014體外診斷試劑產(chǎn)品審核作業(yè)指導書

1、質量管理體系審核作業(yè)指導書?體外診斷試劑?試行北京國醫(yī)械華光認證前言 為了公正、客觀、科學地對生產(chǎn)體外診斷試劑的生產(chǎn)企業(yè)實施質量管理體系實施審核，證明是否符合GB/T19001-2021 、YY/T0287-2003標準要求，特制定本審核作業(yè)指導書。本指導書參考了?體外診斷試劑注冊管理方法?、國家藥監(jiān)局體外診斷試劑生產(chǎn)實施細那么征求意見稿的相關要求。 1 范圍本指導書適用于按GB/T19001-2021、YY/T0287-2003標準要求對體外診斷試劑產(chǎn)品的組織實施質量體系審核。2 引用文件GB/T 19000-2021 質量管理體系 根底和術語；GB/T 19001-2021 質量管理體系

2、要求YY/T 0287-2003 醫(yī)療器械 質量管理體系 用于法規(guī)的要求YY/T 0316-2021 醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用YY 0033-2000 無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理標準GB 18278-2000 醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 確認和常規(guī)控制 工業(yè)濕熱滅菌YY/T 0456.1、2、32003 體外診斷試劑 稀釋液、清洗液、溶血劑, YY/T 0456.WS/T232-2002?商業(yè)性微生物培養(yǎng)基質量檢驗規(guī)程?中國生物制品規(guī)程?2000版?藥典?2021版?生物制品批簽發(fā)管理方法?局令第11號：2004.7.13實施?體外診斷試劑注冊管理方法?局令5：體外診斷試劑生產(chǎn)實施細那么征求意見稿3

3、 定義1) 體外診斷試劑體外診斷試劑，是指按醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑，包括可單獨使用或與儀器、器具、設備或系統(tǒng)組合使用，在疾病的預防、診斷、治療監(jiān)測、預后觀察、健康狀態(tài)評價以及遺傳性疾病的預測過程中，用于對人體樣本各種體液、細胞、組織樣本等進行體外檢測的試劑、試劑盒、校準品物、質控品物等。2 校準品：用來校準、分級或調整一種測定方法的或儀器稱為校準品。校準品含有量的欲測物，用以校準該測定方法的數(shù)值，它與該方法及試劑、儀器是相關聯(lián)的。校準品的作用是為了減少或消除儀器、試劑等造成的系統(tǒng)誤差。因此最好為人血清基質，以減少基質效應造成的誤差。它必須來自國家國際制品或參考標準品。3質控品Control

4、 materials：用于和待測標本同時測定的，為了控制標本的測定誤差。質控品根據(jù)不同分類方法質控品可分為多種。根據(jù)血清物理性狀可有凍干質控血清和液體質控血清；根據(jù)血清靶值確實定與否可有定值和非定值質控血清；根據(jù)血清基質的來源可分為人血清基質、動物血清基質、人造基質質控血清等。質控品一般用于進行試劑的精密度的控制，而校準品那么是對試劑的準確度進行控制的。有時二者是不能有效區(qū)分的。校準品有時即用來控制精密度，也用于作為控制準確度；即既可用來作校準品使用，也可用于質控品的使用。校準品都屬于制造商提供的檢測系統(tǒng)專用的：從來沒有任何系統(tǒng)、試劑通用的校準品。4） 準確度：待測物的測定值與其真值的一致性程

5、度。準確度是由系統(tǒng)誤差所決定的。它是反映測定結果的真實性或準確性的尺度。因此，準確度是衡量系統(tǒng)誤差大小的客觀指標。5） 精密度：一般通過重復性試驗計算測定結果間的一致性。分析方法的精密度是由偶然誤差決定的。精密度是各測定值與平均值之間的關系，與真實值沒有關系。6） 終點法：將樣品與一種或多種試劑混合，讓其充分發(fā)生反響，當生化反響到達平衡狀態(tài)即終點時，測定產(chǎn)物的吸光度，并計算待測樣品的濃度。終點法可分為一點終點法和二點終點法。 濃度 終點檢測 反響時間(t) 終點法的反響曲線7） 速率法：又稱連續(xù)檢測法、動態(tài)分析法或動力學方法，是一種測定底物的消耗或產(chǎn)物生成速度的化學方法。速率法是在反響的線性期

6、進行連續(xù)檢測，計算出單位時間內(nèi)的吸光度值。其具體方法有兩點速率法和多點速率法。速率法的靈敏度與特異性優(yōu)于終點法，但終點法比速率法的穩(wěn)定性高。 濃度 連續(xù)檢測 反響時間t速率法的反響曲線8） 化學純：化學純是指一般化學試驗用的，滿足一般生產(chǎn)或分析試驗的試劑純度，有較少的雜質，不妨您的實驗要求。其純度一般大于99.5%。其瓶簽為藍色。9） 分析純：分析純是指做分析測定用的試劑，雜質更少，不阻礙分析測定。一般應用于要求比擬苛刻的場所，如醫(yī)院用的試劑。其純度一般大于99.7%。其瓶簽為紅色。10） 吸光光度法比色法：吸光光度法是根據(jù)溶液中物質對光選擇性吸收而進行分析的方法。實踐證明，無論物質有無顏色，

7、當一定波長的光通過該物質的溶液時，根據(jù)物質對光的吸收程度吸光度，求出該物質的含量，這種方法稱為吸光光度法。吸光光度法可分為比色法和分光光度法兩大類。但目前因習慣也把分光光度法稱為比色法。本章的檢測方法中也稱為比色法11） 免疫濁度法：主要測定光線通過溶液混懸顆粒后的光吸收或光散射程度的一類定量方法。主要用于免疫檢測系統(tǒng)中，常稱為免疫濁度法。12） 酶聯(lián)吸附免疫法ELISA： ELISA是以免疫學反響為根底，將抗原、抗體的特異性反響與酶對底物的高效催化作用相結合起來的一種敏感性很高的試驗技術。酶標記抗體或抗原后，既不影響抗體或抗原的免疫反響，也不改變酶本身的催化活性，在相應的反響底物參與下，標記

8、的酶水解底物而呈色，這種有色物質可以通過肉眼、光學顯微鏡或電子顯微鏡進行觀察，也可用分光光度計加以測定。比擬常用的是ELISA雙抗體夾心法及ELISA間接法。13） 膠體金法：是將抗原或抗體先固定于固體支持物如硝酸纖維素上，在與樣品尿液或血液中的特異性的抗體或抗原結合后，再與膠體金標記的第二抗體結合，在固定有抗原或抗體的特定區(qū)域顯色，從而實現(xiàn)對被測抗體或抗原進行特異性檢測，屬于定性或半定量分析。14） 聚合酶鏈免疫PCR：聚合酶鏈反響PCR是在試管中，能在幾小時內(nèi)使極微量的特定核酸(PCR可用于擴增DNA或RNA)擴增百萬倍106-107，故又稱基因擴增技術，其敏感性遠遠超過包括放射免疫在內(nèi)的

9、所有血清學檢驗方法。是目前世界上研究感染性疾病、遺傳性疾病的早期診斷和癌細胞基因檢測、基因突變的最先進技術。4 體外診斷試劑分類：根據(jù)產(chǎn)品風險程度的上下，體外診斷試劑依次分為第三類、第二類、第一類產(chǎn)品。一第三類產(chǎn)品：1與致病性病原體抗原、抗體以及核酸等檢測相關的試劑；2與血型、組織配型相關的試劑；3與人類基因檢測相關的試劑；4與遺傳性疾病相關的試劑；5與麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品檢測相關的試劑；6與治療藥物作用靶點檢測相關的試劑;7與腫瘤標志物檢測相關的試劑; 免疫試劑8與變態(tài)反響過敏原相關的試劑。免疫試劑二第二類產(chǎn)品：除已明確為第三類、第一類的產(chǎn)品，其他為第二類產(chǎn)品，主要包括：1用于

10、蛋白質檢測的試劑；生化試劑2用于糖類檢測的試劑；生化試劑3用于激素檢測的試劑；生化試劑4.用于酶類檢測的試劑；生化試劑5用于酯類檢測的試劑；生化試劑6用于維生素檢測的試劑；生化試劑7用于無機離子檢測的試劑；生化試劑8用于藥物及藥物代謝物檢測的試劑；生化試劑9用于自身抗體檢測的試劑；免疫試劑10用于微生物鑒別或藥敏試驗的試劑； 免疫試劑11用于其他生理、生化或免疫功能指標檢測的試劑。免疫試劑三第一類產(chǎn)品：1微生物培養(yǎng)基不用于微生物鑒別和藥敏試驗；2樣本處理用產(chǎn)品，如溶血劑、稀釋液、染色液等。注1：第二類產(chǎn)品中的某些產(chǎn)品，例如蛋白質、糖類、激素、酶類等的檢測，如果用于腫瘤的診斷、輔助診斷、治療過程

11、的監(jiān)測，或用于遺傳性疾病的診斷、輔助診斷等，那么按第三類產(chǎn)品注冊管理。在藥物及藥物代謝物檢測的試劑中，如果該藥物屬于麻醉藥品、精神藥品或醫(yī)療用毒性藥品范圍，那么按第三類產(chǎn)品注冊管理。方法中第13條注2：對于根據(jù)上述分類原那么尚無法界定的體外診斷試劑產(chǎn)品，由注冊申請人向國家食品藥品監(jiān)督管理局提出分類界定的申請。分類界定申請應當同時提交綜述資料、產(chǎn)品說明書、有關同類產(chǎn)品在國內(nèi)、外的注冊管理中分類情況的說明。方法中第16條注2：國家法定用于血源篩查的體外診斷試劑、采用放射性核素標記的體外診斷試劑按藥品進行管理。方法中第3條和通知說明如：1.ABO血型定型試劑盒2.乙型肝炎外表抗原HBsAg試劑盒3.

12、丙型肝炎病毒HCV抗體試劑盒4.人類免疫缺陷病毒HIV12型抗體試劑盒 人類免疫缺陷病毒抗原/抗體診斷試劑盒5.梅毒螺旋體抗體試劑盒6.放免試劑(盒)5、常見的體外診斷試劑的臨床檢測儀器和檢測方法： 序號類型檢測儀器檢測方法1臨床血液、體液檢驗類試劑鏡檢、血液細胞分析儀、尿液分析儀等鏡檢、比色法、阻抗法、干化學分析法膠體金法等2臨床化學類試劑生化儀、紫外分光光度計等比色法3臨床免疫學試劑酶標儀、免疫分析儀等免疫濁度、免疫比色、發(fā)光免疫、放射免疫、熒光免疫、ELISA法等4微生物學試劑顯微鏡、染色、培養(yǎng)基等；鏡檢、培養(yǎng)等5其他試劑包括細胞組織學、遺傳性疾病、人類基因檢測、腫瘤標記物、免疫組化與變

13、態(tài)反響原類及生物芯片等基因技術、流式細胞術、生物芯片等6、體外診斷試劑的一般生產(chǎn)流程：僅供參考用于血液分析儀的清洗液、稀釋液即等滲電解質溶液、溶血劑等生產(chǎn)流程：工藝用水 參數(shù)控制 檢測 檢測領料 配料投料、化料 攪拌 過濾 罐裝 包裝、標識 入庫 稱量 或有循環(huán)裝置，進行混勻液體生化試劑的一般生產(chǎn)流程： 工藝用水 標識 檢驗稱量 配制 分裝 壓蓋 貼標、裝盒 入庫 檢測 留樣凍干試劑的一般生產(chǎn)流程：檢測 檢驗過篩 稱量 配制 凍干、分裝 壓蓋、封膜 貼標、包裝 入庫免疫試劑的一般生產(chǎn)流程： 檢測 檢驗 檢驗稱量 配制 包被 凍干、分裝 壓蓋、封膜 貼標、包裝 入庫微珠、蛋白的純化、免疫印記電泳

14、轉膜等以及相應使用的固相載體培養(yǎng)基制作工藝流程如營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基等： 工藝用水冷卻至50度左右添加輔料配制 溶解 調PH 分裝 濕熱滅菌 是否冷卻和是否添加視產(chǎn)品而定 傾注 冷卻 包裝 入庫檢驗質控菌株試紙生產(chǎn)流程以尿試紙為例：原料 參加純水調合 雙面膠 PVC 參加枯燥劑 浸漬枯燥 裁切 復合 分裝裝瓶 標識包裝濾紙 檢驗 檢驗膠體金試紙生產(chǎn)流程：以早早孕試紙為例 處理聚酯膜制備金標 點金標 檢驗 檢驗 配液 點膜 組裝大卡 切割 內(nèi)外包裝 入庫貼膜處理樣品墊濾紙不干膠7、關鍵原輔材料用途及特點：1抗原/抗體：抗原是指能刺激機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫應答而生成抗體和致敏淋巴細胞等免疫應答產(chǎn)物，并能與

15、之發(fā)生特異性結合的物質?？乖煞譃橥鈦淼暮妥陨淼膬煞N?？贵w是發(fā)現(xiàn)機體受外來抗原物質刺激后，能產(chǎn)生一種與該抗原發(fā)生特異性結合的物質?？乖贵w常用于免疫試劑的制作，但在其他類試劑中也可參加一定的抗原或抗體原輔料?？乖贵w一般因其活性較強，穩(wěn)定性差，故一般低溫儲存。依據(jù)其產(chǎn)品的要求，一般于2-8度或-20度左右保存。濕度依據(jù)產(chǎn)品的不同和載體的不同，具備不同的濕度要求。要重點關注其來源以及渠道的資質。2生物活性物質：亦可稱生物活性成分,系指動植物、微生物、礦物等各種天然物質內(nèi)存在的能夠影響人類生理活性的物質。如神經(jīng)介質，細胞因子，氨基酸，酶類，激素，多糖，脂類，維生素，生物堿，生物黃酮類等。 具備生物

16、活性物質，其穩(wěn)定性差，注意貯存的要求；且在配制過程中，應注意攪拌的速度不宜太快，否那么易產(chǎn)生泡沫而失活。3校準品/質控品:校準品是指含有量的欲測物，用以校準該測定方法的數(shù)值，它與該方法及試劑、儀器是相關聯(lián)的。校準品的作用是為了減少或消除儀器、試劑等造成的系統(tǒng)誤差。因此最好為人血清基質，以減少基質效應造成的誤差。而質控品是指控制標本的測定誤差。質控品目前大多也作為儀器的校準品。 質控品和校準品，關注其來源，貯存要求，生產(chǎn)批號，有效期，使用情況，尤其是配產(chǎn)品的質控和校準品的使用情況等4菌毒種質控菌株：用于細菌培養(yǎng)的陽性對照品，也可屬于質控品類，所以也叫質控菌株。其產(chǎn)品的特點要關注其貯存的溫度，一般

17、貯存于-50度，大于-70度可長期保存。菌毒株的傳種一般僅可傳種三代，所以要關注其傳種情況依據(jù)衛(wèi)生行業(yè)標準WS/T232-2002?商業(yè)性微生物培養(yǎng)基質量檢驗規(guī)程?。其使用情況一般需具備生物平安柜。菌毒種的銷毀應執(zhí)行國家有關醫(yī)學微生物菌種保管的規(guī)定。5配方中配料的純度：對試劑的配方中的化學成分的純度要求沒有明確的規(guī)定，但用于體外診斷試劑的配方中的化學成分盡量使用純度高的，如分析純。注：我國目前一般按試劑的純度分為三級，即一、二、三級，分析純屬二級，化學純屬三級，第一級為優(yōu)級純，瓶簽為綠色；分析純的瓶簽為紅色；化學純的瓶簽為藍色。8、體外診斷試劑生產(chǎn)過程中的控制方法簡介：1、調整PH值：生產(chǎn)過程

18、中，假設需對配制的液體進行PH監(jiān)控，其調節(jié)的方法一般為：假設PH值偏低，用氫氧化鈉調整；假設PH值偏高，用濃鹽酸調節(jié)。2、調整滲透壓：生產(chǎn)過程中，假設需對配制的液體進行滲透壓監(jiān)控如生產(chǎn)稀釋液，其調節(jié)的方法一般為：假設滲透壓偏低，用氯化鈉調整，假設滲透壓偏高，可參加純水調整。9、審核要點：序號條款審核中注意問題備注1應滿足與企業(yè)產(chǎn)品相適應的體外診斷試劑的國家法律法規(guī)文件的要求?體外診斷試劑注冊管理方法?5號令如?體外診斷試劑注冊管理方法?、?中國生物制品規(guī)程?、?全國臨床檢驗規(guī)程?等2生產(chǎn)和質量的負責人應具有醫(yī)學檢驗、臨床醫(yī)學或藥學等相關專業(yè)知識，有相關產(chǎn)品生產(chǎn)和質量管理的實踐經(jīng)驗。從事生產(chǎn)和檢

19、驗的人員也應具備相關的專業(yè)知識背景或從業(yè)經(jīng)驗，并經(jīng)崗前培訓合格后上崗。31、在生產(chǎn)過程中使用工藝用水的應盡量具備制水設備；工藝用水的水質要求應與生產(chǎn)的產(chǎn)品相適應如膠體金的工藝用水應電導率s /cm。并明確工藝用水的儲存使用期限。2、使用注射用水的應符合2005版藥典中的使用、儲存要求；注13、其它特殊要求：A、生產(chǎn)過程中涉及陽性、陰性血清等可疑污染物時應建立陽性隔離室，應采取符合國家生物平安規(guī)定的防護措施B、生產(chǎn)過程中涉及細菌、病毒培養(yǎng)和操作時應建立符合要求的專門的細菌/病毒室。涉及細胞培養(yǎng)和處理時，企業(yè)也應建立符合要求的獨立的細胞室，配置相應儀器、設備。C、進行危險度二級注2及以上的病原體操

20、作應配備生物平安柜，空氣應進行除菌過濾方可排出。D、聚合酶鏈反響試劑PCR注3的生產(chǎn)和檢定應在各自獨立的建筑物中，防止擴增時形成的氣溶膠造成交叉污染。其生產(chǎn)和質檢的器具應分開、專用，嚴格清洗和消毒。注1：符合注射用水要求的工藝用水，其儲存應采用80以上保溫、65以上保溫循環(huán)或4以下存放。并在制備12小時內(nèi)使用。注2：二級以上是指只要能對人或動物致病，或同時能影響環(huán)境或具傳染性的。注3：見概念41企業(yè)應明確空氣凈化等級和環(huán)境控制要求。A、酶聯(lián)免疫吸附試驗試劑、免疫熒光試劑、免疫發(fā)光試劑、聚合酶鏈反響PCR試劑、干化學法試劑、培養(yǎng)基、校準品與質控品等產(chǎn)品生產(chǎn)應在10萬級潔凈車間進行。B、膠體金類產(chǎn)

21、品、酶類、抗原、抗體和其他活性類組分的配制及分裝應在30萬級潔凈車間進行C、除上述體外診斷試劑產(chǎn)品外，其它的均應在受控環(huán)境條件下進行。在受控環(huán)境下的要求由企業(yè)自行規(guī)定2、有生物活性的物料其操作應使用單獨的空氣凈化系統(tǒng)，與相鄰區(qū)域保持負壓，排出的空氣不能循環(huán)使用。3、對空氣有枯燥要求的操作間膠體金的制作環(huán)境要求相對濕度<40%，應配置空氣枯燥設備，并定期監(jiān)測室內(nèi)空氣濕度，并有相應記錄。5風險分析是否考慮了YY/T 0316-2021中的附錄B中的?體外診斷醫(yī)療器械風險分析指南?的內(nèi)容。61、應與代理經(jīng)銷商的合同中明確規(guī)定對試劑產(chǎn)品在儲存、運輸過程中的條件要求71、設計籌劃輸出文件至少包括：

22、工藝配方、工藝文件、采購文件自行生產(chǎn)抗原、抗體、質控品、標準品校準品等的，應保存對其選擇、制備及其質量標準的研究資料,質控品、標準品校準品的定值試驗資料等、產(chǎn)品標準、引用標準、檢驗文件產(chǎn)品包裝、包裝標識、使用說明書、等。開發(fā)過程記錄應包括：研發(fā)記錄、型式檢驗報告、分析性能評估資料等2、分析性能評估資料，包括產(chǎn)品分析性能和臨床性能評估資料；分析性能主要包括分析靈敏度、分析特異性、測定范圍、測定準確性、批內(nèi)不精密度、批間不精密度等如果委托研制進行性能分析的，應附有委托單位的協(xié)議書，并保存相關數(shù)據(jù)資料；如果此試劑適應不同的機型時，需具備相關機型的數(shù)據(jù)結果；參考值參考范圍確定：應詳細說明確定參考值參考

23、范圍所采用的樣本來源，說明參考值參考范圍確定的方法，并提供參考值參考范圍確定的詳細試驗資料。臨床性能主要包括臨床靈敏度、臨床特異性等的評估臨床試驗報告。3、具有臨床資料的需包括：臨床試驗協(xié)議、臨床方案、臨床相關技術指導原那么另發(fā)、臨床報告。4、驗證報告：產(chǎn)品主要性能、有效期和開封后有效期至少三批產(chǎn)品的驗證資料、主要原輔材料及其供方如分裝企業(yè)、內(nèi)包裝材料、生產(chǎn)環(huán)境及設施設備、工序、檢驗；5、生產(chǎn)校準品和質控品的企業(yè)應對其貯存條件和儲存周期有效期進行驗證，提供驗證報告。明確產(chǎn)品貯存條件和有效期。需進行驗證和確認的過程應與企業(yè)產(chǎn)品的生產(chǎn)過程相適應；注：臨床試驗III類的三家試驗機構，II類的二家。I

24、類的可不做臨床。注：申請體外診斷試劑首次注冊，第一類產(chǎn)品一般不需要進行注冊檢測；第二類、第三類產(chǎn)品應當進行注冊檢測；第三類產(chǎn)品應當進行連續(xù)3個生產(chǎn)批次樣品的注冊檢測。檢測的產(chǎn)品是藥監(jiān)局封樣的產(chǎn)品注：重新注冊的產(chǎn)品，如果無任何變化，可不提供檢測報告。81、關注對重要原材料的進貨驗證參見本作業(yè)指導書7中的重要物資情況；有特殊要求的物料菌毒種、生產(chǎn)用細胞、自行制備抗原或抗體原料、生產(chǎn)用動物源物料應根據(jù)國家相關法規(guī)要求進行采購和進貨檢驗。2、假設進行試樣生產(chǎn)，應有試樣生產(chǎn)的管理制度；3、進行分裝的企業(yè)，應對原供貨方的資質進行驗證，至少包括：市場準入證、委托書，同時企業(yè)必須具備進貨檢驗能力；91、制定生

25、產(chǎn)所需的工序流程參考本作業(yè)指導書的生產(chǎn)流程、工藝文件和標準操作規(guī)程，明確關鍵工序，確定質量控制點，并規(guī)定應形成的生產(chǎn)記錄。2、應對每批產(chǎn)品中關鍵物料進行物料平衡核查和配料符合性的檢查；3、不同種類的試劑產(chǎn)品的生產(chǎn)應做到有效隔離，以防止相互混淆和污染。有數(shù)條包裝線同時進行包裝時，應采取隔離或其它有效防止混淆的措施。前一種產(chǎn)品生產(chǎn)結束必須進行清場，確認合格后才可以入場進行其他生產(chǎn)，并保存清場記錄。4、說明書至少應包括：適用機型、技術指標、產(chǎn)品溯源性、抗干擾性、對使用者風險、有效期和開封后有效期。5、僅用于研究、不用于臨床診斷的產(chǎn)品其說明書及包裝標簽上必須注明“僅供研究、不用于臨床診斷的字樣。6、產(chǎn)品外包裝上的標簽必須包括通用名稱、生產(chǎn)企業(yè)名稱、產(chǎn)品批號、考前須知。可同時標注產(chǎn)品的通用名稱、商品名稱和英文名。通用名稱應當符合?體外診斷試劑注冊管理方法?中有關的命名原那么。對于體外診斷試劑產(chǎn)品中的各種組份如校準品、質控品、清洗液等，其包裝、標簽上必須標注該組份的中文名稱和批號。如果同批號產(chǎn)品、不同批號的各種組份不能替換，那么既要注明產(chǎn)品批號，也要注明各種組份的批號。7、生產(chǎn)企業(yè)應當具有與其申請注冊產(chǎn)品相適應的技術培訓、咨詢等售后效勞能力101、應對清洗過程溶解稀釋器具、配制分裝器具、管路、分裝過程、包裝過程、儲運過程、凍干過程、滅菌過程、過程控制用軟件等實施確認并保持確認記錄；2、規(guī)