生物利用度-生物等效性

1、2022-6-81第十五章藥物動力學(xué)在新藥開發(fā)中的應(yīng)用第十五章藥物動力學(xué)在新藥開發(fā)中的應(yīng)用藥物動力學(xué)在新藥開發(fā)中的作用藥物動力學(xué)在新藥開發(fā)中的作用生物利用度與生物等效性評價生物利用度與生物等效性評價2022-6-82藥物動力學(xué)在新藥開發(fā)中的作用藥物動力學(xué)在新藥開發(fā)中的作用新藥開發(fā)過程新藥開發(fā)過程藥物動力學(xué)研究分為：藥物動力學(xué)研究分為：臨床前研究臨床前研究臨床研究臨床研究臨床前藥物動力學(xué)研究臨床前藥物動力學(xué)研究 - - 動物動物藥物動力學(xué)實驗藥物動力學(xué)實驗 臨床藥物動力學(xué)研究臨床藥物動力學(xué)研究 -人體人體藥物動力學(xué)實驗藥物動力學(xué)實驗2022-6-83新藥研究開發(fā)中藥物動力學(xué)的作用新藥研究開發(fā)中藥

2、物動力學(xué)的作用1 1、臨床前藥物動力學(xué)研究、臨床前藥物動力學(xué)研究 通過動物體內(nèi)或體外研究的研究方法，揭示藥物在體通過動物體內(nèi)或體外研究的研究方法，揭示藥物在體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律，獲得藥物的基本藥物動力學(xué)參數(shù)，闡內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律，獲得藥物的基本藥物動力學(xué)參數(shù)，闡明藥物的吸收、分布、代謝和排泄的過程和特點。明藥物的吸收、分布、代謝和排泄的過程和特點。2 2、臨床藥物動力學(xué)研究、臨床藥物動力學(xué)研究 旨在闡明藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的旨在闡明藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的動態(tài)變化規(guī)律。動態(tài)變化規(guī)律。2022-6-84新藥新藥臨床前臨床前藥物動力學(xué)研究的基本要求藥物動力學(xué)研究的基本要求

3、n試驗藥品試驗藥品質(zhì)量穩(wěn)定且與藥效學(xué)或毒理學(xué)研究所用試驗藥質(zhì)量穩(wěn)定且與藥效學(xué)或毒理學(xué)研究所用試驗藥品一致品一致n實驗動物實驗動物成年健康動物，常用狗、小鼠、大鼠、兔和豚鼠成年健康動物，常用狗、小鼠、大鼠、兔和豚鼠首選動物應(yīng)與藥效學(xué)或毒理學(xué)一致；創(chuàng)新藥應(yīng)選用兩首選動物應(yīng)與藥效學(xué)或毒理學(xué)一致；創(chuàng)新藥應(yīng)選用兩種動物；盡量在清醒狀態(tài)下實驗，動力學(xué)研究最好從種動物；盡量在清醒狀態(tài)下實驗，動力學(xué)研究最好從同一動物多次采樣；口服給藥不宜選用兔等食草類動同一動物多次采樣；口服給藥不宜選用兔等食草類動物；速釋、緩釋、控釋制劑藥動學(xué)研究，原則上采用物；速釋、緩釋、控釋制劑藥動學(xué)研究，原則上采用beaglebeag

4、le犬。犬。動物選擇的一般原則：動物選擇的一般原則：2022-6-85n給藥途徑給藥途徑所用的給藥途徑和方式，應(yīng)盡可能與臨床用藥一致。所用的給藥途徑和方式，應(yīng)盡可能與臨床用藥一致。 n給藥劑量給藥劑量應(yīng)設(shè)置至少三個劑量組，主要是要考察藥物在體內(nèi)的應(yīng)設(shè)置至少三個劑量組，主要是要考察藥物在體內(nèi)的動力學(xué)過程是否屬于線性。動力學(xué)過程是否屬于線性。高劑量最好接近最大耐受劑量（高劑量最好接近最大耐受劑量（MTDMTD），中、小劑量根），中、小劑量根據(jù)動物有效劑量的上下限范圍選取。據(jù)動物有效劑量的上下限范圍選取。新藥新藥臨床前臨床前藥物動力學(xué)研究的基本要求藥物動力學(xué)研究的基本要求2022-6-86n采樣點的

5、確定采樣點的確定 若取樣點過少或選擇不當，得到的血藥濃度若取樣點過少或選擇不當，得到的血藥濃度- -時間時間曲線可能與藥物在體內(nèi)的真實情況產(chǎn)生較大差異由此曲線可能與藥物在體內(nèi)的真實情況產(chǎn)生較大差異由此計算的藥代動力學(xué)參數(shù)也就失去了意義。計算的藥代動力學(xué)參數(shù)也就失去了意義。吸收相至少需要吸收相至少需要2 23 3個點個點C Cmaxmax附近至少需要附近至少需要3 3個點個點消除相至少需要消除相至少需要4 46 6個點個點整個采樣時間至少應(yīng)持續(xù)到整個采樣時間至少應(yīng)持續(xù)到3 35 5個半衰期，或持續(xù)個半衰期，或持續(xù)到血藥濃度為到血藥濃度為C Cmaxmax的的1/101/101/20 1/20 新

6、藥新藥臨床前臨床前藥物動力學(xué)研究的基本要求藥物動力學(xué)研究的基本要求2022-6-87單次靜脈注射給藥，應(yīng)提供單次靜脈注射給藥，應(yīng)提供t t1/21/2（消除半衰期）、（消除半衰期）、VdVd（表觀分布容積）、（表觀分布容積）、AUCAUC（血藥濃度（血藥濃度- -時間曲線下面積）、時間曲線下面積）、CLCL（清除率）等參數(shù)值。（清除率）等參數(shù)值。單次血管外給藥，單次血管外給藥， 除提供上述藥代參數(shù)外除提供上述藥代參數(shù)外, , 尚應(yīng)提供尚應(yīng)提供C Cmaxmax, , T Tmaxmax和和K Ka a藥動學(xué)參數(shù)藥動學(xué)參數(shù), ,以反映藥物吸收的規(guī)律。以反映藥物吸收的規(guī)律。多次重復(fù)給藥：提供穩(wěn)態(tài)多

7、次重復(fù)給藥：提供穩(wěn)態(tài)t tmaxmax, ,穩(wěn)態(tài)峰濃度，穩(wěn)態(tài)谷濃穩(wěn)態(tài)峰濃度，穩(wěn)態(tài)谷濃度，平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度，度，平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度，AUCAUCssss，DFDF。n藥藥- -時曲線數(shù)據(jù)處理時曲線數(shù)據(jù)處理新藥新藥臨床前臨床前藥物動力學(xué)研究的基本要求藥物動力學(xué)研究的基本要求2022-6-88新藥新藥臨床臨床藥物動力學(xué)研究的基本內(nèi)容藥物動力學(xué)研究的基本內(nèi)容n期臨床試驗藥動學(xué)研究期臨床試驗藥動學(xué)研究目的：觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物動力學(xué)目的：觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物動力學(xué)內(nèi)容：單次與多次給藥的藥物動力學(xué)研究；內(nèi)容：單次與多次給藥的藥物動力學(xué)研究； 食物、藥物對藥物制劑藥物動力學(xué)影響的研究；

8、食物、藥物對藥物制劑藥物動力學(xué)影響的研究； 藥物代謝產(chǎn)物的藥物動力學(xué)研究。藥物代謝產(chǎn)物的藥物動力學(xué)研究。受試對象：健康人受試對象：健康人2022-6-89n期與期與期臨床試驗藥動學(xué)研究期臨床試驗藥動學(xué)研究目目 的：了解病理狀態(tài)對新藥體內(nèi)過程的影響的：了解病理狀態(tài)對新藥體內(nèi)過程的影響內(nèi)內(nèi) 容：目標適應(yīng)患者的藥物動力學(xué)研究容：目標適應(yīng)患者的藥物動力學(xué)研究受試對象：受試對象：目標適應(yīng)目標適應(yīng)患者患者新藥新藥臨床臨床藥物動力學(xué)研究的基本內(nèi)容藥物動力學(xué)研究的基本內(nèi)容2022-6-810新藥臨床藥物動力學(xué)研究的基本要求新藥臨床藥物動力學(xué)研究的基本要求n 臨床藥物動力學(xué)研究的臨床藥物動力學(xué)研究的GCPGCP

9、要求要求GCPGCP：藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范：藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范GCPGCP宗旨：在保護受試者權(quán)益的前提下獲得科學(xué)、真實宗旨：在保護受試者權(quán)益的前提下獲得科學(xué)、真實完整的試驗數(shù)據(jù)。完整的試驗數(shù)據(jù)。 課題研究方案經(jīng)負責(zé)該課題單位的倫理委員會批準，課題研究方案經(jīng)負責(zé)該課題單位的倫理委員會批準，試驗過程中應(yīng)注意對受試者的保護。試驗過程中應(yīng)注意對受試者的保護。2022-6-811n受試藥物的要求受試藥物的要求 中試放大產(chǎn)品，其穩(wěn)定性、含量、溶出度及安全性中試放大產(chǎn)品，其穩(wěn)定性、含量、溶出度及安全性檢查均合格。檢查均合格。n受試者的要求受試者的要求 期臨床試驗：正常健康者，男女兼有，年齡期臨床試

10、驗：正常健康者，男女兼有，年齡18-2518-25歲歲 期期 與與 期：患有相應(yīng)疾病的病人作受試者。期：患有相應(yīng)疾病的病人作受試者。新藥臨床藥物動力學(xué)研究的基本要求新藥臨床藥物動力學(xué)研究的基本要求2022-6-812n劑量確定劑量確定 通常選用低、中、高三種劑量。根據(jù)通常選用低、中、高三種劑量。根據(jù)期臨床試期臨床試驗結(jié)果和驗結(jié)果和期臨床試驗擬采用的治療劑量確定試驗的期臨床試驗擬采用的治療劑量確定試驗的給藥劑量。給藥劑量。n藥時曲線的數(shù)據(jù)測定藥時曲線的數(shù)據(jù)測定 單劑量試驗，單劑量試驗，1212例以上受試者，禁食例以上受試者，禁食1212小時，次日晨小時，次日晨空腹給藥，用空腹給藥，用150150

11、200ml200ml溫水送服，溫水送服，2 24 4小時進統(tǒng)一早餐。小時進統(tǒng)一早餐。 采血點：峰前至少采血點：峰前至少4 4個點，峰后取個點，峰后取6 6或或6 6個以上的點。個以上的點。 采血時間：持續(xù)到采血時間：持續(xù)到3 35 5 t t1/21/2，或檢測至，或檢測至C Cmaxmax的的1/10 1/10 1/201/20。新藥臨床藥物動力學(xué)研究的基本要求新藥臨床藥物動力學(xué)研究的基本要求2022-6-813n藥時曲線數(shù)據(jù)的處理藥時曲線數(shù)據(jù)的處理 一般選用房室模型法或非房室模型法進行處理，一般選用房室模型法或非房室模型法進行處理，估算新藥的主要藥物動力學(xué)參數(shù)：估算新藥的主要藥物動力學(xué)參數(shù)

12、： 單次給藥：單次給藥： t t1/21/2、k k、 Vd Vd 、AUCAUC、 CLCL、 CmaxCmax、 TmaxTmax和和KaKa 多次重復(fù)給藥：提供穩(wěn)態(tài)多次重復(fù)給藥：提供穩(wěn)態(tài)t tmaxmax, ,穩(wěn)態(tài)峰濃度，穩(wěn)態(tài)谷穩(wěn)態(tài)峰濃度，穩(wěn)態(tài)谷濃度，平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度，濃度，平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度，AUCssAUCss，DFDF。新藥臨床藥物動力學(xué)研究的基本要求新藥臨床藥物動力學(xué)研究的基本要求2022-6-814n新藥臨床藥物動力學(xué)研究的報告新藥臨床藥物動力學(xué)研究的報告 各個受試者的血藥濃度各個受試者的血藥濃度- -時間數(shù)據(jù)及曲線圖、平均值時間數(shù)據(jù)及曲線圖、平均值（s s）及曲線圖；）及曲線圖

13、； 各個受試者的上述藥動學(xué)參數(shù)及其平均值（各個受試者的上述藥動學(xué)參數(shù)及其平均值（s s）。）。新藥臨床藥物動力學(xué)研究的基本要求新藥臨床藥物動力學(xué)研究的基本要求2022-6-815生物樣品檢測方法生物樣品檢測方法生物樣品檢測的特點生物樣品檢測的特點良好的選擇性良好的選擇性足夠高的靈敏度足夠高的靈敏度較寬的線形范圍較寬的線形范圍足夠的準確度足夠的準確度要求測定方法要求測定方法需要前處理：分離、純化、濃集等需要前處理：分離、純化、濃集等藥物濃度低藥物濃度低變化范圍大變化范圍大干擾多且不確定干擾多且不確定樣品不能重復(fù)獲得樣品不能重復(fù)獲得2022-6-816常用測定方法常用測定方法HPLCHPLC：高效

14、液相色譜法：高效液相色譜法GCGC：氣相色譜法：氣相色譜法TLCTLC：薄層色譜法：薄層色譜法LC-MSLC-MS：液質(zhì)聯(lián)用：液質(zhì)聯(lián)用GC-MSGC-MS：氣質(zhì)聯(lián)用：氣質(zhì)聯(lián)用色譜法色譜法免疫測定技術(shù)免疫測定技術(shù)FPIAFPIA：熒光偏振免疫法：熒光偏振免疫法生物樣品檢測方法生物樣品檢測方法ELISAELISA：酶聯(lián)免疫法：酶聯(lián)免疫法2022-6-817生物樣品檢測方法的評價與要求生物樣品檢測方法的評價與要求1 1、靈敏度、靈敏度: : 最低定量限，通常是標準曲線的最低濃度最低定量限，通常是標準曲線的最低濃度2 2、特異性：與內(nèi)源性物質(zhì)、代謝產(chǎn)物及外源性雜質(zhì)、特異性：與內(nèi)源性物質(zhì)、代謝產(chǎn)物及外源

15、性雜質(zhì) 3 3、精密度：日內(nèi)和日間相對標準偏差（、精密度：日內(nèi)和日間相對標準偏差（RSD%RSD%）4 4、準確度：回收率、準確度：回收率5 5、標準曲線的線形程度與線形范圍：加權(quán)最小二乘法、標準曲線的線形程度與線形范圍：加權(quán)最小二乘法6 6、穩(wěn)定性：冰凍、室溫放置，凍融、穩(wěn)定性：冰凍、室溫放置，凍融生物樣品檢測方法生物樣品檢測方法2022-6-818第十四章第十四章 新藥的藥物動力學(xué)研究新藥的藥物動力學(xué)研究第二節(jié)第二節(jié) 生物利用度與生物等效性評價生物利用度與生物等效性評價2022-6-819生物利用度（生物利用度（bioavailabilitybioavailability）：藥物被）：藥物

16、被吸收進入體循環(huán)的速度和程度。吸收進入體循環(huán)的速度和程度。 生物利用度的分類：生物利用度的分類： 絕對生物利用度（絕對生物利用度（F Fabsabs):): 相對生物利用度（相對生物利用度（F Frelrel):):生物利用度與生物等效性的概念生物利用度與生物等效性的概念2022-6-820絕對生物利用度絕對生物利用度(F(Fabsabs):): 藥物進入體循環(huán)的量藥物進入體循環(huán)的量與與給藥劑量給藥劑量的比值。的比值。%100TivivTabsDAUVDAUCF 血管外給藥制劑血管外給藥制劑AUCAUC與與靜脈注射制劑靜脈注射制劑AUCAUC的比值。的比值。 T: T:受試制劑受試制劑 R ：

17、參比制劑參比制劑-iv-iv：靜脈注射給藥制劑：靜脈注射給藥制劑生物利用度與生物等效性的概念生物利用度與生物等效性的概念2022-6-821相對生物利用度相對生物利用度(F(Frelrel):): 同一藥物不同血管外給藥制劑之間比較吸收程度與速度同一藥物不同血管外給藥制劑之間比較吸收程度與速度而得到的生物利用度。而得到的生物利用度。 %100TRRTrelDAUVDAUCF T: T:受試制劑受試制劑 R ：參比制劑參比制劑-非靜脈給藥制劑非靜脈給藥制劑生物利用度與生物等效性的概念生物利用度與生物等效性的概念2022-6-822n藥學(xué)等效性藥學(xué)等效性 是相同劑量的同一藥物制成同一劑型，其質(zhì)是相

18、同劑量的同一藥物制成同一劑型，其質(zhì)量指標符合同一規(guī)定標準時所具有的質(zhì)量性質(zhì)；量指標符合同一規(guī)定標準時所具有的質(zhì)量性質(zhì)；是藥物制劑生產(chǎn)、流通與使用時的最低要求，體是藥物制劑生產(chǎn)、流通與使用時的最低要求，體外指標。外指標。生物利用度與生物等效性的概念生物利用度與生物等效性的概念2022-6-823n生物等效性生物等效性 藥物臨床療效、不良反應(yīng)與毒性的一致性；藥物臨床療效、不良反應(yīng)與毒性的一致性； 同一藥物不同制劑在相同試驗條件下，給以相同劑同一藥物不同制劑在相同試驗條件下，給以相同劑量，反映其吸收程度和速度的主要藥物動力學(xué)參數(shù)無統(tǒng)量，反映其吸收程度和速度的主要藥物動力學(xué)參數(shù)無統(tǒng)計學(xué)差異。計學(xué)差異。

19、 生物等效性研究生物等效性研究采用采用生物利用度的研究方法生物利用度的研究方法，以藥，以藥物動力學(xué)參數(shù)為終點指標，根據(jù)預(yù)先確定的等效標準和物動力學(xué)參數(shù)為終點指標，根據(jù)預(yù)先確定的等效標準和限度進行的比較研究。限度進行的比較研究。是國內(nèi)外對仿制藥進行評價的重是國內(nèi)外對仿制藥進行評價的重要內(nèi)容。要內(nèi)容。生物利用度與生物等效性的概念生物利用度與生物等效性的概念2022-6-824生物等效性評價方法生物等效性評價方法 1 1、臨床比較試驗、臨床比較試驗 受試者例數(shù)受試者例數(shù)100100例，藥物臨床療效與毒副反應(yīng)影響例，藥物臨床療效與毒副反應(yīng)影響因素眾多，試驗方法不易克服個體差異對結(jié)果的影響。因素眾多，試

20、驗方法不易克服個體差異對結(jié)果的影響。 2 2、生物利用度評價方法、生物利用度評價方法 藥物臨床效應(yīng)藥物臨床效應(yīng) 給藥后的血藥濃度給藥后的血藥濃度 藥物吸藥物吸收速度收速度C Cmaxmax 、T Tmaxmax與程度與程度 AUCAUC 藥時曲線的特征藥時曲線的特征制劑間生物等效性評價的藥動學(xué)參數(shù)：制劑間生物等效性評價的藥動學(xué)參數(shù)： T Tmaxmax、 C Cmaxmax 、AUCAUC2022-6-825生物利用度研究方法生物利用度研究方法血藥濃度法血藥濃度法 受試者分別給予試驗制劑和參比制劑后受試者分別給予試驗制劑和參比制劑后, ,測定血藥濃測定血藥濃度度, ,估算生物利用度。估算生物利

21、用度。尿藥濃度法：只有當血藥濃度法應(yīng)用受限制時才考慮。尿藥濃度法：只有當血藥濃度法應(yīng)用受限制時才考慮。藥理效應(yīng)法：利用上述兩種方法有困難時用。藥理效應(yīng)法：利用上述兩種方法有困難時用。2022-6-826生物利用度研究的基本要求生物利用度研究的基本要求1 1、研究單位的基本條件、研究單位的基本條件 符合符合GCPGCP的要求：有良好的醫(yī)療監(jiān)護條件、分析測試的要求：有良好的醫(yī)療監(jiān)護條件、分析測試條件及數(shù)據(jù)處理分析條件。條件及數(shù)據(jù)處理分析條件。2 2、受試制劑：應(yīng)為符合臨床應(yīng)用質(zhì)量標準的中試、受試制劑：應(yīng)為符合臨床應(yīng)用質(zhì)量標準的中試/ /生產(chǎn)生產(chǎn)規(guī)模的產(chǎn)品。規(guī)模的產(chǎn)品。 參比制劑：在我國已獲得上市許

22、可的原創(chuàng)藥，或相同參比制劑：在我國已獲得上市許可的原創(chuàng)藥，或相同藥物相同劑型的主導(dǎo)產(chǎn)品。藥物相同劑型的主導(dǎo)產(chǎn)品。2022-6-8273 3、對受試對象的要求、對受試對象的要求 18184040歲健康男性志愿者，受試者例數(shù)歲健康男性志愿者，受試者例數(shù)18182424。 試驗前兩周內(nèi)未服用其它藥物，受試期間忌煙、酒、試驗前兩周內(nèi)未服用其它藥物，受試期間忌煙、酒、含咖啡因的飲料。含咖啡因的飲料。 自愿簽署受試者知情同意書。自愿簽署受試者知情同意書。生物利用度研究的基本要求生物利用度研究的基本要求2022-6-8284 4、試驗設(shè)計、試驗設(shè)計-隨機交叉試驗設(shè)計隨機交叉試驗設(shè)計 隨機：受試者來源、分組、

23、服藥順序隨機：受試者來源、分組、服藥順序 交叉：同一個體身上作對比交叉：同一個體身上作對比組別試驗周期12ATRBRT兩制劑雙周期交叉試驗設(shè)計的試驗安排表兩制劑雙周期交叉試驗設(shè)計的試驗安排表生物利用度研究的基本要求生物利用度研究的基本要求2022-6-8295 5、洗凈期（、洗凈期（wash periodwash period） 不小于不小于7 7個半衰期，以使受試藥物體內(nèi)消除個半衰期，以使受試藥物體內(nèi)消除99%99% 通常為通常為1 1周或周或2 2周周6 6、給藥劑量與方法、給藥劑量與方法 服藥劑量：為臨床常用量服藥劑量：為臨床常用量 服藥方法：受試者禁食服藥方法：受試者禁食12h12h，

24、早晨空服給藥，早晨空服給藥, ,以以200ml200ml溫水送服溫水送服, ,服藥后服藥后2 24 4小時進食同一餐小時進食同一餐生物利用度研究的基本要求生物利用度研究的基本要求2022-6-830生物利用度研究的基本要求生物利用度研究的基本要求8 8、檢測方法的選擇與評價、檢測方法的選擇與評價 選靈敏度高、專屬性、精密度好、準確高的測定方法選靈敏度高、專屬性、精密度好、準確高的測定方法 檢測方法的確證。檢測方法的確證。7 7、采樣點的確定、采樣點的確定 吸收相取吸收相取2 23 3個點，峰濃度附近取個點，峰濃度附近取3 3點，消除相取點，消除相取3 35 5個個點，總時間點不少于點，總時間點

25、不少于1111點點 采樣時間持續(xù)到采樣時間持續(xù)到3 35 5個半衰期，或持續(xù)至個半衰期，或持續(xù)至C Cmaxmax的的1/101/101/201/202022-6-8319 9、結(jié)果處理方法、結(jié)果處理方法 生物利用度評價所需參數(shù)生物利用度評價所需參數(shù): :0AUCtAUC0maxCmaxt實測值實測值F F提供生物等效性統(tǒng)計檢驗結(jié)果提供生物等效性統(tǒng)計檢驗結(jié)果（對（對AUCAUC， C Cmaxmax ，t tmaxmax經(jīng)生物等經(jīng)生物等效性統(tǒng)計分析，即可獲得制劑間是否等效的結(jié)論。）效性統(tǒng)計分析，即可獲得制劑間是否等效的結(jié)論。）生物利用度研究的基本要求生物利用度研究的基本要求 提供各個受試者的原

26、始血藥濃度數(shù)據(jù)、平均值提供各個受試者的原始血藥濃度數(shù)據(jù)、平均值（s s）及血藥濃度）及血藥濃度- -時間曲線圖。時間曲線圖。2022-6-832 制劑間生物等效標準：制劑間生物等效標準： 供試制劑與參比制劑的供試制劑與參比制劑的AUCAUC對數(shù)比值的對數(shù)比值的90%90%可信限在可信限在0.80.81.251.25置信區(qū)間內(nèi)；置信區(qū)間內(nèi)；CmaxCmax對數(shù)比值的對數(shù)比值的90%90%可信限在可信限在0.700.701.431.43置信區(qū)間內(nèi)置信區(qū)間內(nèi) 供試制劑與參比制劑的供試制劑與參比制劑的AUCAUC、CmaxCmax雙單側(cè)雙單側(cè)t t檢驗均得檢驗均得 P P0.050.05；tmaxtm

27、ax經(jīng)非參數(shù)檢驗無差異經(jīng)非參數(shù)檢驗無差異生物等效性統(tǒng)計分析生物等效性統(tǒng)計分析 2022-6-833生物等效性統(tǒng)計分析方法：生物等效性統(tǒng)計分析方法： 方差分析方差分析 常用的組間差異檢驗的顯著性檢驗方法常用的組間差異檢驗的顯著性檢驗方法, ,是其他統(tǒng)是其他統(tǒng)計分析方法的基礎(chǔ)；計分析方法的基礎(chǔ)； 用于評價受試制劑組與參比制劑組的組內(nèi)、組間差用于評價受試制劑組與參比制劑組的組內(nèi)、組間差異，即異，即個體間個體間、試驗周期間試驗周期間、制劑間的差異；制劑間的差異； AUCAUC，CmaxCmax為非正態(tài)分布，經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布，為非正態(tài)分布，經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布，可進行方差分析；可進行方差分析； t

28、tmaxmax不宜進行方差分析不宜進行方差分析生物等效性統(tǒng)計分析生物等效性統(tǒng)計分析 2022-6-834雙單側(cè)雙單側(cè)t t檢驗檢驗-國際上通行的標準方法國際上通行的標準方法 進行可信限檢驗，進行可信限檢驗，判斷制劑間的主要藥動學(xué)參數(shù)判斷制劑間的主要藥動學(xué)參數(shù)AUCAUC，CmaxCmax平均值的差異是否在允許范圍之內(nèi)平均值的差異是否在允許范圍之內(nèi)。 r r1 1與與r r2 2 為管理部門定出的生物等效性的低側(cè)界限與為管理部門定出的生物等效性的低側(cè)界限與高側(cè)界限高側(cè)界限 AUCAUC： 0.80.81.251.25；CmaxCmax： 0.70.71.431.43生物等效性統(tǒng)計分析生物等效性統(tǒng)計分析 2022-6-835非參數(shù)檢驗法的秩和檢驗非參數(shù)檢驗法的秩和檢驗 t tmaxmax是一種離散的計數(shù)資料，符合單參數(shù)泊松分布，是一種離散的計數(shù)資料，符合單參數(shù)泊松分布，宜采用非參數(shù)檢驗法的秩和檢驗。宜采用非參數(shù)檢驗法的秩和檢驗。 非參數(shù)檢驗法的秩和檢驗是一種差異性檢驗，而非等非參數(shù)檢驗