第五章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥藥物化學(xué)PPT課件

1、單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式單擊此處編輯母版文本樣式第二級第三級第四級第五級*第五章 鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥2314合成鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)咳藥 祛痰藥 嗎啡及其衍生物 第五章 鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥學(xué)習(xí)目標(biāo) 1掌握鹽酸嗎啡、鹽酸哌替啶的結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)、作用 用途、不良反應(yīng)、用藥注意事項和貯存保管; 2. 熟悉枸櫞酸芬太尼、噴他佐辛、鹽酸美沙酮、布托啡諾及 鹽酸右美沙芬的結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)、作用用途、不良反 應(yīng)、用藥注意事項和貯存保管;3了解鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)咳祛痰藥的分類；了解磷酸苯丙哌林、鹽 酸氨溴索及鹽酸溴己新的結(jié)構(gòu)特點和作用用途。4學(xué)會應(yīng)用該類藥物的理化性質(zhì)解決藥物的調(diào)劑、貯存保 及臨床使用等實際問題。 疼痛劇烈

2、疼痛 使病人感覺痛苦 危及生命血壓降低，呼吸衰竭，甚至導(dǎo)致休克 疼痛是傷害性刺激作用于機體引起的一種復(fù)雜的生理心理現(xiàn)象，許多疾病的常見癥狀。疼痛急性的疼痛是一種“好痛”，是機體的一套報警系統(tǒng)，起著促進機體免受進一步傷害的作用。慢性的疼痛是一種“壞痛”，起著消耗和破壞性的作用。 定義鎮(zhèn)痛藥是指作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性地抑制痛覺，但并不影響意識，也不干擾神經(jīng)沖動傳導(dǎo)的藥物。臨床用于銳痛-嚴(yán)重的創(chuàng)傷、或燒傷及內(nèi)臟痙攣和腫瘤引起的劇烈疼痛。鎮(zhèn) 痛 藥鎮(zhèn)痛作用特點:（1）對痛覺有高度選擇性，鎮(zhèn)痛時意識清醒，其他感覺不受影響。（2）鎮(zhèn)痛作用強大，對各種疼痛有效；（銳痛鈍痛）（3）鎮(zhèn)痛同時伴有鎮(zhèn)靜作用；（

3、4）又稱麻醉性鎮(zhèn)痛藥，易成癮；為國家管制藥品。（5）按結(jié)構(gòu)和來源可分為嗎啡及其衍生物、合成鎮(zhèn)痛藥和內(nèi)源性阿片樣鎮(zhèn)痛物質(zhì)。比較:解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥作用部位 外周 中樞作用靶點 環(huán)氧合酶 阿片受體不能代替嗎啡類使用 它只對慢性鈍痛有良好的作用牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛 無成癮性嗎啡的作用機制：嗎啡在不同腦區(qū)（或外周部位）與阿片受體結(jié)合激動阿片受體激活抗痛系統(tǒng)鎮(zhèn)痛等效應(yīng) 第一節(jié) 嗎啡及其衍生物 嗎啡從罌粟未成熟蒴果漿汁的干燥物阿片中提取得到，具有悠久的藥用歷史。 一、嗎啡 阿片(opium)，為罌粟未成熟果實的乳汁的干燥物，是最早應(yīng)用的鎮(zhèn)痛止咳藥。阿片中至少含有25種以上的生物堿（如罌粟堿、

4、可待因、蒂巴因等），其中嗎啡(morphine) 的含量占10%20%。 鹽酸嗎啡化學(xué)名：17-甲基-3-羥基-4,5-環(huán)氧-7,8-二脫氫嗎啡喃- 6-醇 鹽酸鹽三水合物代表藥物：ABCDE（1）A環(huán)為苯環(huán)，3位上連有一酚羥基；（2）A、B和C環(huán)構(gòu)成部分氫化的菲環(huán)。（3） D環(huán)為直立于環(huán)平面的哌啶環(huán)，N上連有一甲基；（4）C和D環(huán)構(gòu)成部分氫化的異喹啉環(huán)（5）E環(huán)氫化呋喃環(huán)，由連接A環(huán)與C環(huán)的氧橋而構(gòu)成。 BEDA3C6結(jié)構(gòu)特點嗎啡共有5個手性碳原子：C5、C6、C9、C13、 C14 ，僅左旋體有藥效。理化性質(zhì)1、性狀:Morphine Hydrocloride為白色、有絲光的針狀結(jié)晶或結(jié)晶

5、性粉末。無臭。 遇光易變質(zhì)。在水中溶解，乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中幾乎不溶。2、酸堿性Morphine為兩性化合物: 酚羥基(酸性) 叔胺基(堿性) 藥用鹽酸鹽酚羥基叔胺基3、還原性:結(jié)構(gòu)中含有酚羥基，在光照下能被空氣氧化，生成毒性較大的偽嗎啡（又稱雙嗎啡）和N-氧化嗎啡。偽嗎啡N-氧化嗎啡 因此在配制嗎啡注射液時應(yīng)注意采取措施防氧化 調(diào)節(jié)pH3.05.0； 加入抗氧劑焦亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉； 充入惰性氣體； 加乙二胺四乙酸二鈉（EDTA）試劑做金 屬離子螯合劑，與金屬離子形成配合物，減少其影響； 應(yīng)避光密閉保存。4、脫水重排：Morphine 在酸性中加熱，脫水重排阿撲嗎啡阿撲嗎啡鄰醌化合物

6、（紅色）5.嗎啡被鐵氰化鉀氧化 可被鐵氰化鉀氧化生成偽嗎啡，再與三氯化鐵試液反應(yīng)生成亞鐵氰化鐵而呈藍色?？纱驘o此反應(yīng)。6、顏色鑒別反應(yīng) 與中性FeCl3試液反應(yīng)藍色 與甲醛-硫酸試液反應(yīng)紫堇色 (Marquis反應(yīng)) 與鉬硫酸試液反應(yīng)紫色藍色棕綠色 (Frohde反應(yīng))鎮(zhèn)痛作用強。中小劑量可用于減輕持續(xù)性鈍痛，中至大劑量可減輕創(chuàng)傷或內(nèi)臟引起的銳痛，同時還有鎮(zhèn)靜作用。應(yīng)用1、一般反應(yīng)：嗜睡、眩暈等2、耐受性和成癮性：停藥出現(xiàn)煩躁、易怒、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹痛、虛脫等戒斷癥狀，引發(fā)患者的強迫覓藥行為3、急性中毒：主要表現(xiàn)有昏迷、針尖樣瞳孔、呼吸高度抑制、血壓劇降、休克，呼吸麻痹是致死的主要

7、原因。 搶救：人工呼吸、吸氧、納洛酮。不良反應(yīng)二、嗎啡的半合成衍生物 嗎啡毒副作用較多，連續(xù)使用可產(chǎn)生成癮性和依賴性，一旦 停藥即可出現(xiàn)戒斷癥狀。所以對嗎啡進行結(jié)構(gòu)改造或簡化，獲得無成癮性、無呼吸抑制等副作用，且比嗎啡更好的藥物成了研究開發(fā)的新目標(biāo)。嗎啡與鹽酸或磷酸加熱反應(yīng)，經(jīng)分子重排生成的阿撲嗎啡，是中樞性催吐藥。臨床上常用其鹽酸鹽。鹽酸阿撲嗎啡 Apomorphine Hydrochloride1.Morphine 在酸性中加熱，脫水重排生成阿撲嗎啡，有鄰二酚羥基結(jié)構(gòu)，可被氧化為鄰醌型化合物顯紅色。阿撲嗎啡鄰醌化合物（紅色）2.鑒別方法 阿撲嗎啡水溶液在碳酸氫鈉堿性條件下，加碘試液生成的氧

8、化產(chǎn)物能溶于乙醚顯寶石紅色，水層顯綠色。多巴胺受體激動劑，可興奮中樞的嘔吐中心，臨床上用作催吐劑，主要用于食毒物而不宜洗胃患者的催吐。作用用途 對嗎啡進行了結(jié)構(gòu)改造，還可得到許多新的藥物，它們的作用特點各異。如下：可待因嗎啡33位酚羥基醚化酚羥基乙醚化嗎啡3海洛因36嗎啡兩個羥基乙?；一鶈岱认┍麊岱?7嗎啡17位氮上為烯丙基17嗎啡17位氮上為烯丙基6位羥基酮基化納洛酮合成鎮(zhèn)痛藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)類型可分為：哌啶類、苯嗎喃類、氨基酮類、嗎啡烴類等 嗎啡全合成代用品苯基哌啶類 氨基酮類苯嗎喃類嗎啡烴類第二節(jié) 合成鎮(zhèn)痛藥 一.哌啶類化合物哌替啶的結(jié)構(gòu)簡單，僅具有嗎啡的A環(huán)和E環(huán)。鹽酸哌替啶(度冷丁) 化

9、學(xué)名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽AE理化性質(zhì)1.游離體熔點 與碳酸鈉溶液作用，析出游離堿油狀物，干燥后成黃色或淡黃色固體，mp.30312.穩(wěn)定性 具有酯鍵，苯環(huán)空間位阻的影響，水解傾向相對不易。 在pH=4時最穩(wěn)定，短時間煮沸不致破壞。酯鍵3.特征反應(yīng)：其水溶液與苦味酸（三硝基苯酚）的乙醇溶液反應(yīng)，生成黃色哌替啶苦味酸鹽沉淀。 黃色沉淀4.本品與甲醛-硫酸試液反應(yīng)呈橙紅色臨床用途 鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡的110，作用時間較短，鎮(zhèn)靜作用也比嗎啡小。臨床主要用于創(chuàng)傷，手術(shù)后，癌癥晚期等引起的劇烈疼痛。 常用于分娩痛(起效快，作用時間短，對新生兒的呼吸抑制?。?成癮性低，產(chǎn)生較慢，漸已取

10、代嗎啡用于麻醉前給藥，并可與氯丙嗪、異丙嗪等合用進行人工冬眠。不良反應(yīng) 眩暈、口干、惡心及心悸等；久用成癮；大劑量明顯抑制呼吸枸櫞酸芬太尼1.能與三硝基苯酚試液作用，析出沉淀，熔點為173 1762.能與甲醛-硫酸試液反應(yīng)，顯橙紅色。EA作用用途 本品為強效鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的80100倍。適用于外科手術(shù)前后的鎮(zhèn)痛、誘導(dǎo)麻醉和癌癥晚期的鎮(zhèn)痛等。 二、苯嗎喃類 嗎啡分子中去掉C、D環(huán)后的衍生物，C、D環(huán)不是鎮(zhèn)痛活性所必需的苯嗎喃類藥物有適當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛活性、較低的成癮性和較小的依賴性結(jié)構(gòu)簡單，容易合成苯嗎喃母核噴他佐辛(Pentazocine)又名：鎮(zhèn)痛新() - 1,2,3,4,5,6 -六氫

11、- 6,11 - 二甲基 - 3 - (3 - 甲基 -2 - 丁烯基) - 2,6 - 甲撐 - 3 - 苯并吖辛因 - 8 - 醇 理化性質(zhì)1.結(jié)構(gòu)中有三個手性碳，具有旋光性，臨床上用其消旋體。2.結(jié)構(gòu)中存在酚羥基，其稀硫酸溶液遇三氯化鐵呈黃色。3.其鹽酸溶液與高錳酸鉀溶液反應(yīng)，紫色立即褪去。 臨床用途苯嗎喃類三環(huán)化合物第一個用于臨床的非成癮性阿片類合成鎮(zhèn)痛藥主要用于鎮(zhèn)痛, 為嗎啡的1/3，為哌替啶的三倍，臨床上適用于各種劇烈疼痛，如創(chuàng)傷、燒傷、術(shù)后疼痛等，也適用于各種慢性鈍痛。優(yōu)點是副作用小，成癮性小。三、氨基酮類 該類藥物只保留嗎啡結(jié)構(gòu)中的A苯環(huán)以及堿性氮原子（無哌啶環(huán)），其余四環(huán)均斷

12、開，形成開鏈結(jié)構(gòu)。 如：美沙酮鹽酸美沙酮又名鹽酸美散痛。理化性質(zhì) 1. 藥用外消旋體 (左旋體活性右旋體)。 2.羰基位阻大,不與羰基試劑發(fā)生縮合反應(yīng)。 3.叔胺可與生物堿沉淀試劑反應(yīng)。 作用用途1.鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當(dāng)，特點是可以口服且作用時間長。臨床用于創(chuàng)傷、癌癥劇痛及外科手術(shù)后止痛。2.阿片類藥物撤藥后發(fā)生的急性戒斷癥狀是一種“自限性障礙”，如無嚴(yán)重身體并發(fā)癥，大部分急性戒斷癥狀經(jīng)1421天的時間可達到不同程度的緩解。采用美沙酮替代遞減可使患者痛苦較小和比較安全地度過急性戒斷期。 所以可用于對嗎啡、海洛因成癮的脫毒治療。 不良反應(yīng) 雖然耐受性、成癮性發(fā)生較慢，戒斷癥狀略輕。但長期應(yīng)用也能成

13、癮。 本品的毒性較大，有效劑量與中毒量較接近，安全性小。呼吸功能不全者禁用。四、嗎啡烴類 嗎啡烴是嗎啡分子去除D環(huán)后的衍生物。如布托啡諾，鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的5倍，布托啡諾對減輕中度至重度疼痛，作用安全而有效，并有較低依賴性和濫用傾向，是成癮性小的鎮(zhèn)痛藥。 布托啡諾 Butorphanol 咳嗽和咯痰是呼吸系統(tǒng)疾病的主要癥狀，二者往往同時存在，互為因果。 臨床上常將祛痰和鎮(zhèn)咳類藥物配合應(yīng)用，以發(fā)揮協(xié)同作用提高療效。鎮(zhèn)咳祛痰藥是延髓咳嗽中樞受到刺激引起的一種神經(jīng)反射過程。是為消除呼吸道分泌物和氣道內(nèi)異物（痰液）的一種突然爆發(fā)性的呼氣動作?？人裕簽楹粑到y(tǒng)疾病最常見的癥狀第三節(jié) 鎮(zhèn)咳藥長期、頻繁、劇烈

14、咳嗽屬病理現(xiàn)象氣胸、肋骨骨折、尿失禁、咯血、傷口裂開、腹直肌撕裂、縱隔積氣 輕度咳嗽有利于排痰，但劇烈而頻繁的咳嗽可影響患者休息和睡眠，甚至引發(fā)并發(fā)癥。咳嗽的危害按其作用部位分為兩類： 中樞性鎮(zhèn)咳藥。 可待因、福爾可定、右美沙芬、噴托維林等。 外周性鎮(zhèn)咳藥。 苯佐那酯、苯丙哌林等。 鎮(zhèn)咳藥是一類作用于咳嗽中樞和外周，抑制咳嗽反射的藥物。磷酸可待因又名甲基嗎啡。 穩(wěn)定性：無游離酚羥基，較嗎啡穩(wěn)定，但遇光仍易變質(zhì)，應(yīng)避光保存。 一、中樞性鎮(zhèn)咳藥可待因嗎啡3酚羥基醚化（1）.堿性水溶液加入氨試液使成堿性，不產(chǎn)生沉淀；加入氫氧化鈉溶液，可析出白色沉淀，熔點為 154 158可待因堿性大于氨試液，小于氫

15、氧化鈉（2）結(jié)構(gòu)中沒有游離酚羥基 直接加三氯化鐵試液不顯色； 但若加入濃硫酸與三氯化鐵試液共熱，則因醚鍵斷裂產(chǎn)生 酚而顯藍色。（3）具有嗎啡烷類生物堿結(jié)構(gòu)與甲醛-硫酸試液反應(yīng)(Marquis反應(yīng))顯紅紫色與亞硒酸-硫酸試液作用顯綠色，漸變?yōu)樗{色。 特征性強，用于鑒別。3Ag+3H2PO4-Ag3PO42H3PO4（4）磷酸鹽鑒別反應(yīng)3Ag+3H2PO4-Ag3PO42H3PO43Ag+3H2PO4-Ag3PO42H3PO4黃色沉淀 磷酸可待因 為弱阿片受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/10，主要用作中樞性鎮(zhèn)咳藥。用于各種原因引起的劇烈干咳、刺激性咳嗽。 作用用途用藥注意 痰多粘稠的患者慎用。支氣管哮喘性咳嗽，換氣量差的肺氣腫等阻塞性肺部疾病患者禁用。對本品過敏的患者禁用。妊娠及哺乳期婦女慎用。小兒過量可發(fā)生驚厥，以納洛酮對抗。右美沙芬：常用于復(fù)方感冒藥中，如“白加黑”、“泰諾”、“百服寧”等，起中樞鎮(zhèn)咳作用。主要用于上呼吸道感染引起的少痰咳嗽。 長期服用無耐受性和成癮性。 氫溴酸右美沙芬 Dextromethorphan Hydrobromide 磷酸苯丙哌林 Benproperine Phosphate磷酸苯丙哌林：本品為非麻醉性鎮(zhèn)咳藥，作用較可待因強24倍。臨