次全國藥品微生物檢驗方法及標(biāo)準(zhǔn)研討會v1986年，衛(wèi)生部頒布修改的藥品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)

15、v1989年，衛(wèi)生部下達(dá)藥品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)補(bǔ)充規(guī)定和說明v1990年、1995年中國藥典v中國藥典2000年版檢驗原則q維持樣品的污染原狀維持樣品的污染原狀q去除殘留防腐劑或抑菌劑去除殘留防腐劑或抑菌劑q樣品應(yīng)有代表性樣品應(yīng)有代表性q符合規(guī)定檢驗條件符合規(guī)定檢驗條件q維持樣品的污染原狀維持樣品的污染原狀v為真實反映產(chǎn)品在出廠時本身所受的污染程度，在為真實反映產(chǎn)品在出廠時本身所受的污染程度，在檢驗之前必須去除影響染菌量發(fā)生變化的各種因素。檢驗之前必須去除影響染菌量發(fā)生變化的各種因素。v樣品必須保持原有的封閉狀態(tài)，不得任意啟開，樣品必須保持原有的封閉狀態(tài)，不得任意啟開，如發(fā)現(xiàn)有包裝破裂、霉變、變色、異味

16、等不再進(jìn)行如發(fā)現(xiàn)有包裝破裂、霉變、變色、異味等不再進(jìn)行檢驗。樣品應(yīng)保存在陰涼干燥處。檢驗。樣品應(yīng)保存在陰涼干燥處。檢驗原則q維持樣品的污染原狀維持樣品的污染原狀q去除殘留防腐劑或抑菌劑去除殘留防腐劑或抑菌劑v某些藥品中加入防腐劑或抑菌成份，各種待檢菌處某些藥品中加入防腐劑或抑菌成份，各種待檢菌處于受抑制狀態(tài)而不易檢出，必須創(chuàng)造條件使其復(fù)蘇，于受抑制狀態(tài)而不易檢出，必須創(chuàng)造條件使其復(fù)蘇，利于檢出。利于檢出。v藥品檢驗中多采用稀釋法、沉降法、離心沉淀法、藥品檢驗中多采用稀釋法、沉降法、離心沉淀法、活性劑法、離子交換樹脂法等?；钚詣┓?、離子交換樹脂法等。檢驗原則q維持樣品的污染原狀維持樣品的污染原狀

17、q去除殘留防腐劑或抑菌劑去除殘留防腐劑或抑菌劑q樣品應(yīng)有代表性樣品應(yīng)有代表性v每批樣品應(yīng)從兩個以上大包裝單位中中隨機(jī)抽取每批樣品應(yīng)從兩個以上大包裝單位中中隨機(jī)抽取4瓶（盒）包裝單位，檢驗時應(yīng)從兩瓶（盒）以上的樣瓶（盒）包裝單位，檢驗時應(yīng)從兩瓶（盒）以上的樣品中共取品中共取10g(ml)。檢驗原則q維持樣品的污染原狀維持樣品的污染原狀q去除殘留防腐劑或抑菌劑去除殘留防腐劑或抑菌劑q樣品應(yīng)有代表性樣品應(yīng)有代表性q符合規(guī)定檢驗條件符合規(guī)定檢驗條件v藥品可以受多種微生物污染，可以同時有細(xì)菌、霉藥品可以受多種微生物污染，可以同時有細(xì)菌、霉菌、酵母菌等，檢驗條件有差異。菌、酵母菌等，檢驗條件有差異。檢驗原

18、則空氣潔凈度標(biāo)準(zhǔn)vGMP(good manufacturing practices for drugs)(good practice in the manufacturing and quality control of drugs)v藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范或最佳生產(chǎn)工藝規(guī)范v藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則v藥品不僅要符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，而且生產(chǎn)全過程必須符合GMP，只有同時符合這兩個條件的藥品，才可做為合格的藥品?？諝鉂崈舳葮?biāo)準(zhǔn)v生產(chǎn)環(huán)境v儀器設(shè)備v原輔料v人員潔凈廠房是藥品生產(chǎn)的基本要求，潔凈廠房的微生物量和微粒數(shù)是GMP的重要監(jiān)控對象。以 0.5 m微粒來定量。：q國內(nèi)外有代表性的通用空氣潔凈度級別有下面國內(nèi)外有代表性的通用空氣潔凈度級別有下面三種制度三種制度: v英制英制(粒粒ft3)：美國。：美國。 v公制公制(粒粒L) :以原蘇聯(lián)、澳大利亞為代表。以原蘇聯(lián)、澳大利亞為代表。v公制公制(粒粒L) ：世界衛(wèi)生組織、歐共體、德、：世界衛(wèi)生組織、歐共體、德、日、英、中國。日、英、中國。空氣潔凈度標(biāo)準(zhǔn)v美國聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)美國聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)209：這是：這是1963年底頒發(fā)了潔凈室第一個軍用年底頒發(fā)了潔凈室第一個軍用部分的聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)部分的聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)209。1966年頒布修訂后的年頒布修訂后的20