GCP知識(shí)點(diǎn)學(xué)習(xí)

1、GCP知識(shí)學(xué)習(xí)要點(diǎn)一、 名詞解釋：1. 臨床試驗(yàn) ( Clinical Trial): 指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)藥物的作用、不良反應(yīng)及/或試驗(yàn)藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)藥物的療效與安全性。2. GCP（Good Clinical Practice）: 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范。規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)全過(guò)程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，保證臨床試驗(yàn)的規(guī)范，結(jié)果安全可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全。3. 試驗(yàn)方案（Protocol）: 敘述試驗(yàn)的背景、理論基礎(chǔ)和目的，以及試驗(yàn)設(shè)計(jì)、方法和組織，包括統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮、試驗(yàn)執(zhí)行和完成的條件。方案必須由參加試驗(yàn)的主要研

2、究者、研究機(jī)構(gòu)和申辦者簽章并注明日期。試驗(yàn)方案報(bào)倫理委員會(huì)審批同意后方可實(shí)施。4. 研究者手冊(cè)（Investigators Brochure）: 是有關(guān)試驗(yàn)藥物在進(jìn)行人體研究時(shí)已有的臨床與非臨床資料。5. 研究者（Investigator）: 實(shí)施臨床試驗(yàn)并對(duì)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量及受試者安全和權(quán)益的負(fù)責(zé)者。研究者必須經(jīng)過(guò)資格審查，具有臨床試驗(yàn)的專業(yè)特長(zhǎng)、資格和能力。6. 協(xié)調(diào)研究者（Coordinating Investigator）: 在多中心臨床試驗(yàn)中負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)參加各中心研究者工作的一名研究者。7. 監(jiān)查員（Monitor）: 由申辦者任命并對(duì)申辦者負(fù)責(zé)的具有相關(guān)知識(shí)的人員，其任務(wù)是監(jiān)查和報(bào)告試驗(yàn)

3、的進(jìn)行情況和核實(shí)數(shù)據(jù)。8. 稽查（Audit）： 指由不直接涉及試驗(yàn)的人員所進(jìn)行的一種系統(tǒng)性檢查，以判定試驗(yàn)的實(shí)施，數(shù)據(jù)的記錄和分析是否與試驗(yàn)方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程以及藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)法規(guī)要求相符。9. 視察（Inspection）: 藥品監(jiān)督管理部門對(duì)一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的有關(guān)文件、設(shè)施、記錄和其它方面進(jìn)行官方審閱，視察可以在試驗(yàn)單位，中辦者所在地或合同研究組織所在地進(jìn)行。10. 不良事件（Adverse Event）:病人或臨床試驗(yàn)受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但不一定與治療有因果關(guān)系。 受試者簽署知情同意書后出現(xiàn)的所有不良醫(yī)學(xué)事件，可以表現(xiàn)為癥狀體征、疾病或?qū)嶒?yàn)室異常，但不一定能推斷出與試

4、驗(yàn)用藥品有明確的因果關(guān)系。AE分類：（1）臨床試驗(yàn)過(guò)程中新發(fā)生的任何不良事件；（2）研究開始前出現(xiàn)的醫(yī)學(xué)狀況，在臨床試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)惡化。（3）異常有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果；（4）過(guò)量有關(guān)的癥狀和體征；（5）目前的疾病加重；（6）與研究藥物有關(guān)的癥狀和體征。AE分為藥物導(dǎo)致的（ADR）和非藥物導(dǎo)致的；ADR:藥物不良反應(yīng)不良事件的獲知（收集途徑）：受試者主訴、研究者問(wèn)診、檢查報(bào)告單、受試日記、門診病歷不良事件六要素：名稱、起止時(shí)間、轉(zhuǎn)歸、嚴(yán)重程度、與研究藥物的關(guān)系、采取的措施、是否轉(zhuǎn)為嚴(yán)重不良事件。所有不良事件醫(yī)學(xué)記錄均應(yīng)保存并被記錄在病例和CRF中AE與研究藥物的關(guān)系為：肯定有關(guān)、很可能有關(guān)

5、、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)、肯定無(wú)關(guān)對(duì)研究藥物采取的措施為：劑量不變、減小劑量、暫停給藥后恢復(fù)、永久停藥、給藥結(jié)束等級(jí)劃分：1級(jí)（輕度）、2級(jí)（中度）、3級(jí)（重度）AE的轉(zhuǎn)歸：死亡、恢復(fù)/治愈、恢復(fù)但有后遺癥、緩解、無(wú)變化、加重問(wèn)：AE記錄的開始時(shí)間為？終點(diǎn)時(shí)間為？從簽署ICF開始至最后一次訪視結(jié)束，由于每個(gè)方案要求不同，具體還需要根據(jù)方案的要求來(lái)。11. 藥品不良反應(yīng)（Adverse Drug Event）:在按規(guī)定劑量正常應(yīng)用藥品的過(guò)程中產(chǎn)生的有害而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)。在一種新藥或藥品新用途的臨床試驗(yàn)中，其治療劑量尚未確定時(shí)，所有有害而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)，

6、也視為藥品不良反應(yīng)。12. 嚴(yán)重不良事件（Serious Adverse Event）:臨床試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生的需住院治療、延長(zhǎng)住院時(shí)間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件。 自受試者簽署知情同意書開始到給藥結(jié)束后發(fā)生的，符合下面任何一條條件時(shí)均為SAE,不管是否為試驗(yàn)藥物導(dǎo)致的：死亡、危及生命、導(dǎo)致住院或延長(zhǎng)住院，造成終生殘疾缺陷，先天殘疾缺陷、傷殘、影響工作能力（SAE具體類型）。 SAE分為藥物導(dǎo)致的（SUSAR）和非藥物導(dǎo)致的。SUSAR:疑似非預(yù)期的嚴(yán)重不良事件。嚴(yán)重不良事件六要素：名稱、起止時(shí)間、轉(zhuǎn)歸、嚴(yán)重程度、與研究藥物的關(guān)系、采取的措施 SAE的上報(bào)方式：傳真、

7、快遞、郵件，首選傳真，如果傳真發(fā)送失敗，可選EMS。 SAE發(fā)生后CRC首次報(bào)告上報(bào)職責(zé)：1、收集受試者相關(guān)信息（名稱、發(fā)生時(shí)間、檢驗(yàn)報(bào)告單、發(fā)生經(jīng)過(guò)、入院/出院記錄等）反饋給研究者、PM，CRA，確保研究者在獲知SAE24小時(shí)內(nèi)報(bào)告本中心倫理委員會(huì)、組長(zhǎng)單位的倫理委員會(huì)、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局、國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)、省食品藥品監(jiān)督管理局、市食品藥品監(jiān)督管理局2、并24小時(shí)內(nèi)在CRF上記錄發(fā)生情況3、收集并保存相關(guān)材料：SAE原件、倫理回執(zhí)（倫理遞交信CRA寫傳給我，打印出來(lái)找研究者簽字2份，找倫理簽字2份，一份跟SAE一起保存，一份掃描反饋給CRA）、傳真回執(zhí)、快遞(EMS)底單。 后續(xù)

8、跟蹤SAE進(jìn)展，寫隨訪記錄和總結(jié)報(bào)告13. 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（Standard Operating Procedure, Sop）:為有效實(shí)施和完成某一臨床試驗(yàn)中每項(xiàng)工作所擬定的標(biāo)準(zhǔn)和詳細(xì)的書面規(guī)程。14. 質(zhì)量控制（Quality Control）：用以保證與臨床試驗(yàn)相關(guān)活動(dòng)的質(zhì)量達(dá)到要求的操作性技術(shù)和規(guī)程。15. 生物利用度（ Bioavailability）:生物利用度包含兩個(gè)含義，即進(jìn)入體內(nèi)的藥物總量：經(jīng)任何給藥途徑應(yīng)用一定劑量的藥物后達(dá)到全身血循環(huán)內(nèi)藥物的百分率稱生物利用度。生物利用度可分絕對(duì)生物利用度和相對(duì)生物利用度。16. 知情同意（Informed Consent）：指向受試者告知

9、一項(xiàng)試驗(yàn)的各方面情況后，受試者自愿確認(rèn)其同意參加該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的過(guò)程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明。17. 知情同意書( Informed Consent Form):是每位受試者表示自愿參加某一試驗(yàn)的文件證明。研究者需向受試者說(shuō)明試驗(yàn)性質(zhì)、試驗(yàn)?zāi)康摹⒖赡艿氖芤婧惋L(fēng)險(xiǎn)、可供選用的其它治療方法以及符合赫爾辛基宣言規(guī)定的受試者的權(quán)利和義務(wù)等，使受試者充分了解后表達(dá)其同意。 知情同意簽署流程：在受試者充分閱讀并理解知情同意書的內(nèi)容后，如同意參與該臨床試驗(yàn)，由受試者或其法定代理人在知情同意書上簽字并注明日期。執(zhí)行知情同意的過(guò)程的研究者也需要在知情同意書上簽名并注明日期。 知情同意書同意過(guò)程

10、：通熟易懂、清楚詳盡、單獨(dú)安靜、時(shí)間充分。知情同意的過(guò)程應(yīng)該在原始病例中體現(xiàn)。 知情同意書簽署的注意事項(xiàng)1：1、知情同意書版本的更新，需要申辦者遞交倫理委員會(huì)獲得批件/回執(zhí)后，所有未出組的受試者要簽署新版的知情同意書；2、需填寫倫理委員會(huì)的地址、聯(lián)系人、電話；3、需填寫醫(yī)院的地址、聯(lián)系人、電話；4、研究者和受試者簽署的日期必須為同一天；5、SD（研究病歷）必須記錄簽署的過(guò)程；6、簽署知情同意書的時(shí)間必須在試驗(yàn)所有程序之前（除非方案中有特殊的要求有些檢查項(xiàng)必須在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)完成）。 簽署知情時(shí)的準(zhǔn)備： 先查看知情同意書的版本及信息，準(zhǔn)備好筆和紙，告知其知情全過(guò)程，給予充分時(shí)間考慮，并填寫其姓名及

11、日期，查看填寫是否正確，并一式兩份，一份由受試者保管，一份保留在研究中心。 問(wèn)題：簽署知情同意書需要那些人在場(chǎng)？哪些人簽字？ 回答：研究者、受試者、法定代理人或見證人在場(chǎng)；如果受試者無(wú)行為能力的，需要法定代理人、研究者簽字。 問(wèn)題：如果受試者和家屬都不會(huì)寫字，怎么辦？ 回答：則需要找公平見證人，找有能力的公平見證人，見證研究者對(duì)受試者知情的過(guò)程，并且確認(rèn)受試者自愿參加臨床試驗(yàn)，最終的結(jié)果由受試者本人決定。 問(wèn)題：知情同意書如何歸檔？ 回答：知情同意書簽署一式兩份，1份保存在受試者文件夾，1份保存在研究者文件夾。18. 倫理委員會(huì)（Ethics Committee）: 由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員、法律專家及

12、非醫(yī)務(wù)人員組成的獨(dú)立組織，其職責(zé)為核查臨床試驗(yàn)方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者安全、健康和權(quán)益受到保護(hù)。該委員會(huì)的組成和一切活動(dòng)不應(yīng)受臨床試驗(yàn)組織和實(shí)施者的干擾和影響。19. 病例報(bào)告表（Case Report Form, CRF）:指按試驗(yàn)方案所規(guī)定設(shè)計(jì)的一種文件，用以記錄每一名受試者在試驗(yàn)過(guò)程中的數(shù)據(jù)。問(wèn)題：病歷報(bào)告表中的數(shù)據(jù)來(lái)自：源文件、原始病歷；數(shù)據(jù)與原始病歷保持一致。20. 試驗(yàn)用藥品 （Investigational Product）:用于臨床試驗(yàn)中的試驗(yàn)藥物、對(duì)照藥物或安慰劑。21. 合同研究組織（Contract Research Organization

13、, CRO）: 一種學(xué)術(shù)性或商業(yè)性的科學(xué)機(jī)構(gòu)。申辦者可委托其執(zhí)行臨床試驗(yàn)中的某些工作和任務(wù)，此種委托必須作出場(chǎng)面規(guī)定。22、藥物臨床試驗(yàn)中應(yīng)遵循哪些原則：倫理原則、科學(xué)原則、法律法規(guī)。問(wèn)答題.1、新藥的臨床試驗(yàn)如何分期？各期分別需多少例數(shù)？新藥的臨床研究包括臨床試驗(yàn)和生物等效性試驗(yàn)。新藥的臨床試驗(yàn)分為I 、II、 III、 IV期。I期臨床試驗(yàn)：開放性試驗(yàn)，初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。試驗(yàn)對(duì)象為健康人，試驗(yàn)組例數(shù)20-30例。II 期臨床試驗(yàn)：隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。對(duì)新藥有效性及安全性作出初步評(píng)價(jià)，推薦臨床給藥劑量。

14、試驗(yàn)對(duì)象為病人，例數(shù)不少于100對(duì)。III期臨床試驗(yàn)：擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)。應(yīng)遵循隨機(jī)對(duì)照原則，進(jìn)一步評(píng)價(jià)新藥的有效性、安全性。試驗(yàn)對(duì)象為病人，例數(shù)不少于300例。IV期臨床試驗(yàn)：新藥上市后檢測(cè)。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)（注意罕見的不良反應(yīng)）。試驗(yàn)對(duì)象為病人，試驗(yàn)組例數(shù)不少于2000例。問(wèn)題：PK是在哪一期？ 回答：PK屬于I期3 藥物臨床試驗(yàn)中應(yīng)遵循哪些原則？倫理原則、科學(xué)原則、法律法規(guī)4 GCP核心是什么？核心是保證藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全。遵循赫爾辛基宣言和各種法律法規(guī)（中華人民共和國(guó)藥品管理法、中華人民共和國(guó)藥品管理實(shí)施條例等）5 為什

15、么要制定SOP？SOP是為了有效實(shí)施和完成臨床試驗(yàn)方案中每項(xiàng)工作而制定的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。目的是使臨床試驗(yàn)規(guī)范化、各項(xiàng)程序操作標(biāo)準(zhǔn)化、統(tǒng)一化、確保試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確、規(guī)范、及時(shí)、完整、真實(shí)，臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制主要是通過(guò)制定試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。其作用包括以下幾個(gè)方面：（1）統(tǒng)一臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，使不同中心和部門實(shí)施統(tǒng)一試驗(yàn)時(shí)的方法或操作、管理制度規(guī)范化，這樣就可以盡量減少由于操作方法上的差異帶來(lái)的誤差，增加不同中心和部門研究工作之間的可比性。（2）規(guī)范各部門及各級(jí)各類人員職責(zé)，使其各負(fù)其責(zé)，互相銜接，默契配合，防止差錯(cuò)，確保臨床試驗(yàn)順利進(jìn)行。（3）保證各種試驗(yàn)實(shí)施和儀器符合要求，確保試驗(yàn)人員，后勤和技術(shù)保障系統(tǒng)

16、達(dá)到了GCP和試驗(yàn)方案的要求。（4）指導(dǎo)試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)和實(shí)施，數(shù)據(jù)的收集和處理，結(jié)果的分析和總結(jié)，資料的撰寫和歸檔，以及質(zhì)量保證系統(tǒng)有效地運(yùn)行，確保試驗(yàn)數(shù)據(jù)和結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。（5）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)全體人員的培訓(xùn)教材。8 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則？臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則是必須遵循對(duì)照、隨機(jī)和重復(fù)的原則，這些原則是減少臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)偏倚的基本保障。9 何為隨機(jī)化？隨機(jī)化試驗(yàn)有何意義？如何具體實(shí)施臨床試驗(yàn)的隨機(jī)化？隨機(jī)化是使臨床試驗(yàn)中的受試者有同等的機(jī)會(huì)被分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M中，而不受研究者、或受試者主觀意愿的影響，可以使各處理組的各種影響因素（包括已知和未知的因素）分布趨于相似。隨機(jī)化包括分組隨機(jī)

17、和試驗(yàn)順序隨機(jī)，與盲法合用， 有助于避免因處理分配的可預(yù)測(cè)，在受試者的選擇和分組時(shí)導(dǎo)致的可能偏倚。隨機(jī)化的意義者，避免有意無(wú)意夸大或縮小組間差別而使試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生偏差；抽樣研究的理論和統(tǒng)計(jì)分析方法都以隨機(jī)化為基礎(chǔ)的，要求研究設(shè)計(jì)必須遵循的原則。具體實(shí)施： 臨床試驗(yàn)中可采用分層、區(qū)組隨機(jī)化方法。當(dāng)樣本大小、分層因素及區(qū)組大小決定后，由生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員在計(jì)算機(jī)上使用統(tǒng)計(jì)軟件產(chǎn)生隨機(jī)分配表。臨床試驗(yàn)的隨機(jī)分配表就是用文件形式寫出對(duì)受試者的處理安排。隨機(jī)分配表必須有可以重新產(chǎn)生的能力。也即當(dāng)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)的初值、分層、區(qū)組決定后能使這組隨機(jī)數(shù)重新產(chǎn)生。 隨機(jī)試驗(yàn)用于病例入組和發(fā)放藥物。試驗(yàn)用藥物應(yīng)根據(jù)生物

18、統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員產(chǎn)生的隨機(jī)分配表進(jìn)行編碼，以達(dá)到隨機(jī)化的要求，受試者應(yīng)嚴(yán)格按照試驗(yàn)用藥物編號(hào)的順序入組，不得隨意變動(dòng)；否則會(huì)破壞隨機(jī)化效果。10 隨機(jī)分配的方法常用有哪些？簡(jiǎn)述隨機(jī)化設(shè)計(jì)的SOP? 根據(jù)設(shè)計(jì)類型分配方法有：（1） 簡(jiǎn)單隨機(jī)（Simple randomization）: 是將研究對(duì)象隨機(jī)分配到各個(gè)處理組進(jìn)行觀察，方法有：抽簽法（作試驗(yàn)及對(duì)照兩種簽，由患者抽選），擲幣法（幣的一面定為試驗(yàn)，另一面定為對(duì)照，由醫(yī)師擲幣決定），隨機(jī)數(shù)字表法或病例隨機(jī)分配卡法等。優(yōu)點(diǎn)是設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析比較簡(jiǎn)單，缺點(diǎn)主要是試驗(yàn)效率較低，只能分析一個(gè)因素。在樣本數(shù)較少時(shí)，組間的均衡性可能較差。這就要求對(duì)兩組各種可

19、能影響試驗(yàn)結(jié)果的因素進(jìn)行均衡性檢驗(yàn)。如果這些因素在兩組中達(dá)到齊同，方能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果作統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。（2） 區(qū)組隨機(jī)（blocked randomization）: 在進(jìn)行多組比較時(shí)常用此方法。幾個(gè)條件相同或相近的患者配成一區(qū)組，每區(qū)組中的例數(shù)等于設(shè)計(jì)中的處理組數(shù)，然后將各區(qū)組患者隨機(jī)分配到各處理組中去。區(qū)組數(shù)需根據(jù)研究的內(nèi)容來(lái)確定。如觀察4種藥物治療非淋菌性尿道炎療效，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)按性別、是否查到病原生物、是否合并前列腺炎等能影響療效的幾種因素分成若干區(qū)組，然后再將各區(qū)組中的患者隨機(jī)分配于各4個(gè)治療組。隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)把條件一致或相近的研究對(duì)象編入同一區(qū)組并隨機(jī)分配于各處理組，使各處理組之間可比性

20、更強(qiáng)，在最后的統(tǒng)計(jì)分析中由于消除了各區(qū)組間不同條件產(chǎn)生的影響，因而隨機(jī)誤差小，研究的效率較高。（3） 配對(duì)（matched pairs）: 此法是將條件相同或相近的患者配成對(duì)子，然后再將每對(duì)中的成員隨機(jī)分配到兩種療法組，相當(dāng)于兩例的區(qū)組隨機(jī)。其優(yōu)點(diǎn)是同對(duì)的試驗(yàn)對(duì)象間均衡性增大，因而可提高試驗(yàn)的效率。（4） 分層隨機(jī)（ stratifled randomization）: 根據(jù)已知或假設(shè)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果有重要影響的變量而分層，再在各層內(nèi)隨機(jī)分配各種療法。如醫(yī)師認(rèn)為療效隨性而變化，可將患者分為男女兩層，然后在各層中隨機(jī)分組。（5） 序貫設(shè)計(jì) （sequential design）: 特點(diǎn)是事先不確定樣本

21、含量，而是對(duì)現(xiàn)有樣本一個(gè)接一個(gè)地或一對(duì)接一對(duì)地展開試驗(yàn)，一俟可下結(jié)論時(shí)，即可停止試驗(yàn)，省時(shí)省力，常用于對(duì)照的臨床試驗(yàn)、藥物評(píng)價(jià)或藥物篩選。隨機(jī)化可用于開放、單盲或雙盲設(shè)計(jì)，最重要的是應(yīng)用于雙盲設(shè)計(jì)。隨機(jī)化設(shè)計(jì)SOP：臨床試驗(yàn)的隨機(jī)化主要包括分組隨機(jī)和試驗(yàn)順序隨機(jī)，常采用分層、區(qū)組隨機(jī)方法，步驟如下：l 隨機(jī)化參數(shù)設(shè)計(jì)。l 總例數(shù)。l 分層數(shù)：分層因素應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮陀绊懺囼?yàn)結(jié)果的因素來(lái)確定。如試驗(yàn)中心、疾病亞型等。l 區(qū)組數(shù)和區(qū)組長(zhǎng)度。l 處理組數(shù)：即試驗(yàn)組和對(duì)照組組數(shù)。l 分配比例：分配至各處理組中受試者的比例。l 隨機(jī)化規(guī)定l 試驗(yàn)中心隨機(jī)編碼規(guī)定。l 試驗(yàn)病例隨機(jī)編碼規(guī)定。l 處理組隨機(jī)

22、編碼規(guī)定。11 何為盲底？盲底如何保存？盲底就是受試患者的詳細(xì)分組情況。試驗(yàn)總盲底一式二份分別密封后保存于申辦單位，一份總盲底用揭盲，另一份始終密封保存?zhèn)洳?，密封后妥善保存于申辦單位。雙盲臨床試驗(yàn)開始前應(yīng)制定緊急情況下的破盲程序應(yīng)急信件一式二份密封由主要研究者和申辦單位保存。12 為什么要設(shè)盲？什么叫雙盲和雙模擬？設(shè)盲是為了控制臨床試驗(yàn)的過(guò)程中和結(jié)果解釋時(shí)產(chǎn)生偏倚的措施之一，這些偏倚可能來(lái)自于多個(gè)方面，如：由于對(duì)治療的了解而對(duì)受試者的篩選分組、受試者對(duì)治療的態(tài)度、研究者對(duì)安全有效性的評(píng)價(jià)、對(duì)脫落的處理以及在結(jié)果分析中剔除數(shù)據(jù)等。雙盲：指臨床試驗(yàn)中受試者、研究者、參與療效和安全性評(píng)價(jià)的醫(yī)務(wù)人員、

23、監(jiān)查人員及統(tǒng)計(jì)分析人員都不知道治療分配程序，即哪一個(gè)病例分入哪一個(gè)組別。 雙模擬：在臨床研究中，當(dāng)兩種處理（如藥物的劑型、給藥方法等）不能做到相同時(shí)，為試驗(yàn)藥與對(duì)照藥各準(zhǔn)備一種安慰劑，以達(dá)到試驗(yàn)組與對(duì)照組在用藥的外觀與給藥方法上的一致。單盲：僅受試者不知道治療分配的程序。問(wèn)題：什么時(shí)候可以揭盲？回答:1、試驗(yàn)結(jié)束后，按照方案進(jìn)行揭盲操作。2、發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥、疾病惡化，需要緊急揭盲時(shí)。13 揭盲有何操作？雙盲臨床試驗(yàn)常采用二次揭盲的方法，當(dāng)病例報(bào)告表（CRF）雙份全部輸入計(jì)算機(jī)，并盲態(tài)審核后，數(shù)據(jù)將被鎖定，這時(shí)進(jìn)行第一次揭盲（一級(jí)揭盲）。 一級(jí)揭盲 SOP:l 揭盲人員：申辦者和研究負(fù)責(zé)單位保

24、存盲底人員。l 揭盲時(shí)間：數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定后進(jìn)行一級(jí)揭盲。l 揭盲內(nèi)容：將試驗(yàn)藥物包裝完畢后進(jìn)行封存的一級(jí)盲底開封，一級(jí)盲底只列出每個(gè)受試者所屬的處理組別（A組、B組或C組）l 將一級(jí)盲底交流統(tǒng)計(jì)專業(yè)人員輸入計(jì)算機(jī)與數(shù)據(jù)文件進(jìn)行鏈接后，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。l 作揭盲記錄，參加揭盲人員簽名。l 一級(jí)盲底及揭盲記錄資料歸檔。二級(jí)揭盲SOP:l 揭盲人員：申辦者、研究單位研究人員及管理人員、生物統(tǒng)計(jì)專業(yè)人員。l 揭盲時(shí)間：總結(jié)報(bào)告會(huì)。l 揭盲內(nèi)容：將二級(jí)盲底開封。宣布將A、B、C等各組所代表的相應(yīng)試驗(yàn)組成或?qū)φ战M。l 揭盲記錄，參加揭盲人員簽名。l 二級(jí)盲底歸檔及揭盲記錄資料歸檔。當(dāng)雙盲試驗(yàn)設(shè)計(jì)不是1：1時(shí)，例

25、如試驗(yàn)組與對(duì)照組是3:1的設(shè)計(jì)時(shí)，這時(shí)只有一次揭盲。14 藥物臨床試驗(yàn)中為什么要設(shè)立對(duì)照組？對(duì)照組是指與試驗(yàn)組處于同樣條件下的一組受試者，對(duì)照組和試驗(yàn)組的唯一區(qū)別試試驗(yàn)組接受試驗(yàn)藥治療，對(duì)照組接受對(duì)照藥的治療，而兩組的其它條件如試驗(yàn)入選條件一致，試驗(yàn)進(jìn)行中保持條件一致，設(shè)立對(duì)照組的主要目的是判斷受試者治療前后的變化是試驗(yàn)藥物，而不是其它因素（如病情的自然發(fā)展或受試者機(jī)體內(nèi)環(huán)境變化）引起的。有了對(duì)照組就能回答如果未服用試驗(yàn)藥會(huì)發(fā)生什么情況。15 臨床試驗(yàn)最低病例數(shù)是多少？與對(duì)照組的比例是多少？臨床試驗(yàn)的病例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求和最低病例數(shù)要求；臨床試驗(yàn)的最低病例數(shù)（試驗(yàn)組）要求：l I 期為為2

26、030例，II期為100例，III期為400例，IV期為2000例。生物利用度試驗(yàn)為1925例。l 避孕藥I期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)按照本辦法的規(guī)定進(jìn)行：II期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)完成至少100對(duì)6個(gè)月經(jīng)周期的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)：III期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)完成至少1000例12個(gè)月經(jīng)周期的開放試驗(yàn)：IV期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)充分考慮該類藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作。試驗(yàn)藥物與對(duì)照藥物的比例一般為1：1，增大兩者的比例則可能降低統(tǒng)計(jì)效率。由于II期和III期臨床試驗(yàn)對(duì)照組不得少于100例。故在統(tǒng)計(jì)學(xué)允許采用最低例數(shù)的前提下，II期臨床試驗(yàn)試驗(yàn)組與對(duì)照組的比例可按1：1設(shè)計(jì)，III期臨床試驗(yàn)可按3：1設(shè)計(jì)。16. 如何保證

27、重現(xiàn)性？主要指實(shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)重現(xiàn)性、藥物有效性的重現(xiàn)性，首先必須要有足夠的樣本含量，其次必須做好數(shù)據(jù)的管理與質(zhì)量控制。實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)重現(xiàn)性的保證要保證實(shí)驗(yàn)室的質(zhì)量控制，藥物有效性的重現(xiàn)性的保證依賴嚴(yán)格執(zhí)行研究方案及各SOP和管理制度。17. 試驗(yàn)開始前應(yīng)需要對(duì)申辦者什么資料進(jìn)行審核？臨床試驗(yàn)開始前，機(jī)構(gòu)應(yīng)審核申辦者提交的下列資料是否齊全：= 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的臨床研究批件= 企業(yè)法人營(yíng)業(yè)執(zhí)照復(fù)印件，藥品生產(chǎn)企業(yè)合格證復(fù)印件= 聯(lián)系人的法人委托書原件，聯(lián)系人身份證或/和工作證復(fù)印件= 試驗(yàn)藥物臨床前實(shí)驗(yàn)室資料（全套）= 研究者手冊(cè)= 臨床試驗(yàn)方案及其修正案= 研究病歷或/和CRF= 知情同意書=

28、 研究者履歷及相關(guān)文件= 倫理委員會(huì)批件，倫理委員會(huì)成員簽到表= 臨床試驗(yàn)有關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)正常值范圍表= 醫(yī)學(xué)或?qū)嶒?yàn)室操作質(zhì)控證明= 試驗(yàn)用藥品與試驗(yàn)相關(guān)物資的驗(yàn)收單= 試驗(yàn)藥物的藥檢證明= 緊急破盲信封（臨時(shí)保存，試驗(yàn)結(jié)束時(shí)歸還申辦者）18. CRO的作用是什么？CRO（合同研究組織）是一種學(xué)術(shù)性或商業(yè)性的科學(xué)機(jī)構(gòu)。申辦者可委托其執(zhí)行臨床試驗(yàn)中的某些工作和任務(wù)，此種委托必須做出書面規(guī)定。如申辦者委托CRO擔(dān)任臨床試驗(yàn)的監(jiān)查工作。19. 如何充分保護(hù)受試者權(quán)益？受試者的權(quán)益是：知情權(quán)、自愿參加和退出權(quán)、隱私權(quán)、獲得及時(shí)治療權(quán)、賠償權(quán)。作為國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)在藥物臨床試驗(yàn)的過(guò)程中，必須充分保證

29、每個(gè)受試者的個(gè)人權(quán)益，確保受試者的權(quán)益、安全和健康高于對(duì)科學(xué)和社會(huì)利益的考慮。成立獨(dú)立的倫理委員會(huì)，并向SFDA備案。試驗(yàn)方案需經(jīng)倫理委員會(huì)審議同意并簽署批準(zhǔn)意見后方可實(shí)施。在試驗(yàn)進(jìn)行期間，試驗(yàn)方案的任何修改均應(yīng)經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；試驗(yàn)中發(fā)生嚴(yán)重不良事件，應(yīng)及時(shí)向倫理委員會(huì)報(bào)告。倫理委員會(huì)對(duì)臨床試驗(yàn)方案的審查意見應(yīng)在討論后以投票方式做出決定，參與該臨床試驗(yàn)的委員應(yīng)當(dāng)回避。研究者或者指定的代表必須向受試者說(shuō)明有關(guān)臨床試驗(yàn)的詳細(xì)情況；經(jīng)充分和詳細(xì)解釋試驗(yàn)的情況后獲得知情同意書。21倫理審查的基本原則是什么？倫理委員會(huì)討論的內(nèi)容是什么？倫理審查的基本原則是：在藥物臨床試驗(yàn)的過(guò)程中，必須對(duì)受試者的個(gè)人權(quán)

30、益給予充分的保障，并確保試驗(yàn)的科學(xué)性和可靠性。受試者的權(quán)益、安全和健康必須高于對(duì)科學(xué)和社會(huì)利益的考慮。倫理委員會(huì)應(yīng)從保障受試者權(quán)益的角度嚴(yán)格按下列各項(xiàng)審議試驗(yàn)方案：l 研究者的資格、經(jīng)驗(yàn)、是否有充分的時(shí)間參加臨床試驗(yàn)，人員配備及設(shè)備條件等是否符合試驗(yàn)要求；l 試驗(yàn)方案是否充分考慮了倫理原則，包括研究目的、受試者及其他人員可能遭受的風(fēng)險(xiǎn)和受益及試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性；l 受試者入選的方法，向受試者（或其家屬、監(jiān)護(hù)人、法定代理人）提供有關(guān)本試驗(yàn)的信息資料是否完整易懂，獲取知情同意書的方法是否適當(dāng)；l 受試者因參加臨床試驗(yàn)而受到損害甚至發(fā)生死亡時(shí)，給予的治療和/或保險(xiǎn)措施；l 對(duì)試驗(yàn)方案提出的修正意見是否

31、可接受；l 定期審查臨床試驗(yàn)進(jìn)行中受試者的風(fēng)險(xiǎn)程度。22什么文件要上報(bào)倫理委員會(huì)？（1）申請(qǐng)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)項(xiàng)目負(fù)責(zé)人和主要研究者提交生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查的申請(qǐng)和相關(guān)材料。倫理委員會(huì)秘書受理申請(qǐng)材料，以書面方式告知申請(qǐng)受理號(hào)，或告知申請(qǐng)材料需補(bǔ)充的缺項(xiàng)，以及與審查日期有關(guān)的提交補(bǔ)充材料的截止日期。（2）申請(qǐng)材料l 倫理審查申請(qǐng)表（申請(qǐng)者簽名并注明日期）和申請(qǐng)報(bào)告。l 申請(qǐng)項(xiàng)目的臨床前整套研究資料。l 臨床研究方案及其摘要，包括各試驗(yàn)中心主要研究者同意遵循GCP原則和試驗(yàn)方案的聲明及簽名頁(yè)，注明版本日期。l 研究者手冊(cè)。l 研究病歷和/或病例報(bào)告表。l 受試者日記卡和其他問(wèn)卷表。l 向受試者提供的研

32、究簡(jiǎn)介和知情同意書，注明版本日期。l 用于招募受試者的材料（包括布告、廣告）。l 各試驗(yàn)中心主要研究者專業(yè)履歷（最新的，簽名并注明日期）。所有以前其他倫理委員會(huì)或管理機(jī)構(gòu)（無(wú)論是在同一地點(diǎn)或其他地點(diǎn)）對(duì)申請(qǐng)研究項(xiàng)目的重要決定（包括否定結(jié)論或修改方案）和對(duì)方案作修改的說(shuō)明。應(yīng)提供以前的否定結(jié)論的理由。23闡述受試者的篩選過(guò)程？招募廣告，告知試驗(yàn)的有關(guān)情況。通過(guò)詢問(wèn)病史、體格檢查和必要的理化檢查，篩選合格的受試者。符合試驗(yàn)方案規(guī)定的納入標(biāo)準(zhǔn)者，簽署知情同意書，隨機(jī)入組。不符合試驗(yàn)方案規(guī)定的納入標(biāo)準(zhǔn)、符合排除標(biāo)準(zhǔn)者，不納入試驗(yàn)，同時(shí)給予就醫(yī)指導(dǎo)。24受試者入選年齡界限？ 一般情況下的年齡界限：期耐受

33、性臨床試驗(yàn)：1850歲；期藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)：1945歲，同批受試者年齡不宜相差10歲。生物利用度和生物等效性試驗(yàn)：1840歲，同批受試者年齡不宜相差10歲。、期臨床試驗(yàn)；1865歲。特殊情況下如治療老年疾病或兒科用藥的臨床試驗(yàn)，可根據(jù)具體試驗(yàn)藥物的情況而定年齡，但年齡的界定應(yīng)由一定的科學(xué)依據(jù)。27出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件后知情同意書要不要及時(shí)修改？要不要送交倫理委員會(huì)再討論？ 出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件后知情同意書需要進(jìn)行及時(shí)修改，將臨床試驗(yàn)新發(fā)現(xiàn)的信息告知受試者，并送交倫理委員會(huì)再討論。 28何時(shí)填寫知情同意書？ 知情同意書應(yīng)在受試者接受任何研究步驟之前，研究者完全告知，受試者充分理解后，給與受試者充分的時(shí)間考

34、慮自主選擇后簽署知情同意書。29知情同意書包括幾份？由誰(shuí)保管？ 知情同意書一式兩份，試驗(yàn)前準(zhǔn)備期知情同意書由研究者保存原件，申辦者保存副件；已經(jīng)簽字的知情同意書也是一式兩份，研究者保存原件，受試者保存副件。30藥品管理的SOP指什么？l 臨床試驗(yàn)用藥品由申辦者準(zhǔn)備和提供。申辦者負(fù)責(zé)對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品作適當(dāng)?shù)陌b與標(biāo)簽，并標(biāo)明為臨床試驗(yàn)專用。l 試驗(yàn)用藥品入庫(kù)驗(yàn)收由藥劑科庫(kù)房負(fù)責(zé)。l 試驗(yàn)藥品由專人專柜管理，不得銷售；l 在雙肓試驗(yàn)中檢查試驗(yàn)藥物與對(duì)照藥或安慰劑在外形、氣味、包裝、標(biāo)簽和其他特性上是否一致；l 試驗(yàn)用藥品的使用記錄應(yīng)包括數(shù)量、裝運(yùn)、遞送、接收、分配、應(yīng)用后剩余藥品的回收與銷毀等方面

35、信息；l 主要研究者必須制定專人擔(dān)任“臨床試驗(yàn)用藥管理員”?！霸囼?yàn)藥物管理員”的職責(zé)是：負(fù)責(zé)從藥劑科庫(kù)房按試驗(yàn)藥物編碼從小到大的順序、分批領(lǐng)取試驗(yàn)藥物，并做好領(lǐng)用記錄；領(lǐng)取試驗(yàn)藥物后，應(yīng)專柜上鎖保管，負(fù)責(zé)在臨床試驗(yàn)用藥物使用記錄表上記錄有關(guān)藥品分發(fā)、剩余藥品回收的信息；負(fù)責(zé)將剩余藥品退回藥劑科庫(kù)房。l 研究者負(fù)責(zé)試驗(yàn)用藥物的使用，必須保證所有試驗(yàn)用藥品公用于該臨床試驗(yàn)的受試者，其課題與用法應(yīng)遵照試驗(yàn)方案。試驗(yàn)用藥品不得在市場(chǎng)上經(jīng)銷。研究者不行把試驗(yàn)用藥物轉(zhuǎn)交任何非臨床試驗(yàn)參加者。l 臨床試驗(yàn)剩余藥品的銷毀或返還申辦者由藥劑科和機(jī)構(gòu)項(xiàng)目負(fù)現(xiàn)人負(fù)責(zé)。l 試驗(yàn)用藥品的供給、使用、儲(chǔ)藏及剩余藥物的處理

36、過(guò)程應(yīng)接受機(jī)構(gòu)辦公室的檢查。機(jī)構(gòu)辦公室監(jiān)督研究者不得把試驗(yàn)用藥品轉(zhuǎn)交任何非臨床試驗(yàn)參加者。l 上述過(guò)程需由專人負(fù)責(zé)并記錄在案。31剩余試驗(yàn)藥品能否給其他相關(guān)患者使用？為什么？不能。GCP第五十五條明確規(guī)定：臨床試驗(yàn)用藥品的使用由研究者負(fù)責(zé)，研究者必須保證所有試驗(yàn)用藥品僅用于該臨床試驗(yàn)的受試者，其課題與用法應(yīng)遵照試驗(yàn)方案，剩余的藥品退回申辦者，上述過(guò)程需由專人負(fù)責(zé)并記錄在案。研究者不得把試驗(yàn)用藥品轉(zhuǎn)交任何非臨床試驗(yàn)參加者。32如何處理剩余的試驗(yàn)藥物？剩余藥品由申辦者回收、銷毀。33試驗(yàn)藥物發(fā)放登記表必須包括那些內(nèi)容？l 受試者姓名代碼l 藥物編碼l 發(fā)藥日期，以及分發(fā)給每個(gè)受試者的藥物數(shù)量l 回

37、收剩余藥物的數(shù)量l 藥品管理員簽字34如何發(fā)放試驗(yàn)用藥品？符合入選條件的患者將按比例隨機(jī)分入試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)期間觀察醫(yī)生應(yīng)按每位受試者就診先后順序和藥品編號(hào)發(fā)放藥品，該藥品編號(hào)將在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中保持不變。每次患者就診只能得到足夠一個(gè)治療階段服用的藥品，此處應(yīng)交代每個(gè)階段患者所得藥品的數(shù)量，每次隨訪發(fā)藥時(shí)，觀察藥品管理員應(yīng)及時(shí)填寫藥品發(fā)放登記表，詳實(shí)記錄患者接受、服用和歸還的藥品數(shù)量，用以判斷受試者服藥的依從性。35如何保證發(fā)藥的隨機(jī)性？要保證發(fā)藥的隨機(jī)性，必須根據(jù)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員產(chǎn)生的隨機(jī)分配表進(jìn)行編碼，受試者應(yīng)嚴(yán)格按照試驗(yàn)用藥物編號(hào)的順序入組，不得隨意變動(dòng)，否則會(huì)破壞隨機(jī)化效果。36什

38、么是藥物清洗期？受試者在進(jìn)入臨床試驗(yàn)前采取停止正在服用的治療藥或服用安慰劑的方法的一個(gè)過(guò)程。目的在于消除已經(jīng)服用類似藥物的延遲作用和穩(wěn)定基線水平。如病情不允許，可在使用相對(duì)固定的藥物和劑量情況下，待病情穩(wěn)定后再根據(jù)方案的要求開始臨床試驗(yàn)。在交叉設(shè)計(jì)的藥品臨床試驗(yàn)中，兩個(gè)試驗(yàn)周期間應(yīng)設(shè)立清洗期，以避免前一個(gè)試驗(yàn)藥品對(duì)后一個(gè)藥品產(chǎn)生影響。兩個(gè)試驗(yàn)周期之間的清洗期不小于10個(gè)T1/2。藥物濃度消除一半所需要的時(shí)間稱為藥物的消除半衰期，以T1/2表示。來(lái)表示藥物消除的快慢。37什么是藥物臨床試驗(yàn)的依從性？依從性良好的百分比范圍是多少？依從性包括受試者依從性和研究者依從性。受試者依從性是指受試者是否按研

39、究計(jì)劃的規(guī)定用藥。研究者依從性是指研究者是否嚴(yán)格執(zhí)行試驗(yàn)方案、SOP、以及GCP。受試者的依從性良好的百分比范圍是：80%120%。38何為脫落病例？脫落病例如何處理？所有填寫了知情同意書并篩選合格進(jìn)入試驗(yàn)的患者，均有權(quán)利隨時(shí)退出臨床試驗(yàn)，無(wú)論何時(shí)何因退出，只要沒(méi)有完成方案所規(guī)定觀察周期的受試者，稱為脫落病例。當(dāng)患者脫落后，研究者應(yīng)盡可能與患者聯(lián)系，完成所能完成的評(píng)估項(xiàng)目，并填寫試驗(yàn)結(jié)束表，盡可能記錄最后一次服藥時(shí)間。對(duì)因不良反應(yīng)而脫落者，經(jīng)隨訪最后判斷與試驗(yàn)藥物有關(guān)者，必須記錄在CRF表并通知申辦者。對(duì)任何脫落病例，研究者必須在CRF表中填寫脫落的原因，一般情況下有6種：即不良事件、缺乏療效

40、、違背試驗(yàn)方案（包括依從性差者）、失訪（包括患者自行退出）、被申辦者中止和其他。臨床試驗(yàn)的脫落率一般應(yīng)在20%以內(nèi)。39臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)如何記錄？l 研究者必須在診治受試者同時(shí)書寫研究病歷，保證數(shù)據(jù)記錄及時(shí)、完整、準(zhǔn)確、真實(shí)。l 研究病歷記錄的數(shù)據(jù)發(fā)球源數(shù)據(jù)。如果要修改研究病歷記錄的任何數(shù)據(jù)，必須提供有關(guān)證據(jù)，證明該數(shù)據(jù)屬記錄錯(cuò)誤，例如年齡的修改必須提供受試者身份證的復(fù)印件，否則修改的源數(shù)據(jù)將有可能被認(rèn)為有告假嫌疑。做任何有證據(jù)的更正只能劃線，旁注改后的數(shù)據(jù)并解釋更正原因，由研究者簽名并注明日期，不得擦涂、覆蓋原始記錄。l 門診受試者的原始化驗(yàn)單粘貼在研究病歷上，住院受試者的原始化驗(yàn)單粘貼在住院病

41、歷上。門診與住院受試者的化驗(yàn)結(jié)果均需填寫至研究病歷的“理化檢查結(jié)果報(bào)告表”。l 對(duì)所有不良事件，包括治療前正常、治療后異常而不能以病情惡化解釋的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，填寫不良事件表并隨訪至恢復(fù)正常。l 每一受試者的試驗(yàn)觀察完成后，研究者應(yīng)在3個(gè)工作日內(nèi)將“研究病歷”、“知情同意書”、“患者服藥記錄卡”交本單位主要研究者審核、簽名；一周內(nèi)，交項(xiàng)目負(fù)責(zé)人復(fù)審并存入機(jī)構(gòu)資料檔案室，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)處理并記錄。質(zhì)保督查員應(yīng)定期檢查研究病歷記錄情況。40病倒報(bào)告表如何填報(bào)？l 病例報(bào)告表可以是書面或電子的。l 病倒報(bào)告表中的數(shù)據(jù)來(lái)自源文件一致。l 書面的CRF填報(bào)規(guī)程： 只有經(jīng)過(guò)培訓(xùn)授權(quán)的研究者或研究協(xié)助人員才能將數(shù)

42、據(jù)填入病例報(bào)告表。研究者發(fā)源保證病例報(bào)告表填寫正確，完整、易辨認(rèn)。病例報(bào)告表應(yīng)采用試驗(yàn)編碼代替受試者姓名。 只有經(jīng)授權(quán)的研究者或研究協(xié)助人員才能在病例報(bào)告表上作更正。不允許監(jiān)查員或申辦者在病例報(bào)告表上作更正。研究者在任何更正應(yīng)當(dāng)使原記錄清晰可見并旁注解釋，不能涂蓋原記錄。觀察項(xiàng)目缺乏數(shù)據(jù)應(yīng)加以說(shuō)明。必須注意，病例報(bào)告表的任何更正應(yīng)有源文件的記錄予以證實(shí)，否則其真實(shí)性將可能愛到懷疑。任何未加解釋的錯(cuò)誤和遺漏均可能引起對(duì)信息的質(zhì)疑。 監(jiān)查員應(yīng)及時(shí)審核病例報(bào)告表，確認(rèn)其填寫正確、完整，任何更正后的數(shù)據(jù)與源文件的記錄一致，并且源文件的相應(yīng)記錄沒(méi)有任何修改。l 電子CRF填報(bào)規(guī)程 主要研究者指定專人承擔(dān)

43、“電子CRF錄入員”工作，負(fù)責(zé)初審研究病歷的記錄，以及登錄填報(bào)電子CRF的工作。 研究者完成每例研究觀察后，必須在3天內(nèi)將研究病歷交給主要研究者審核，1周內(nèi)完成電子CRF登錄?！半娮覥RF錄入員”收到研究病歷后必須首先審查：研究病歷的項(xiàng)目記錄是否完整，理化檢查報(bào)告結(jié)果與病歷記錄是否一致。 完成電子CRF填報(bào)工作后，將研究病歷交給項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。 監(jiān)查員應(yīng)認(rèn)真地核對(duì)100%的源數(shù)據(jù)與電子CRF數(shù)據(jù)的一致性，包括：電子CRF中記錄數(shù)據(jù)與研究病歷數(shù)據(jù)的一致性，理化檢查數(shù)據(jù)與實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的一致性，受試者身份與簽署知情同意書的核實(shí)。41不良事件與不良反應(yīng)的區(qū)別？不良事件是病人或臨床試驗(yàn)的受試者接受一種藥品后出

44、現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但不一定與治療有因果關(guān)系。不良反應(yīng)是在按規(guī)定劑量正常應(yīng)用藥品的過(guò)程中產(chǎn)生的有害而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)。在一種新藥或藥品的新用途的臨床試驗(yàn)中，其治療劑量尚未確定，所有有害而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)，也應(yīng)視為藥品不良反應(yīng)。42試驗(yàn)中出現(xiàn)不良事件與試驗(yàn)藥物的因果關(guān)系如何判斷？有哪五級(jí)分類法？按“肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)、不可能”五級(jí)評(píng)定法對(duì)不良事件和試驗(yàn)用藥之間存在的關(guān)聯(lián)做出評(píng)估。確定不良事件與藥物是否存在因果關(guān)系，可以從以下幾方面進(jìn)行分析。用藥與出現(xiàn)不良事件的時(shí)間關(guān)系是否具合理的時(shí)間順序；已知的藥物反應(yīng)類型；停藥后不良事件是否有所緩

45、解；或在嚴(yán)密觀察并確保安全的情況下，重復(fù)給藥時(shí)不良事件是否再次出現(xiàn)等。43發(fā)生嚴(yán)重不良事件如何處理？l 醫(yī)療救治：研究者負(fù)責(zé)對(duì)受試者采取有效的處理措施和積極的救治，并決定是否中止觀察；l 破肓：必要時(shí)由主要研究者決定是否需要緊急破肓；若需要，則執(zhí)行緊急破肓SOP。l 判斷因果關(guān)系：研究者應(yīng)盡快判斷不良事件與試藥物之間的因果關(guān)系；l 記錄：研究者應(yīng)對(duì)嚴(yán)重不良事件的發(fā)生、處理情況如實(shí)、詳細(xì)記錄；l 報(bào)告：研究者應(yīng)立即向主要研究者、項(xiàng)目負(fù)責(zé)人報(bào)告。項(xiàng)目負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)在24小時(shí)內(nèi)向省級(jí)以上藥品監(jiān)督管理部門、省級(jí)以上衛(wèi)生行政部門、臨床試驗(yàn)組長(zhǎng)單位的主要研究者、倫理委員會(huì)、早辦者等提交快速報(bào)告。后續(xù)報(bào)告根據(jù)情

46、況變化陸續(xù)提交，直到隨訪結(jié)束。l 隨訪：應(yīng)隨訪至受試者恢復(fù)正?；蜻_(dá)到平穩(wěn)狀態(tài)。44如何記錄不良事件？藥物臨床研究中發(fā)生了不良事件，研究者應(yīng)積極治療，如實(shí)填寫不良事件記錄表，記錄不良事件的發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、采取的措施和轉(zhuǎn)歸，并說(shuō)明不良事件嚴(yán)重程度的判斷標(biāo)準(zhǔn)，判斷不良事件與試驗(yàn)藥物關(guān)系的分類標(biāo)準(zhǔn)（如肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)和肯定無(wú)關(guān)）。45什么情況下要停藥？不良事件反復(fù)或多次發(fā)生、嚴(yán)重不良事件發(fā)生時(shí)需停藥。病情控制程度：如在一些試驗(yàn)中使用受試藥物的受試者在一定時(shí)間內(nèi)病情未達(dá)到某種程度的改善。雖然尚未完成規(guī)定的療程，為了保護(hù)受試者，讓受試者停藥接受其他已知的更有效的治療。

47、合并癥、并發(fā)癥及其他生理變化情況：在臨床試驗(yàn)中；受試者發(fā)生了某些合并癥、并發(fā)癥及其他生理變化，可能不適宜繼續(xù)接受試驗(yàn)，對(duì)此試驗(yàn)方案應(yīng)事先作出規(guī)定。受試者依從性情況：在試驗(yàn)過(guò)程中，有大的違背試驗(yàn)方案的情況。對(duì)此，方案應(yīng)對(duì)違背的程度事行做出規(guī)定。46應(yīng)急信件何時(shí)拆閱及處理？隨試驗(yàn)用藥品下發(fā)到主要研究者手中的應(yīng)急信件只有在該受試者發(fā)生嚴(yán)重不良事件，需立即查明所服用藥物的種類時(shí)，才可拆閱。此時(shí)，研究者將被中止試驗(yàn)，并作為脫落病例處理，同時(shí)將處理后結(jié)果通知臨床監(jiān)查員，研究人員還應(yīng)在CRF表中詳細(xì)記錄揭肓的理由、目的、揭肓者并簽字。48藥物臨床試驗(yàn)是有效假設(shè)還是無(wú)效假設(shè)？ 是無(wú)效假設(shè)。50抗腫瘤新藥的I期

48、臨床試驗(yàn)如何選擇受試者？由于抗腫瘤新藥一般毒性較大以及腫瘤患者和正常人對(duì)抗腫瘤藥物的耐受性差異較大，因此一般選擇心肝腎功能基本正常的腫瘤患者作為受試者。51監(jiān)查員能否參與I期臨床試驗(yàn)全過(guò)程？在I期臨床試驗(yàn)過(guò)程中，監(jiān)查員承擔(dān)試驗(yàn)整個(gè)過(guò)程中的監(jiān)查和報(bào)告試驗(yàn)的進(jìn)行情況以及核實(shí)數(shù)據(jù)的工作。52多中心試驗(yàn)組織工作要注意哪些方面問(wèn)題？（1）多中心試驗(yàn)是由多位研究者按同一試驗(yàn)方案在不同地點(diǎn)和單位同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。各中心同期開始與結(jié)束試驗(yàn)。多中心試驗(yàn)由一位主要研究者總負(fù)責(zé)，并作為臨床試驗(yàn)各中心間的協(xié)調(diào)研究者。（2）多中心試驗(yàn)的計(jì)劃和組織實(shí)施要考慮以下各點(diǎn)：a試驗(yàn)方案由各中心的主要研究者與申辦者共同討論認(rèn)定，

49、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后執(zhí)行；保證方案的標(biāo)準(zhǔn)性，試驗(yàn)的有效性標(biāo)準(zhǔn)，各中心統(tǒng)一。b在臨床試驗(yàn)開始時(shí)及進(jìn)行的中期應(yīng)組織研究者會(huì)議；c各中心同期進(jìn)行臨床試驗(yàn)；d各中心臨床試驗(yàn)樣本大小及中心間的分配應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)分析的要求；e保證在不同中心以相同程序管理試驗(yàn)用藥品，包括分發(fā)和儲(chǔ)藏；f注意參加試驗(yàn)的研究人員的選擇（資格、是否接受過(guò)GCP培訓(xùn)）。根據(jù)同一試驗(yàn)方案培訓(xùn)參加該試驗(yàn)的研究者；g建立標(biāo)準(zhǔn)化的評(píng)價(jià)方法，試驗(yàn)中所采用的實(shí)驗(yàn)室和臨床評(píng)價(jià)方法均應(yīng)有統(tǒng)一的質(zhì)量控制，實(shí)驗(yàn)室檢查也可由中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行；h數(shù)據(jù)資料應(yīng)集中管理與分析，應(yīng)建立數(shù)據(jù)傳遞、管理、檢查與查詢程序；i保證各試驗(yàn)中心研究者遵從試驗(yàn)方案，包括在違背方案時(shí)終止其

50、參加試驗(yàn)。j多中心試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)根據(jù)參加試驗(yàn)的中心數(shù)目和試驗(yàn)的要求，以及對(duì)試驗(yàn)用藥品的了解程度建立管理系統(tǒng)，協(xié)調(diào)研究者負(fù)責(zé)整個(gè)試驗(yàn)的實(shí)施。k注意基礎(chǔ)值的差異。l多中心試驗(yàn)期間的協(xié)調(diào)會(huì)解決在試驗(yàn)中產(chǎn)生的問(wèn)題。53藥物臨床試驗(yàn)的“質(zhì)量保證體系”如何保證？藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量保證體系主要包括四個(gè)方面：l 機(jī)構(gòu)的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證：制定完整的SOP，并要求所有人員在各個(gè)環(huán)節(jié)嚴(yán)格按照各項(xiàng)SOP進(jìn)行操作；數(shù)據(jù)的記錄及時(shí)、準(zhǔn)確、真實(shí)、完整。機(jī)構(gòu)對(duì)于本機(jī)構(gòu)承擔(dān)的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目質(zhì)量應(yīng)進(jìn)行自查，保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)與資料的真實(shí)性和可靠性。接受監(jiān)查、稽查和視察。l 監(jiān)查：申辦者委派訓(xùn)練有素而又盡職盡責(zé)的監(jiān)查員對(duì)臨床試驗(yàn)的全過(guò)程進(jìn)行監(jiān)

51、查。l 稽查l 視察：國(guó)家藥品監(jiān)督部門方興未艾對(duì)從事藥物臨床試驗(yàn)的單位對(duì)GCP客有關(guān)法規(guī) 的依從性進(jìn)行監(jiān)督管理。54臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的主要管理職責(zé)l 藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)接受臨床試驗(yàn)任務(wù)，負(fù)責(zé)本單位臨床試驗(yàn)的管理與協(xié)調(diào)。l 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)試驗(yàn)合同與經(jīng)費(fèi)管理。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)與早辦者簽署臨床試驗(yàn)合同，載明雙方應(yīng)改選的責(zé)任和義務(wù)。臨床試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)的管理按我院有關(guān)的財(cái)務(wù)制度執(zhí)行。l 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)培訓(xùn)研究者、研究護(hù)士和其他研究人員。l 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)設(shè)質(zhì)保督查員，保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)與資料的真實(shí)性和可靠性。l 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)試驗(yàn)資料的歸檔、審核，負(fù)責(zé)在總結(jié)報(bào)告上蓋章。55機(jī)構(gòu)辦公室秘書的主要職責(zé)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室秘

52、書在辦公室主任領(lǐng)導(dǎo)下，負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的日常行政管理工作。 機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人確定接受臨床試驗(yàn)任務(wù)后，建立臨床試驗(yàn)項(xiàng)目管理檔案文件。 協(xié)助項(xiàng)目負(fù)責(zé)人工作：準(zhǔn)備研究者培訓(xùn)會(huì)議；協(xié)助審核臨床試驗(yàn)資料歸檔是否完整；協(xié)助審核經(jīng)費(fèi)到帳情況。 向江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管處報(bào)送“江蘇省藥品臨床研究備案表”備案。 負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)日常接待工作，如接待兄弟單位的參觀、上級(jí)檢查。 負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)公文歸檔保管。 負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)公章的管理，負(fù)責(zé)公章的使用登記。56研究者職責(zé)（1）必須詳細(xì)閱讀和了解試驗(yàn)方案的內(nèi)容，并嚴(yán)格按照方案執(zhí)行。（2）了解并熟悉試驗(yàn)藥物的性質(zhì)、作用、療效及安全性（包括該藥物臨床前研究的有關(guān)

53、資料），同時(shí)也應(yīng)掌握臨床試驗(yàn)進(jìn)這行期間發(fā)現(xiàn)的所有與該藥物有關(guān)的新信息。（3）應(yīng)獲得所在醫(yī)療機(jī)構(gòu)或主管單位的同意，保證有充分的時(shí)間在方案規(guī)定的期限內(nèi)負(fù)責(zé)和完成臨床試驗(yàn)。向參加臨床試驗(yàn)的所有工作人員說(shuō)明有關(guān)試驗(yàn)的資料、規(guī)定和職責(zé)，確保有足夠數(shù)量并符合試驗(yàn)方案的受試者進(jìn)入臨床試驗(yàn)。（4）應(yīng)與偷委員會(huì)建立聯(lián)系，在臨床試驗(yàn)開始前向偷委員會(huì)遞交試驗(yàn)方案、知情同意書以獲得其批準(zhǔn)；在臨床試驗(yàn)中應(yīng)將試驗(yàn)方案的補(bǔ)充更新件、嚴(yán)重不良事件報(bào)告、嚴(yán)重不良事件周知件送倫理委員會(huì)征求意見以取得繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)的同意。（5）應(yīng)向受試者說(shuō)明經(jīng)倫理委員會(huì)同意的有關(guān)試驗(yàn)的詳細(xì)情況，并取得知情同意書。（6）研究者負(fù)責(zé)試驗(yàn)用藥品的管理與使

54、用。（7）負(fù)責(zé)做出與臨床試驗(yàn)相關(guān)的醫(yī)療決定，保證受試者在試驗(yàn)期間出現(xiàn)不良事件時(shí)得到適當(dāng)?shù)闹委?。?）應(yīng)采取必要的措施以保障受試者的安全，并記錄在案。在臨床試驗(yàn)過(guò)程中如發(fā)生嚴(yán)重不良事件，主要研究者應(yīng)立即趕赴現(xiàn)場(chǎng)，與主要研究者負(fù)責(zé)指導(dǎo)研究者按要求作好相關(guān)記錄，同時(shí)報(bào)告機(jī)構(gòu)項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，由其向有關(guān)部門及單位匯報(bào)。（9）研究者應(yīng)保證數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整、及時(shí)、合法地載入病歷和病例報(bào)告表。（10）應(yīng)按受并配合申辦者派遣的監(jiān)查員或稽查員的監(jiān)查和稽查及藥品監(jiān)督管理部門的稽查和視察，確保臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。（11）臨床試驗(yàn)完成后，研究者必須寫出總結(jié)報(bào)告，簽名并注明日期后送申辦者。（12）研究者中止一項(xiàng)臨床試驗(yàn)必須通知受試者、申辦者、倫理委員會(huì)和藥品監(jiān)督管理部門，并闡明理由。57作為機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人如何保證藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量？如何協(xié)調(diào)管理？機(jī)構(gòu)實(shí)行三級(jí)質(zhì)量保證體系，機(jī)構(gòu)辦公室、專業(yè)負(fù)責(zé)人、專業(yè)主要研究者，并設(shè)立獨(dú)立的質(zhì)保督查員對(duì)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行100%的核查。（1）首先保證機(jī)構(gòu)應(yīng)具備滿足藥物臨床試驗(yàn)的條件。 合格的研究機(jī)構(gòu)與研究人員