阿戈美拉汀的藥理機制

1、.1阿戈美拉汀的作用機制阿戈美拉汀的作用機制與抑郁障礙治療新進展及新理與抑郁障礙治療新進展及新理念念.2題題 目目 阿戈美拉汀的作用機制阿戈美拉汀的作用機制 抑郁障礙治療新進展及新理念抑郁障礙治療新進展及新理念.3阿戈美拉汀具有全新的作用機制阿戈美拉汀具有全新的作用機制阿戈美拉汀對5-HT2c受體有拮抗作用，對褪黑素受體（MT1和MT2）則有激動作用。SM Stahl - CNS spectrums, 2014。.4阿戈美拉汀增加阿戈美拉汀增加NENE和和DADA釋放的機制示意圖釋放的機制示意圖 5-HT2C受體在調節(jié)情緒和應激方面起重要作用。阿戈美拉汀通過5-HT2c受體的拮抗作用，增加NE

2、和DA的釋放。SM Stahl - CNS spectrums, 2014。.5阿戈美拉汀給藥后迅速提高阿戈美拉汀給藥后迅速提高NENE和和DADA水平水平 阿戈美拉汀通過5-HT2C受體拮抗作用，給藥后約60min達到峰值，顯著增加前額葉皮質的NE、DA水平。Nat Rev Drug Discov. 2010 Aug;9(8):628-42.6褪黑素、褪黑素、SCNSCN、及生物節(jié)律的關系、及生物節(jié)律的關系Nat Rev Drug Discov. 2010 Aug;9(8):628-42.7阿戈美拉汀有效恢復生物節(jié)律阿戈美拉汀有效恢復生物節(jié)律體溫體溫p阿戈美拉汀有效調節(jié)體溫阿戈美拉汀有效調節(jié)

3、體溫 一周后（T1），體溫節(jié)律逐漸改善，振幅出現增高； 持續(xù)治療4周后（T4），體溫振幅回復到了正常水平（Control）。European Neuropsychopharmacology(2014)24,437-447. .8阿戈美拉汀有效恢復生物節(jié)律阿戈美拉汀有效恢復生物節(jié)律內分泌內分泌p阿戈美拉汀有效調節(jié)皮質醇水平阿戈美拉汀有效調節(jié)皮質醇水平 2周后（T1），皮質醇濃度顯著下降； 持續(xù)治療4周后（T4），皮質醇回復到了正常水平（Control）。European Neuropsychopharmacology(2014)24,437-447. 皮質醇水平（%）.9阿戈美拉汀通過提高患者慢

4、波睡眠總量，改善慢波睡眠在各睡眠周期的分布來改善抑郁癥患者失眠、早醒等障礙，這與通過鎮(zhèn)靜作用改善的睡眠有本質區(qū)別。Quera Salva MA, et al. Int J Neuropsychopharmacol. 2007;10:6916.SWS持續(xù)時間（分鐘）P=0.009P=0.001P=0.003調整睡眠結構，有效改善睡眠調整睡眠結構，有效改善睡眠*阿戈美拉汀增加SWS（慢波睡眠）總量，改善SWS在各睡眠周期的分布，不影響REM（快動眼睡眠），提高睡眠效率。.10*P0.05*P0.05*P0.05*P0.05*P0.05*P0.05基于調節(jié)的睡眠改善作用獲益更多基于調節(jié)的睡眠改善作用

5、獲益更多 在兩項臨床研究中，阿戈美拉汀組顯著改善覺醒、行為完整性以及日間功能。J Clin Psychiatry 2007;68:17231732.Int Clin Psychopharmacol. 2011 Sep;26(5):252-62. 覺醒行為完整性日間功能.11阿戈美拉汀具有全面的抗抑郁療效阿戈美拉汀具有全面的抗抑郁療效 多項測試顯示，超越單純的褪黑素作用和5-HT2c作用，阿戈美拉汀能夠取得更全面的抗抑郁療效。British Journal of Pharmacology (201412阿戈美拉汀能夠促進阿戈美拉汀能夠促進BNDFBNDF的表達的表達 基

6、于更深層面的研究，也驗證了阿戈美拉汀對于BNDF（腦源性神經營養(yǎng)因子）的調節(jié)作用。World J Biol Psychiatry. 2010;11(2): 148153.13阿戈美拉汀能夠改善神經可塑性阿戈美拉汀能夠改善神經可塑性 在神經可塑性的改善方面，阿戈美拉汀也取得較好的研究結果，無論在前額葉或海馬，阿戈美拉汀均能促進例如BNDF的表達、改善氧化應激信號通路和神經再生。British Journal of Pharmacology (201414阿戈美拉汀的歷程阿戈美拉汀的歷程Nat Rev Drug Discov. 2010 Aug;9(8):628-42.1

7、5阿戈美拉汀作用機制總結阿戈美拉汀作用機制總結Expert Opin. Investig. Drugs (2012)21(10):1503-1522.16題題 目目 阿戈美拉汀的作用機制阿戈美拉汀的作用機制 抑郁障礙治療新進展及新理念抑郁障礙治療新進展及新理念.17Nature. 2014 Nov 13;515(7526):181.18目前的抗抑郁治療多基于單胺假說目前的抗抑郁治療多基于單胺假說v 選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRI）v 5-HT和NE再攝取抑制劑（SNRI）v NE和DA再攝取抑制劑（NDRI）v NE和特異性5-HT抗抑郁藥（NaSSA）.19單胺假說回顧單胺假說回顧v

8、經典的單胺假說認為，抑郁障礙可能是相關腦區(qū)中單胺類遞質缺乏所致。1Stahl精神藥理學.2011.20導致單胺類遞質不足的原因很多導致單胺類遞質不足的原因很多 單胺耗竭 受體功能不平衡 受體功能亢進正常模型受體功能亢進單胺耗竭DANE5-HT.21心理治療與藥物治療均能產生作用心理治療與藥物治療均能產生作用 雖然起效方式不同，但藥物治療與心理治療聚能引起前額葉皮質的功能改善。Lancet. 2012 Mar 17;379(9820):1045-55. .22僅覆蓋單胺機制顯然不足僅覆蓋單胺機制顯然不足療效不滿意療效不滿意常規(guī)SSRIs治療的臨床治愈率近似1，均不高，STARD研究中，只有1/3

9、患者能夠在6周的單藥常規(guī)劑量治療中達到臨床治愈。2-3STARD研究3。采用兩個臨床治愈評價指標： 17項漢密爾頓抑郁量表(HAMD17)評分7 16項抑郁癥狀快速調查表-自我評價（QIDS-SR16）評分51. Ann Intern Med. 2008;149:734-750.2.張明園.中華精神科雜志.2013.3.N Engl J Med. 2006 Mar 23;354(12):1243-52.臨床治愈臨床治愈.23僅覆蓋單胺機制顯然不足僅覆蓋單胺機制顯然不足較多殘留癥狀較多殘留癥狀 在即使達到臨床治愈的患者，平均仍存在兩個以上殘留癥狀，最常見的為睡眠障礙（44%）、精力缺乏、認知削弱

10、，均與生物節(jié)律紊亂密切相關。1-2 而這常常導致疾病的慢性化、復燃、社會心理功能難以康復。3J Psychopharmacol. 2006 May;20(3 Suppl):29-34.Psychological Medicine (2011), 41 ,11651174. 李凌江.中華精神科雜志.2013.24生物節(jié)律調控中心生物節(jié)律調控中心SCNSCN下丘腦的室旁核下丘腦的室旁核PVNPVN松果體松果體HPAHPA軸軸皮質醇皮質醇CRH CRH 抑制慢抑制慢波睡眠波睡眠SWSSWS；觸發(fā)睡觸發(fā)睡眠覺醒眠覺醒抑制非抑制非快眼動快眼動睡眠時睡眠時長長NREMNREM；延長覺延長覺醒時間醒時間自主

11、神經系統(tǒng)自主神經系統(tǒng)褪黑素褪黑素縮短睡眠時間；縮短睡眠時間；改善睡眠質量改善睡眠質量光信號光信號5-HT5-HT褪黑素褪黑素GABA:GABA:調控SCN的睡眠-覺醒節(jié)律生物節(jié)律紊亂假說生物節(jié)律紊亂假說.25生物節(jié)律假說生物節(jié)律假說 抑郁障礙患者的生物節(jié)律紊亂表現差異很大：1 有些患者為時相提前，表現為人睡早、早醒，褪黑素、皮質醇、NE提前分泌 另有些患者為時相延遲，即入睡困難、晚醒 還有些患者為生物節(jié)律的同步異常 關鍵生理周期的崩潰，導致失眠、過度睡眠、覺醒時疲勞、情緒低落和認知削弱。1Lancet. 2011 Aug 13;378(9791):621-31.正常節(jié)律時相提前時相延遲同步異常

12、體溫皮質醇褪黑素.26抑郁障礙的很多癥狀與生物節(jié)律紊亂密切相關抑郁障礙的很多癥狀與生物節(jié)律紊亂密切相關睡眠紊亂入睡困難睡眠維持困難早醒日間警覺性受損疲乏思睡情緒改變晨起情緒低落日間活動能力受損精力不足缺乏動力飲食行為改變食欲缺乏食量減少(正常用餐時間).27生物節(jié)律紊亂越嚴重，抑郁嚴重程度越高生物節(jié)律紊亂越嚴重，抑郁嚴重程度越高一項研究分析了生物節(jié)律紊亂的嚴重程度與抑郁障礙嚴重一項研究分析了生物節(jié)律紊亂的嚴重程度與抑郁障礙嚴重程度之間的相關性，研究結論認為，節(jié)律紊亂越嚴重，抑郁程度之間的相關性，研究結論認為，節(jié)律紊亂越嚴重，抑郁嚴重程度越高。嚴重程度越高。1 1Emens J, et al.P

13、sychiatry Res. 2009;168:259-61. 生物節(jié)律紊亂的嚴重程度生物節(jié)律紊亂的嚴重程度*生物節(jié)律紊亂程度的評價指標為PAD，指暗光下褪黑素分泌開始時間與睡眠期平均中點的時間間隔。.28生物鐘基因與抑郁障礙密切相關生物鐘基因與抑郁障礙密切相關生物節(jié)律主要由生物種基因調控，人類生物鐘基因已發(fā)現的包括cry1、cry2、per、tim、Clock等，以如下兩個研究為例：西班牙的一項534例情感障礙患者和440例健康對照的研究，以及國內南京腦科醫(yī)院的一項研究，均發(fā)現了cry1等在抑郁患者中有顯著的異常表達。Journal of Affective Disorders 157 (2

14、014）Neuropsychopharmacology (2010) 35, 12791289;.29GR-dependent(CRH-ACTH-GC)下丘腦下丘腦- -垂體垂體- -腎上腺（腎上腺（HPAHPA）軸功能亢進假說）軸功能亢進假說4.過量的糖皮質激素會刺激巨噬細胞遷移抑制因子的表達，從而使免疫細胞對糖皮質激素的反應性下降，強化糖皮質激素抵抗效應1.應激因素激活HPA軸，導致CRH、ACTH和糖皮質激素的過度釋放2.糖皮質激素的過度釋放會抑制神經營養(yǎng)因子的表達，降低神經營養(yǎng)因子的功能，減弱突觸的可塑性3.過量的糖皮質激素會使5-羥色胺轉運體的功能增強，導致突觸間5-羥色胺含量降低.30HPAHPA軸亢進可能也是導致單胺遞質不足的原因之一軸亢進可能也是導致單胺遞質不足的原因之一 生物節(jié)律紊亂導致了下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸功能亢進，皮質醇分泌節(jié)律消失，出現高皮質醇血癥，引起從而導致單胺類遞質不足。1高皮質醇血癥激活酪氨酸氨基轉移化酶激活色氨酸吡咯化酶降解酪氨酸NE合成不足降解色氨酸5-HT合成不足HPA軸亢進顧牛范.神經病學與神經康復學雜志