天然藥物化學(xué)第二十章抗心功能不全藥

1、 慢性心功能不全慢性心功能不全( (充血性心力衰竭充血性心力衰竭, CHFCHF）是多種病因所致心臟泵血功能降是多種病因所致心臟泵血功能降低，不能排出足夠的血液以滿足全身組低，不能排出足夠的血液以滿足全身組織代謝需要的一種臨床綜合征。又是一織代謝需要的一種臨床綜合征。又是一種超負(fù)荷心肌病。以組織灌流不足及體種超負(fù)荷心肌病。以組織灌流不足及體循環(huán)和（或）肺循環(huán)淤血為主要特征，循環(huán)和（或）肺循環(huán)淤血為主要特征，表現(xiàn)為呼吸急促，疲乏，外周水腫或肺表現(xiàn)為呼吸急促，疲乏，外周水腫或肺水腫等。水腫等。 概述：概述：一、一、CHF的基本病理生理學(xué)的基本病理生理學(xué)（一）（一）CHF時(shí)心肌功能和結(jié)構(gòu)變化時(shí)心肌功

2、能和結(jié)構(gòu)變化1. 心舒縮功能障礙心舒縮功能障礙2. 心肌細(xì)胞調(diào)亡心肌細(xì)胞調(diào)亡3. 心肌肥厚與重構(gòu)心肌肥厚與重構(gòu)（二）（二）CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌變化時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌變化1. 交感神經(jīng)系統(tǒng)激活交感神經(jīng)系統(tǒng)激活 2. RAAS2. RAAS激活激活3. 精氨酸加壓素（精氨酸加壓素（AVPAVP）和內(nèi)皮素（）和內(nèi)皮素（ETET）增多使血管收縮。增多使血管收縮。4. 4. 腫瘤壞死因子增多腫瘤壞死因子增多 使心衰惡化。使心衰惡化。5. 內(nèi)皮細(xì)胞松弛因子（內(nèi)皮細(xì)胞松弛因子（NONO）釋出減少）釋出減少1. 1. 定義：定義：是具有強(qiáng)心作用，選擇性作用于是具有強(qiáng)心作用，選擇性作用于心肌，加強(qiáng)心肌收縮力的苷類化合物

3、。心肌，加強(qiáng)心肌收縮力的苷類化合物。2. 來(lái)源：來(lái)源：從植物中提取，如洋地黃從植物中提取，如洋地黃 毒甙，地高辛，去乙酰毛花甙丙等，毒甙，地高辛，去乙酰毛花甙丙等，來(lái)源于玄參科植物紫花洋地黃和毛花來(lái)源于玄參科植物紫花洋地黃和毛花洋地黃等；洋地黃等；動(dòng)物動(dòng)物 第一節(jié)第一節(jié) 分類分類 慢效慢效 中效中效 速效速效 藥物藥物 洋地黃毒洋地黃毒苷苷 地高辛地高辛 毒毒-K -K POPO吸收率吸收率% % 90-100 50-90 3-3090-100 50-90 3-30 蛋白結(jié)合率蛋白結(jié)合率% % 97 25 97 25 少少肝腸循環(huán)肝腸循環(huán)% % 26 7 26 7 少少原型經(jīng)腎排出原型經(jīng)腎排出

4、% % 10 60-90 10 60-90 幾乎全部幾乎全部 t t1/21/2 5-7d 33-36h 21h5-7d 33-36h 21h給藥途徑給藥途徑 口服口服 口服口服 靜脈注射靜脈注射 ： 西地蘭：西地蘭：20-30 、20、 少、少、90-100、33h、 靜脈注射靜脈注射1. 1. 對(duì)心臟作用對(duì)心臟作用（1）加強(qiáng)心肌收縮力（正性肌力作用）加強(qiáng)心肌收縮力（正性肌力作用）特點(diǎn)：特點(diǎn)：增加增加心肌收縮速度，增加心肌收縮速度，增加心肌的心肌的 能源及氧的供應(yīng)能源及氧的供應(yīng)；降低衰竭心臟的心肌耗氧量；降低衰竭心臟的心肌耗氧量；增加衰竭心臟的心輸出量。增加衰竭心臟的心輸出量。 藥理作用藥理

5、作用 影響心肌耗氧量的因素：影響心肌耗氧量的因素： 衰竭心臟衰竭心臟 用強(qiáng)心苷后用強(qiáng)心苷后 收縮力收縮力 心率心率 心室壁張力心室壁張力 總耗氧量總耗氧量 （2 2）減慢心率（負(fù)性頻率作用）減慢心率（負(fù)性頻率作用）間接間接 心輸出量心輸出量敏化竇弓壓力感受器敏化竇弓壓力感受器反反射性興奮迷走神經(jīng)射性興奮迷走神經(jīng)心率心率；（3 3）抑制房室傳導(dǎo)（負(fù)性傳導(dǎo)作用）：）抑制房室傳導(dǎo)（負(fù)性傳導(dǎo)作用）：直接直接作用和間接通過(guò)迷走神經(jīng)的反射作用。作用和間接通過(guò)迷走神經(jīng)的反射作用。 興奮迷走神經(jīng)：興奮迷走神經(jīng)：降低竇房結(jié)的自律性；降低竇房結(jié)的自律性；縮短心房肌的有效不應(yīng)期；減慢房室傳縮短心房肌的有效不應(yīng)期；減

6、慢房室傳導(dǎo)，用阿托品可對(duì)抗。導(dǎo)，用阿托品可對(duì)抗。 大劑量直接抑制房室傳導(dǎo)，用阿托品大劑量直接抑制房室傳導(dǎo)，用阿托品不能對(duì)抗。不能對(duì)抗。提高浦肯野纖維的自律性提高浦肯野纖維的自律性，有效不應(yīng)，有效不應(yīng)期（期（ERPERP）縮短，易誘發(fā)心律失常。）縮短，易誘發(fā)心律失常。 2. 2. 利尿作用利尿作用通過(guò)正性肌力作用，心排出量通過(guò)正性肌力作用，心排出量，腎血流量腎血流量利尿。利尿。抑制腎小管抑制腎小管NaNa+ +、K K+ +-ATP-ATP酶，抑制腎酶，抑制腎小管對(duì)小管對(duì)NaNa+ +的重吸收，排的重吸收，排NaNa+ +利尿。利尿。3. 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用 興奮迷走神經(jīng)中樞、敏化

7、竇弓壓力感興奮迷走神經(jīng)中樞、敏化竇弓壓力感受器，減慢心率和房室傳導(dǎo)。受器，減慢心率和房室傳導(dǎo)。中毒量可興奮中毒量可興奮CTZCTZ而引起嘔吐。而引起嘔吐。4. RAASRAAS：降低血漿腎素活性，抑制降低血漿腎素活性，抑制RAASRAAS形成而保護(hù)心臟。形成而保護(hù)心臟。 強(qiáng)心苷強(qiáng)心作用與抑制心肌細(xì)強(qiáng)心苷強(qiáng)心作用與抑制心肌細(xì)胞膜上胞膜上NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶，使心肌酶，使心肌細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)CaCa2+2+濃度濃度增加有關(guān)。增加有關(guān)。 抑制抑制Na+ -K+ - ATP酶，胞內(nèi)酶，胞內(nèi)Na+ ，促進(jìn)，促進(jìn)Na+ - Ca2+ 交換機(jī)制，使交換機(jī)制，使Ca2+ 內(nèi)流內(nèi)流，導(dǎo)致胞

8、內(nèi)，導(dǎo)致胞內(nèi)Ca2+ 濃度增濃度增加及肌漿網(wǎng)攝加及肌漿網(wǎng)攝Ca2+ 增多而產(chǎn)生強(qiáng)心增多而產(chǎn)生強(qiáng)心作用。作用。強(qiáng)心苷為什么能使心強(qiáng)心苷為什么能使心肌胞內(nèi)肌胞內(nèi)CaCa2+2+增加呢增加呢? ? 中毒量則增強(qiáng)交感神經(jīng)活性，同中毒量則增強(qiáng)交感神經(jīng)活性，同時(shí)重度抑制時(shí)重度抑制Na+ -K+ -ATP酶，使胞酶，使胞內(nèi)內(nèi)Na+ 、Ca2+ 大量增加，大量增加，K+ 減少而減少而致各種心律失常。致各種心律失常。1. 慢性心功能不全（慢性心功能不全（充血性心力衰竭充血性心力衰竭）：）：2. 某些心律失常：某些心律失常：（1）心房顫動(dòng)）心房顫動(dòng) ：350-600次次/分，不規(guī)則。分，不規(guī)則。（2）心房撲動(dòng)：）

9、心房撲動(dòng)：250-300次次/分，規(guī)則分，規(guī)則強(qiáng)心苷通過(guò)抑制房室傳導(dǎo)，使較多的心房強(qiáng)心苷通過(guò)抑制房室傳導(dǎo)，使較多的心房沖動(dòng)不能下傳到心室，從而減慢心室率，沖動(dòng)不能下傳到心室，從而減慢心室率，增加心輸出量，改善循環(huán)障礙。增加心輸出量，改善循環(huán)障礙。（3）陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速）陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速 強(qiáng)心苷可縮短心房的有效不應(yīng)期，折返沖動(dòng)強(qiáng)心苷可縮短心房的有效不應(yīng)期，折返沖動(dòng) ，使，使撲動(dòng)變成顫動(dòng)，進(jìn)而通過(guò)治療房顫的機(jī)制產(chǎn)生療效。撲動(dòng)變成顫動(dòng)，進(jìn)而通過(guò)治療房顫的機(jī)制產(chǎn)生療效。(1)(1)對(duì)對(duì)心房顫動(dòng)、心房顫動(dòng)、高血壓、高血壓、心心瓣膜病、先天瓣膜病、先天性心臟病等所引起性心臟病等所引起CHFCHF療

10、效較好療效較好。(2)(2)對(duì)繼發(fā)于嚴(yán)重貧血、甲亢及維生素對(duì)繼發(fā)于嚴(yán)重貧血、甲亢及維生素B B1 1缺乏缺乏癥的癥的CHFCHF療效較差。治療宜根除病因?yàn)橹?。療效較差。治療宜根除病因?yàn)橹?。易出現(xiàn)中毒。易出現(xiàn)中毒。(3)(3)對(duì)機(jī)械因素所致者，如縮窄性心包炎、對(duì)機(jī)械因素所致者，如縮窄性心包炎、嚴(yán)重二尖瓣狹窄等，無(wú)效。嚴(yán)重二尖瓣狹窄等，無(wú)效。心收縮力心收縮力心輸出量心輸出量心排空能力心排空能力左心瘀血左心瘀血 肺循環(huán)瘀血肺循環(huán)瘀血 回心血量回心血量靜脈壓靜脈壓腎血流量腎血流量尿量尿量醛固酮分泌醛固酮分泌水鈉潴留水鈉潴留水鈉潴留水鈉潴留（咳嗽、咳血、（咳嗽、咳血、 呼吸困難）呼吸困難）右心瘀血右心瘀

11、血 體循環(huán)瘀血體循環(huán)瘀血 （靜脈怒張、肝脾腫大、（靜脈怒張、肝脾腫大、 下肢水腫、腹水）下肢水腫、腹水）心衰（心衰（強(qiáng)心苷強(qiáng)心苷）安全范圍小。安全范圍小。1. 1. 中毒癥狀中毒癥狀（1）心臟毒性）心臟毒性（各型心律失常）：（各型心律失常）：是是CG中毒最嚴(yán)重的反應(yīng)。中毒最嚴(yán)重的反應(yīng)。快速型心律失常如室性早搏；快速型心律失常如室性早搏；房房室傳導(dǎo)阻滯；室傳導(dǎo)阻滯；竇性心動(dòng)過(guò)緩等。竇性心動(dòng)過(guò)緩等。（2 2）胃腸道反應(yīng)：）胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹惡心、嘔吐、腹瀉瀉是是CGCG早期中毒表現(xiàn)。早期中毒表現(xiàn)。（3 3）CNSCNS反應(yīng)：反應(yīng)：頭痛、失眠、乏力、頭痛、失眠、乏力、眩暈。眩暈。 視覺(jué)障礙：

12、視覺(jué)障礙：黃色、綠色視、視物黃色、綠色視、視物模糊模糊是是CG中毒的重要標(biāo)志。中毒的重要標(biāo)志。2. 預(yù)防：預(yù)防：（1）避免誘發(fā)中毒因素；用藥期間，）避免誘發(fā)中毒因素；用藥期間，應(yīng)禁鈣補(bǔ)鉀；應(yīng)禁鈣補(bǔ)鉀； （2）觀察中毒先兆和心電圖變化觀察中毒先兆和心電圖變化 ；（3）監(jiān)測(cè)血藥濃度監(jiān)測(cè)血藥濃度，劑量個(gè)體化。，劑量個(gè)體化。3. 3. 治療：治療： （1 1）一旦中毒立即停用強(qiáng)心苷及排鉀利）一旦中毒立即停用強(qiáng)心苷及排鉀利尿藥；尿藥； （2 2）快速型心律失常，）快速型心律失常，除補(bǔ)鉀外，并可除補(bǔ)鉀外，并可選用苯妥英鈉、利多卡因治療；選用苯妥英鈉、利多卡因治療； (3)(3)緩慢型心律失常，緩慢型心律失

13、常，可選用阿托品或可選用阿托品或異丙腎上腺素治療。異丙腎上腺素治療。(4)極嚴(yán)重者地高辛抗體極嚴(yán)重者地高辛抗體Fab片段片段i.v，能，能結(jié)合并中和地高辛。結(jié)合并中和地高辛。1. 1. 全效量法全效量法（洋地黃化量）：（洋地黃化量）：指在短時(shí)間內(nèi)指在短時(shí)間內(nèi)給病人足夠的藥量，以達(dá)到有效血藥濃度。然給病人足夠的藥量，以達(dá)到有效血藥濃度。然后逐日補(bǔ)充體內(nèi)消除的藥量，也就是維持量。后逐日補(bǔ)充體內(nèi)消除的藥量，也就是維持量。 （1 1）速給法：）速給法：24h24h內(nèi)達(dá)到全效量，適內(nèi)達(dá)到全效量，適用于病情危急，用于病情危急，2W2W內(nèi)沒(méi)用過(guò)內(nèi)沒(méi)用過(guò)CGCG者。者。（2 2）緩給法：）緩給法：3-4d3-

14、4d達(dá)到全效量，適用達(dá)到全效量，適用于輕癥，于輕癥，2W2W內(nèi)用過(guò)內(nèi)用過(guò)CGCG者。者。2 2每日維持量法：每日維持量法：地地高辛逐日恒量給高辛逐日恒量給藥法藥法: :根據(jù)根據(jù)t1/2 (36h) (36h) 給藥，給藥，經(jīng)經(jīng)67 天天可獲治療效果?？色@治療效果。第二節(jié)第二節(jié) 非苷類正性肌力藥非苷類正性肌力藥米利農(nóng)、維司利農(nóng)：米利農(nóng)、維司利農(nóng)：抑制磷酸二酯酶抑制磷酸二酯酶cAMP正性肌力、擴(kuò)血管正性肌力、擴(kuò)血管增加心輸出量。增加心輸出量。用于對(duì)強(qiáng)心甙、利尿藥等治療無(wú)效的難治充血心用于對(duì)強(qiáng)心甙、利尿藥等治療無(wú)效的難治充血心衰。久用不良反應(yīng)發(fā)生率高衰。久用不良反應(yīng)發(fā)生率高。二、二、 受體激動(dòng)藥受體

15、激動(dòng)藥多巴酚丁胺：多巴酚丁胺：通過(guò)興奮心臟的通過(guò)興奮心臟的1、2和和DA受體分受體分別產(chǎn)生正性肌力和擴(kuò)血管作用。別產(chǎn)生正性肌力和擴(kuò)血管作用。不適于不適于CHF的常規(guī)治療的常規(guī)治療，主要用于對(duì)強(qiáng)心甙反應(yīng)，主要用于對(duì)強(qiáng)心甙反應(yīng)不佳的嚴(yán)重左心衰和心梗后不佳的嚴(yán)重左心衰和心梗后CHF。第三節(jié)第三節(jié) 減輕心臟負(fù)荷藥減輕心臟負(fù)荷藥1.能促進(jìn)能促進(jìn)Na+、水的排泄，降低血管容、水的排泄，降低血管容量，降低心臟的前后負(fù)荷，消除或緩解量，降低心臟的前后負(fù)荷，消除或緩解水腫。水腫。2.對(duì)輕度對(duì)輕度CHF可單用利尿藥，如噻嗪類；可單用利尿藥，如噻嗪類；中度中度CHF可口服袢利尿藥或與噻嗪類和可口服袢利尿藥或與噻嗪類

16、和留鉀類藥合用；嚴(yán)重留鉀類藥合用；嚴(yán)重CHF宜靜脈注射呋宜靜脈注射呋塞米，并與塞米，并與ACEI及地高辛合用。及地高辛合用。二、血管擴(kuò)張藥：二、血管擴(kuò)張藥：1.硝酸酯類：硝酸酯類：主要通過(guò)擴(kuò)張動(dòng)靜脈，降低前負(fù)荷，略主要通過(guò)擴(kuò)張動(dòng)靜脈，降低前負(fù)荷，略降后負(fù)荷。明顯改善呼吸困難等癥狀。藥物有硝酸降后負(fù)荷。明顯改善呼吸困難等癥狀。藥物有硝酸甘油等。甘油等。2 .肼屈嗪：肼屈嗪：通過(guò)擴(kuò)張小動(dòng)脈，降低后負(fù)荷，增加心排通過(guò)擴(kuò)張小動(dòng)脈，降低后負(fù)荷，增加心排出量。常與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，主要用于腎功能不出量。常與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，主要用于腎功能不良或不耐良或不耐ACEI的的CHF者。者。3.硝普鈉：硝普鈉：通過(guò)

17、擴(kuò)張動(dòng)靜脈，降低心臟前后負(fù)荷，增通過(guò)擴(kuò)張動(dòng)靜脈，降低心臟前后負(fù)荷，增加心排出量。作用快、強(qiáng)、短。主要作靜脈點(diǎn)滴用加心排出量。作用快、強(qiáng)、短。主要作靜脈點(diǎn)滴用于危急病例的搶救。于危急病例的搶救。第四節(jié)第四節(jié) 腎素腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥血管緊張素系統(tǒng)抑制藥 ACEI和和AT1拮抗藥拮抗藥 通過(guò)通過(guò)降低降低RAASRAAS的活性，的活性，擴(kuò)張血管，減輕心臟負(fù)荷，改善血流動(dòng)力學(xué)。擴(kuò)張血管，減輕心臟負(fù)荷，改善血流動(dòng)力學(xué)。抑制抑制CHFCHF時(shí)的心肌重構(gòu)，改善心肌的順應(yīng)性時(shí)的心肌重構(gòu)，改善心肌的順應(yīng)性和舒張功能，緩解或消除癥狀。和舒張功能，緩解或消除癥狀。（一）、血管緊張素（一）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制

18、藥（轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ ACEI） 常用的有：常用的有：卡托普利卡托普利、依那普利、依那普利、 雷米普利雷米普利 等。等?！舅幚碜饔盟幚碜饔谩?抑制抑制ACEI的活性：的活性：降低降低Ang含量；減少緩含量；減少緩激肽的降解，提高緩激肽在血中的含量，進(jìn)而促激肽的降解，提高緩激肽在血中的含量，進(jìn)而促進(jìn)進(jìn)NO、PGI2的生成。的生成。2 2改善血流動(dòng)力學(xué)：改善血流動(dòng)力學(xué)： 降低血管阻力，增加心降低血管阻力，增加心排出量；降低腎血管阻力，增加腎血流量。排出量；降低腎血管阻力，增加腎血流量。3抑制抑制心室重構(gòu)心室重構(gòu)及血管壁增生，及血管壁增生， 提高心肌提高心肌及血管的順應(yīng)性。及血管的順應(yīng)性。 4 4抗糖尿病作用：抗糖尿病作用：增加對(duì)胰島素的敏感性增加對(duì)胰島素的敏感性（通過(guò)（通過(guò)增加緩激肽在血中的含量增加緩激肽在血中的含量）?！九R床應(yīng)用臨床應(yīng)用】 1充血性心力衰竭：充血性心力衰竭： 抑制抑制AngAng的形成，干的形成，干預(yù)交感神經(jīng)和預(yù)交感神經(jīng)和RAASRAAS，阻止心肌重構(gòu)。還可通，阻止心肌重構(gòu)。還可通過(guò)抑制緩激肽的降解而改善左室重塑。過(guò)抑制緩激肽的降解而改善左室重塑。2高血壓和糖尿病腎?。焊哐獕汉吞悄虿∧I?。?ACEI是治療高血是治療高血壓的首選藥物之一。對(duì)于糖尿病，無(wú)論有無(wú)壓的首選藥物之一。對(duì)于糖