神經(jīng)生物學(xué)-受體

1、主要內(nèi)容主要內(nèi)容1 12 23 34 4受體的發(fā)現(xiàn)受體的發(fā)現(xiàn)受體的特性受體的特性受體的分類受體的分類膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理5 5受體功能的調(diào)節(jié)受體功能的調(diào)節(jié)4 4受體與疾病受體與疾病一、受體的發(fā)現(xiàn)一、受體的發(fā)現(xiàn) 受體（受體（receptor）：是突觸后膜上的跨膜蛋白，胞外段朝向突觸間隙，與特異性的遞質(zhì)結(jié)合后，會(huì)發(fā)生空間構(gòu)想改變，從而行使功能，使信息從突觸前神經(jīng)元傳遞到突觸后細(xì)胞。 配基或配體配基或配體(ligand): 能被受體識(shí)別并且特異結(jié)合的化學(xué)物質(zhì)，稱為配基。這些配基包括內(nèi)源性的神經(jīng)遞質(zhì)、調(diào)質(zhì)、生長因子或激素以及外源性的某些化學(xué)物質(zhì)如藥物、毒素等。一、受體的發(fā)現(xiàn)

2、一、受體的發(fā)現(xiàn)Langley分別于1878年和1903年在研究阿托品和匹羅卡品對(duì)貓唾液腺，以及箭毒對(duì)骨骼肌的作用中發(fā)現(xiàn)，這些藥物不是通過作用于神經(jīng)、腺體或肌肉，而是通過作用于生物體內(nèi)的某些“接受物質(zhì)”（以后又有人稱之為“作用點(diǎn)”）而起效的，并且認(rèn)為藥物必須先與之結(jié)合才能產(chǎn)生作用。Langley 受體的概念起源于20世紀(jì)初1910年又發(fā)現(xiàn)，腎上腺素對(duì)去交感神經(jīng)的動(dòng)物仍有作用，進(jìn)一步證實(shí)了“接受物質(zhì)”的存在。受體這一名稱是1909年由Ehrlich首先提出，他以“受體”這個(gè)名詞來表示生物原生質(zhì)分子上的某些化學(xué)基團(tuán)，并提出藥物只有與“受體”結(jié)合才能發(fā)生作用。同時(shí)還指出，受體具有識(shí)別特異性藥物（或配體

3、，ligand）的能力，藥物-受體復(fù)合物可以引起生物效應(yīng)等觀點(diǎn)。1926年Clark以乙酰膽堿抑制心臟為例，計(jì)算了藥物發(fā)生作用時(shí)藥量所含的分子數(shù)及其面積，并與心肌總表面積進(jìn)行比較，表明藥物分子只能覆蓋心肌面積的0.016%，從定量計(jì)算領(lǐng)域?yàn)槭荏w學(xué)說提供了支持。1935年Dale根據(jù)植物神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)的不同，將傳出神經(jīng)分為兩類，即腎上腺素能神經(jīng)和膽堿能神經(jīng)；受體也分為腎上腺素受體和乙酰膽堿受體。1948年Ahlquist提出了-和-兩種腎上腺素受體亞型的概念。同年，Pawell及Slater合成了第一個(gè)-受體阻斷劑二氯異丙腎上腺素(DCI)，進(jìn)一步確認(rèn)了-腎上腺素受體的存在，支持了Ahlqui

4、st的假說。一、受體的發(fā)現(xiàn)一、受體的發(fā)現(xiàn)1982年第一個(gè)經(jīng)典的煙堿樣乙酰膽堿受體（nAchR）基因被成功克隆。1983年Numa和同事成功地純化并測(cè)定了AchR的一級(jí)結(jié)構(gòu)。一、受體的發(fā)現(xiàn)一、受體的發(fā)現(xiàn)受體學(xué)說受體學(xué)說藥物分子與受體結(jié)合的一般表達(dá)式如下藥物分子與受體結(jié)合的一般表達(dá)式如下：EDRRDKK121、占領(lǐng)學(xué)說(occupation theory)占領(lǐng)學(xué)說分別由Clark和Gaddum于1926年和1937年提出，該學(xué)說認(rèn)為：受體只有與藥物結(jié)合才能被激活并產(chǎn)生效應(yīng)，而效應(yīng)的強(qiáng)度與占領(lǐng)受體的數(shù)量成正比，全部受體被占領(lǐng)時(shí)出現(xiàn)最大效應(yīng)。1954年Ariens修正了占領(lǐng)學(xué)說。1956年Stephe

5、nson認(rèn)為，藥物只占領(lǐng)小部分受體即可產(chǎn)生最大效應(yīng)，未經(jīng)占領(lǐng)的受體稱為儲(chǔ)備受體(spare receptor)。 激動(dòng)劑占領(lǐng)的受體必須達(dá)到一定閾值后才開始出現(xiàn)效應(yīng)。當(dāng)達(dá)到閾值后被占領(lǐng)的受體數(shù)目增多時(shí)，激動(dòng)效應(yīng)隨之增強(qiáng)。閾值以下被占領(lǐng)的受體稱為沉默受體（silent receptor）。二、受體的分類二、受體的分類2、速率學(xué)說(rate theory)1961年由Paton提出，速率學(xué)說認(rèn)為，藥物作用最重要的因素是藥物分子與受體結(jié)合的速率。藥物作用的效應(yīng)與其占有受體的速率成正比，而與其占有的多少無關(guān)，效應(yīng)的產(chǎn)生是一個(gè)新藥分子和受體相碰時(shí)產(chǎn)生一定量的刺激，并傳遞到效應(yīng)器的結(jié)果。3、二態(tài)模型學(xué)說(t

6、wo model theory)此學(xué)說認(rèn)為受體的構(gòu)象分活化狀態(tài)(R*)和失活狀態(tài)(R)。兩態(tài)處于動(dòng)態(tài)平衡，可相互轉(zhuǎn)變。在不加藥物時(shí)，受體系統(tǒng)處于無自發(fā)激活的狀態(tài)。加入藥物時(shí)則藥物均可與R*和R兩態(tài)受體結(jié)合，其選擇性決定于親和力。二、受體的分類二、受體的分類二、受體的分類二、受體的分類按藥理效應(yīng)分類按藥理效應(yīng)分類乙酰膽堿受體(AChR)腎上腺素受體（NAR)多巴胺受體(DAR)阿片受體（OPR）按受體跨膜信息轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制分類按受體跨膜信息轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制分類配體門控離子通道受體G蛋白偶聯(lián)受體酪氨酸蛋白激酶受體(N-AChR, Glutamate-R, GABAA-R, Glycine-R, 5-HT-R,

7、P2X-R ,etc.)mGluR1-7, E-R and NE-R( 1, 2, 1, 2); m-AchR (m1-m5), Dopamine-R(D1-D5), GABAB-R and the receptors for all neuropeptidesEGF-R, IGF-1-R, PDGF-R, FGF-R, KGF-R二、受體的分類二、受體的分類按部位分類：按部位分類：膜表面受體膜表面受體細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞內(nèi)受體離子通道受體核受體：甾體類激素的受體（雌激素，雄激素等）胞漿內(nèi)受體：糖皮質(zhì)激素受體 （皮質(zhì)酮，皮質(zhì) 醇等）；鹽皮質(zhì)激素受體 （醛固酮等） G蛋白偶聯(lián)受體單次跨膜受體陽離子通道

8、：乙酰膽堿受體、谷氨酸受體陰離子通道：GABAA受體、甘 氨酸受體三、三、受體的特性受體的特性 現(xiàn)在已知的受體都是蛋白質(zhì)，其結(jié)合部的氨基酸殘基形成一個(gè)特定的三級(jí)結(jié)構(gòu)。這個(gè)特異的結(jié)構(gòu)不但決定了受體能夠與哪種配基相結(jié)合，而且決定了它們結(jié)合的牢固程度。因此，每種受體與配基結(jié)合時(shí)，都有嚴(yán)格的構(gòu)型或構(gòu)象要求。 選擇性（Selectivity）與相對(duì)選擇性（Relative selectivity）受體的立體特異性是相對(duì)的，一種受體的結(jié)合部位可能與一類結(jié)構(gòu)相似的配基相結(jié)合，而與每一種配基結(jié)合的強(qiáng)弱，則決定于受體與配基之間的親和力。 1 1、特異性（、特異性（Stereospecificity）目前公認(rèn)有目

9、前公認(rèn)有3種阿片受體種阿片受體: mu, delta and kappa (m, d, k 或或 MOR, DOR, KOR)阿片受體的配基阿片受體的配基三、三、受體的特性受體的特性 受體在生物體內(nèi)的數(shù)量是有限的，當(dāng)配體到達(dá)一定濃度時(shí)，即使再增加，與受體的結(jié)合值也不再改變。三、受體的特性三、受體的特性2 、飽和性飽和性（Saturability）例如，當(dāng)胰島素濃度很低時(shí)（對(duì)受體數(shù)目而言），肝細(xì)胞膜上的少數(shù)胰島素受體與胰島素結(jié)合，隨著胰島素濃度的提高，結(jié)合了配基的胰島素受體數(shù)目增多，當(dāng)胰島素達(dá)到一定濃度時(shí)，全部受體與配基結(jié)合，胰島素再增加，也無多余的受體可結(jié)合，這就是受體與配基的飽和性。 競爭性

10、抑制競爭性抑制: 由于受體具有飽和性，所以當(dāng)幾種結(jié)構(gòu)類似的化合物（例如A和B）與同種受體結(jié)合時(shí)，會(huì)表現(xiàn)出競爭性抑制的現(xiàn)象。 利用受體的這一特性，可測(cè)定遞質(zhì)的釋放量，也可對(duì)受體進(jìn)行分離純化。 A與與B:競爭性抑制競爭性抑制BCA A,B與與D:非競爭性抑制非競爭性抑制D三、受體的特性三、受體的特性 親和力是指受體和配基之間的結(jié)合的能力。親和力是指受體和配基之間的結(jié)合的能力。 親和力的大小通常以配基與受體結(jié)合的解離常數(shù)親和力的大小通常以配基與受體結(jié)合的解離常數(shù)KD表示，指占據(jù)表示，指占據(jù)半數(shù)受體所需的配基濃度半數(shù)受體所需的配基濃度。 例如對(duì)血管平滑肌的a1受體來說，去甲腎上腺素(Nor-epine

11、phrine, NE), 腎上腺素(Epinephrine, E）異丙腎上腺素(Isoprenaline, ISO)與a1受體的親和力由高到低，其升壓效果也是由高到低。三、受體的特性三、受體的特性3、受體和配基之間受體和配基之間具有一定的親和力（具有一定的親和力（Affinity）各種阿片受體對(duì)各種阿片類多肽的選擇性各種阿片受體對(duì)各種阿片類多肽的選擇性三、三、受體的特性受體的特性 內(nèi)在活性內(nèi)在活性：當(dāng)配基與受體結(jié)合后表現(xiàn)出功能反應(yīng)時(shí)，這類配基稱為具有內(nèi)在活性。 激動(dòng)劑激動(dòng)劑（agonist）：）：親和力大、內(nèi)在活性也大的配基通常稱為該種受體的激動(dòng)劑。根據(jù)親和力和內(nèi)在活性的不同分為完全激動(dòng)劑（如

12、嗎啡）和部分激動(dòng)劑（如噴他佐辛）。 拮抗劑拮抗劑（antagonist）：）：親和力大、內(nèi)在活性低的配基稱為拮抗劑, 也叫受體阻斷劑（receptor blocker）。三、三、受體的特性受體的特性 各種阿片受體的各種阿片受體的激動(dòng)劑和拮抗劑激動(dòng)劑和拮抗劑 阿片受體阿片受體 內(nèi)源性配基內(nèi)源性配基 激動(dòng)劑激動(dòng)劑 拮抗劑拮抗劑 mu (MOR) b-endorphin DAMG b-funaltrexamine 羥甲芬太尼 (b-FNA)delta (DOR) Enkephalin DPDPE naltrindole (ICI 174864)kappa (KOR) Dynorphin U50488

13、H nor-binaltorphine (nor-BNI)三、受體的特性 受體與配基之間的結(jié)合多是由氫鍵、離子鍵等非共價(jià)鍵維系的，所以受體與配基的結(jié)合一般說來是可逆的。 內(nèi)源性配基與受體的結(jié)合是短暫的，結(jié)合后迅速解離。 在眾多的外源性配基（如藥物、毒品等）中，有一些配基與受體之間的結(jié)合非常牢固，結(jié)合后很難使之與受體解離。例如 a-銀環(huán)蛇毒具有這種特性，在分析、檢測(cè)和分離純化乙酰膽堿N型受體中具有非常重要的作用。三、受體的特性三、受體的特性4、與配基結(jié)合的可逆性與配基結(jié)合的可逆性（Reversibility)受體種類繁多，又分為若干亞型，但是從理論上講每種受體或受體亞型都應(yīng)有其相對(duì)內(nèi)源性配基。

14、前已知的各種受體，許多已明確其內(nèi)源性配基，但有些尚需進(jìn)一步確定其內(nèi)源性配基，而且受體的亞型不斷確定，這方面的知識(shí)也在不斷地更新。三、受體的特性三、受體的特性5、多樣性（、多樣性（Diversity)四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理(一)離子通道型受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) (二)G蛋白偶聯(lián)型受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 膜受體膜受體: : 細(xì)胞膜是細(xì)胞與外界信息交流的重要部位。細(xì)胞膜上的受體，與細(xì)胞接受信息、轉(zhuǎn)遞信息有關(guān)。 膜受體是膜蛋白質(zhì)，屬于結(jié)合蛋白。為了轉(zhuǎn)遞細(xì)胞外界的信息，膜受體形成特異的分子結(jié)構(gòu)，其蛋白質(zhì)分子貫穿脂質(zhì)雙分子層，兩端分別位于膜的兩側(cè)表面。四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理四、

15、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理 膜受體在膜脂質(zhì)雙分子層內(nèi)的橫向移動(dòng)：膜脂質(zhì)的溶點(diǎn)較低，在體溫條件下脂質(zhì)雙分子層是液態(tài)的，膜蛋白質(zhì)在一定條件下可以在液態(tài)的脂質(zhì)雙分子層內(nèi)橫向移動(dòng)。 突觸的可塑性研究中發(fā)現(xiàn)膜受體在LTP形成時(shí)有AMPA受體向突觸部位集中的現(xiàn)象，而連續(xù)刺激后突觸后膜的受體蛋白會(huì)出現(xiàn)由突觸后膜向外（非突觸后膜）擴(kuò)散。 膜受體與膜脂質(zhì)結(jié)合得非常緊密, 要使受體蛋白質(zhì)從細(xì)胞膜上溶脫下來，往往要采用一類特殊的化學(xué)除垢劑，才能改變它們之間的分子作用力，使膜蛋白質(zhì)脫離下來。四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理膜受體膜受體 根據(jù)其結(jié)構(gòu)和根據(jù)其結(jié)構(gòu)和功能，可分為三大類功能，可分為三大類(1) (1) 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)

16、中的受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)中的受體(2) (2) 與細(xì)胞粘連過程有關(guān)的受體與細(xì)胞粘連過程有關(guān)的受體(3) (3) 結(jié)合配體并轉(zhuǎn)遞至胞內(nèi)的受體攝取受體和轉(zhuǎn)運(yùn)子結(jié)合配體并轉(zhuǎn)遞至胞內(nèi)的受體攝取受體和轉(zhuǎn)運(yùn)子四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)中的受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)中的受體 (7(7大類大類) )(1) (1) G G蛋白耦聯(lián)的受體蛋白耦聯(lián)的受體(2)(2) 配體門控的離子通道配體門控的離子通道(3) (3) 鳥苷酸環(huán)化酶受體鳥苷酸環(huán)化酶受體(4(4）細(xì)胞因子受體細(xì)胞因子受體 (5) 酪氨酸激酶受體酪氨酸激酶受體 (6) 絲氨酸絲氨酸/蘇氨酸激酶受體蘇氨酸激酶受體 (7) 酪氨酸

17、蛋白磷酸酶受體酪氨酸蛋白磷酸酶受體這類受體包括N型乙酰膽堿受體、GABA受體和甘氨酸受體等，都有數(shù)個(gè)跨膜片段，受體的5個(gè)亞基圍繞同一中心形成離子通道。 圖示N型乙酰膽堿受體的立體構(gòu)象模式，五個(gè)亞基圍成離子通道，每個(gè)亞基各有5個(gè)跨膜片段：M1-M5.離子通道型受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理離子通道受體的典型代表乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)模式離子通道受體的典型代表乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)模式四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理 乙酰膽堿受體的三種構(gòu)象乙酰膽堿受體的三種構(gòu)象( (二二)

18、G)G蛋白偶聯(lián)型受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白偶聯(lián)型受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理G-蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體: : 多種神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽的受體多種神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽的受體四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理G蛋白蛋白 (GTP binding protein) G蛋白蛋白( Guanine nucleotide regulatory protein), 以前稱以前稱GTP結(jié)合蛋結(jié)合蛋 白白，鳥苷酸調(diào)節(jié)蛋白、，鳥苷酸調(diào)節(jié)蛋白、N蛋白、

19、蛋白、GF蛋白等，是細(xì)胞信息傳遞的耦聯(lián)因子。蛋白等，是細(xì)胞信息傳遞的耦聯(lián)因子。四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理依照目前已克隆出的編碼依照目前已克隆出的編碼20余種余種G蛋白的蛋白的亞基亞基(為為17種基因產(chǎn)物種基因產(chǎn)物), 可將可將G蛋白的蛋白的亞基依功能分為五個(gè)亞家族亞基依功能分為五個(gè)亞家族：Gs、Gi、Gt、Gq / G11、G12. 已克隆出已克隆出4種種亞基和亞基和6種種亞基亞基四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理GPCR受體被配基激活前受體被配基激活前GPCR受體被配基激活后受體被配基

20、激活后四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理 G-蛋白偶聯(lián)受體分子功能特點(diǎn)蛋白偶聯(lián)受體分子功能特點(diǎn):四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理G蛋白偶聯(lián)受體的信號(hào)傳遞過程蛋白偶聯(lián)受體的信號(hào)傳遞過程 四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理G-蛋白偶聯(lián)受體的信號(hào)傳遞過程蛋白偶聯(lián)受體的信號(hào)傳遞過程 細(xì)胞外信使物質(zhì)稱第一信使,包括經(jīng)典的神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽、多肽激素和細(xì)胞因子(如白細(xì)胞介素和生長因子)等.第一信使作用于靶細(xì)胞后刺激胞漿內(nèi)產(chǎn)生的信息分子稱第二信使，是細(xì)胞外信息與細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)之間必不可少的中介物,包括：環(huán)核苷酸類環(huán)核苷酸類(cAMP, cGMP)

21、細(xì)胞膜肌醇磷脂代謝產(chǎn)物細(xì)胞膜肌醇磷脂代謝產(chǎn)物(三磷酸肌醇三磷酸肌醇IP3,甘油二酯甘油二酯DAG)Ca2+ No花生四烯酸的代謝產(chǎn)物花生四烯酸的代謝產(chǎn)物另一類負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)稱第三信使,包括生長因子、轉(zhuǎn)化因子及其受體、轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白及某些癌基因產(chǎn)物，參與基因調(diào)控、細(xì)胞增殖和分化等過程。四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理cAMP“腺苷-3,5-環(huán)化一磷酸”的簡稱, 是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的第二信使。cAMP與腫瘤有一定的關(guān)系，正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中的cAMP含量是有差異的，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)cAMP一般低于正常細(xì)胞水平。四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理蛋白激酶

22、A(Protein Kinase A, PKA)：cAMP依賴性蛋白激酶蛋白激酶G(Protein Kinase G、PKG) ：cGMP依賴性蛋白激酶 蛋白激酶C(Protein Kinase C、PKC)：磷脂酰肌醇的衍生物如DAG、PIP3(三磷酸磷脂酰肌醇)、磷脂酰膽堿的衍生物、鞘磷脂的衍生物以及Ca2依賴性蛋白激酶。 cAMP激活激活PKAG-蛋白偶聯(lián)的第二信使級(jí)聯(lián)的信號(hào)經(jīng)放大四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理G蛋白偶聯(lián)受體激酶（GRKs） : 促進(jìn)GPCR磷酸化已知GRKs有6種，GRK1-GRK6，是63-80 kDa的單鏈多肽；可分為兩組：GRK2和GRK

23、3; GRK1，4，5，6；GRK分子中段都有ATP結(jié)合位點(diǎn)（催化結(jié)構(gòu)區(qū)）；GRK的C端有與G蛋白亞基結(jié)合的部位，為GRK的調(diào)節(jié)區(qū)。體外， 每個(gè)GPCR分子可有7-9處被磷酸化； 體內(nèi)，每個(gè)GPCR分子有1處被磷酸化就足以抑制其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，說明GRKs在受體失敏中的重要性。四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理b-腎上腺素受體與激動(dòng)劑結(jié)合后，腎上腺素受體與激動(dòng)劑結(jié)合后，GRK2 向向GPCR聚集聚集, 引起引起b-腎上腺素腎上腺素受體分子的胞內(nèi)環(huán)和受體分子的胞內(nèi)環(huán)和C端殘基磷酸化。端殘基磷酸化。Nature Rev Neurosci, 2004四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理四、膜

24、受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理GRKs促進(jìn)促進(jìn)GPCR磷酸化后磷酸化后,導(dǎo)致胞內(nèi)的導(dǎo)致胞內(nèi)的-arrestin趨向磷酸化趨向磷酸化的的GPCR.Nature Rev Neurosci, 2004四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理b - a r r e s t i n 結(jié) 合 磷 酸 化 的結(jié) 合 磷 酸 化 的 G P C R 后后 , 啟 動(dòng)啟 動(dòng) G P C R 內(nèi) 化 。內(nèi) 化 。 Clathrin和和 dynamin的作用的作用Nature Rev Neurosci, 2004四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理 RAMP最早是研究最早是研究CGRP受體特性時(shí)發(fā)現(xiàn)的受體特性時(shí)發(fā)現(xiàn)

25、的。四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理受體活性調(diào)節(jié)蛋白受體活性調(diào)節(jié)蛋白(RAMP)CRLR: （降鈣素受體樣受體降鈣素受體樣受體）RAMP:（受體活性調(diào)節(jié)蛋白）（受體活性調(diào)節(jié)蛋白）, , RAMP1, RAMP2, RAMP3 RCP: （受體組成蛋白（受體組成蛋白）具有活性的具有活性的CGRP CGRP 受體必須有三個(gè)部分組成：受體必須有三個(gè)部分組成：四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理生化和聚焦顯微的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明RAMPs與它們的受體伙伴會(huì)形成穩(wěn)定的二聚體，這個(gè)二聚體最初形成于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體上,然后再轉(zhuǎn)運(yùn)并插到細(xì)胞膜上.CRLR受體與RAMP相互

26、作用導(dǎo)致了CRLR受體末端的糖基化，細(xì)胞膜上只有修飾后的CRLR受體具有生物學(xué)功能性.有人認(rèn)為”RAMPs-受體”這個(gè)異二聚體進(jìn)一步說明了降鈣素受體、 CGRP受體、糊精受體和腎上腺髓質(zhì)蛋白受體的性質(zhì), RAMPs-受體概念已被國際藥理學(xué)協(xié)會(huì)受體命名分會(huì)批準(zhǔn)使用。四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理 RAMP的研究成果提供了一種新的對(duì)受體特性和作用機(jī)制的理論,改變了我們對(duì)受體的藥理學(xué)特性和調(diào)節(jié)方式的認(rèn)識(shí)。 RAMPs分布廣泛，在各種組織中至少表達(dá)一種RAMPs，這提示RAMPs在受體功能方面可能具有廣泛的作用。 可以認(rèn)為RAMPs作為GPCR的通用裝配蛋白, 對(duì)于許多很難定

27、性的受體在細(xì)胞表面的表達(dá)具有重要作用。 RAMP的作用范圍已被拓展，RAMP可能也影響受體和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)媒介，如G蛋白的耦聯(lián)，但現(xiàn)在尚未有直接作用的證據(jù)。 雖然作了許多研究,但除了CRLR受體外能與RAMPs作用的受體還很少。 與RAMP相互作用的其它蛋白的尚需深入研究,RAMP可能還有許多功能不為人知，尚待探索。發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)RAMP的重大生物學(xué)意義的重大生物學(xué)意義四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理四、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理特別強(qiáng)調(diào)細(xì)胞膜上的受體處于不斷變化的動(dòng)態(tài)平衡之中,許多因素可以破壞這種平衡而引起細(xì)胞出現(xiàn)功能狀態(tài)的變化。五、受體功能的調(diào)節(jié)五、受體功能的調(diào)節(jié)(1) 受體功能的生理性變化受體功能的生理性

28、變化 細(xì)胞膜受體的數(shù)量，親和力等隨機(jī)體和細(xì)胞功能的需要而不斷變化。 生物鐘與-腎上腺素受體：腎上腺素和去甲腎上腺素是激素。 -AR數(shù)目的晝夜變化，調(diào)節(jié)褪黑素(melatonin)的分泌。褪黑素這種晝夜分泌的節(jié)律性變化可能是生物鐘起因。五、受體功能的調(diào)節(jié)五、受體功能的調(diào)節(jié) （2)受體上調(diào)(up-regulation) 受體長期受阻斷劑作用時(shí)可使其數(shù)目增加，稱為向上調(diào)節(jié)，表現(xiàn)為該受體對(duì)該生物活性物質(zhì)的敏感性增高，出現(xiàn)超敏或高敏性，停藥癥狀或“反跳”現(xiàn)象。 五、受體功能的調(diào)節(jié)五、受體功能的調(diào)節(jié)如高血壓患者長期應(yīng)用-腎上腺素能阻斷藥普萘洛爾，突然停藥可引起反跳現(xiàn)象。 (3)向下調(diào)節(jié)(down regu

29、lation) 受體周圍的生物活性物質(zhì)濃度高或長期受激動(dòng)劑作用時(shí)可使受體數(shù)量減少，稱為向下調(diào)節(jié)。表現(xiàn)為該受體對(duì)激動(dòng)劑的敏感性降低，出現(xiàn)脫敏或耐受現(xiàn)象。如反復(fù)應(yīng)用-受體激動(dòng)劑用于治療哮喘。 脫敏：脫敏：激動(dòng)劑作用于受體引起效應(yīng)的同時(shí)，還能引起細(xì)胞膜的受體對(duì)激動(dòng)劑的敏感性減弱。受體脫敏是細(xì)胞對(duì)外界長時(shí)間刺激的一種保護(hù)作用。按引起脫敏的刺激可分為同源性脫敏：受體只對(duì)作用于它的激動(dòng)劑敏感性降低。異源性脫敏：由普通反饋機(jī)制引起受體變更，或者作用于受體附近 效應(yīng)器通路某些部位上。分為快速脫敏和緩慢脫敏。脫敏或耐受現(xiàn)象的原因受體的改變受體的喪失介質(zhì)耗竭增加藥物分解代謝生理性適應(yīng)五、受體功能的調(diào)節(jié)五、受體功能的調(diào)節(jié) (4)(4)受體親和力的調(diào)節(jié)受體親和力的調(diào)節(jié) 同一種受體在不同條件下具有不同的親和力： 胰島素與胰島素受體結(jié)合后可引起胰島素受體親和力的的降低。 同種受體之間的調(diào)節(jié)