第一章免疫學(xué)概論

1、為什么要學(xué)習(xí)免疫？微生物 是地球上最早的生命形式，對(duì)動(dòng)物王國(guó)里大大小小的所有成員來(lái)說(shuō)，它們的機(jī)體永遠(yuǎn)是微生物們征服的對(duì)象。動(dòng)物進(jìn)化過(guò)程中的永恒主題就是如何避免稱(chēng)為微生物的“美味佳肴”。而輔佐動(dòng)物進(jìn)化的“功臣”就是我們本課程將要學(xué)習(xí)和研究的對(duì)象免疫系統(tǒng)。任何科學(xué)研究的目的都是為了延長(zhǎng)人類(lèi)的壽命，提高人類(lèi)的生存質(zhì)量。人類(lèi)生存在一個(gè)充滿(mǎn)危險(xiǎn)的環(huán)境中 在人類(lèi)生存的環(huán)境中存在有大量的致病原，其中包括細(xì)菌、真菌、病毒、病原蟲(chóng)等。這些病原生物的存在嚴(yán)重地危協(xié)著人類(lèi)的健康和生命。進(jìn)化過(guò)程中，有些寄生物與宿主機(jī)體之間達(dá)到了共生狀態(tài)，雙方相互適應(yīng)、共同生存。例如腸道中的大腸桿菌就是人類(lèi)的常住寄生菌。有些微生物或寄

2、生蟲(chóng)感染機(jī)體后會(huì)引起宿主的病變，影響其身體健康，甚至危及生命。這些不友好的寄生物被統(tǒng)稱(chēng)為病原體。我們周?chē)沫h(huán)境中有各式各樣的病原體，皮膚和上皮層是防止病原體侵襲的第一道防線(xiàn)，病原體進(jìn)入機(jī)體內(nèi)部后將面臨免疫系統(tǒng)的攻擊。細(xì)菌細(xì)菌病毒病毒支原體、衣原體、立克次體支原體、衣原體、立克次體蠕蟲(chóng)蠕蟲(chóng)原蟲(chóng)原蟲(chóng)真菌真菌自古以來(lái)，傳染性疾?。ê谒啦?、天花和流感）對(duì)人類(lèi)的健康造成了極大的危脅。由于傳染病死亡的人數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了任何一場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)。于1918年流感的全球性大暴發(fā)，奪走了2000多萬(wàn)人的生命，這一數(shù)字遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了在剛剛結(jié)束的第一次世界大戰(zhàn)中的死亡人數(shù)。100年前，世界疾病死亡率前三位的均為傳染性疾病，但是目前已被

3、各種心腦血管病和癌癥所取代。這些得益于免疫學(xué)理論和實(shí)驗(yàn)技術(shù)的快速發(fā)展。什么是免疫？中文“免疫”一詞免是免除的意思，而疫則是指能夠傳染的疾病。二者合起來(lái)就是免除疾病的意思。與之相應(yīng)的英文單詞immunity來(lái)自拉丁語(yǔ)immunis(免除) ，亦指機(jī)體對(duì)傳染病的抵抗力。現(xiàn)代免疫的概念是機(jī)體識(shí)別“自身”與“非己”、排除非己抗原異物、以維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的生理平衡和穩(wěn)定的一種生理學(xué)反應(yīng)。機(jī)體通過(guò)發(fā)動(dòng)一系列（特異性或非特異性）的生理學(xué)過(guò)程，排除非己成分保護(hù)自身成分，從而使機(jī)體達(dá)到穩(wěn)定、平衡的狀態(tài)；“非己”來(lái)自?xún)蓚€(gè)方面：外來(lái)的入侵者：入侵身體的各種致病菌，包括：細(xì)菌、真菌、還有致病的病毒，原生動(dòng)物，低等生物等

4、等?！白儔牧说摹弊陨砑?xì)胞 病毒入侵 物理因子 細(xì)胞癌變 化學(xué)因子自身自身- -非己分辨差錯(cuò)和失衡引起的疾病非己分辨差錯(cuò)和失衡引起的疾病將非己視為自身，造成免疫系統(tǒng)對(duì)非己清除不力，表現(xiàn)之一就是免疫功能低下。典型例子是腫瘤的發(fā)生和持續(xù)感染。癌變細(xì)胞逃脫免疫監(jiān)視而成為腫瘤，說(shuō)明免疫系統(tǒng)無(wú)力清除此類(lèi)腫瘤抗原，原因之一，可能是在“非己”上出了毛病。機(jī)體將自身視為非己，從而著力進(jìn)行攻擊，“自己和自己身體過(guò)不去”，將演變?yōu)樽陨砻庖呒膊?。免疫的功能免疫防御（immunologic defence） 是機(jī)體防御病原微生物和外來(lái)抗原性異物侵襲的一種免疫保護(hù)功能，即通常指的抗感染免疫。在異常情況下，此類(lèi)功能也可能對(duì)

5、機(jī)體產(chǎn)生不利影響，表現(xiàn)為：如果防御反應(yīng)過(guò)分強(qiáng)烈或持續(xù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，則在清除致病微生物的同時(shí)，也可能導(dǎo)致組織損傷和功能異常，即發(fā)生超敏反應(yīng)，反應(yīng)過(guò)低（或缺如）則表現(xiàn)為易受感染或免疫缺陷病。免疫自穩(wěn)（immunologic homeostasis） 是機(jī)體免疫系統(tǒng)維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一種生理功能。正常情況下，免疫系統(tǒng)能及時(shí)清除體內(nèi)損傷、衰老或變性的細(xì)胞或抗原抗體復(fù)合物，而對(duì)自身成分不發(fā)生免疫應(yīng)答，處于免疫耐受狀態(tài)；若免疫耐受功能失調(diào)，則可導(dǎo)致自身免疫性疾病。免疫監(jiān)視 （immunologic surveillance） 由于各種體內(nèi)外因素的影響，正常個(gè)體的組織細(xì)胞不斷發(fā)生畸變和突變，機(jī)體免疫系統(tǒng)可識(shí)別此類(lèi)

6、異常細(xì)胞并將其清除，此為免疫監(jiān)視。若免疫監(jiān)視功能失調(diào)，則可發(fā)生腫瘤或病毒持續(xù)性感染。 免疫系統(tǒng)的功能表現(xiàn)具有雙重性：正常情況下具有保護(hù)性，異常時(shí)導(dǎo)致病理現(xiàn)象。免疫防御 功能過(guò)低反復(fù)感染或免疫缺陷病 過(guò)高超敏反應(yīng)免疫監(jiān)視 功能過(guò)低發(fā)生腫瘤或持續(xù)性病毒感染免疫自穩(wěn) 免疫耐受被打破自身免疫病或過(guò)敏性疾病免疫學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史經(jīng)驗(yàn)免疫學(xué)時(shí)期實(shí)驗(yàn)免疫學(xué)時(shí)期現(xiàn)代免疫學(xué)時(shí)期經(jīng)驗(yàn)免疫學(xué)（1919世紀(jì)之前世紀(jì)之前 摸索階段摸索階段）人類(lèi)對(duì)免疫的認(rèn)識(shí)首先從與傳染病的斗爭(zhēng)中開(kāi)始的。第一個(gè)被征服的病魔是天花（人類(lèi)感染天花病毒引起的烈性傳染?。?。據(jù)報(bào)載，2005年12月21日，美國(guó)總統(tǒng)布什為了預(yù)防生物武器的襲擊，帶頭接種了天花

7、疫苗。因?yàn)槿绻挥米錾镂淦鞯脑?huà)，具有十分強(qiáng)大的殺傷力，被稱(chēng)為“窮人的核彈”。天花，是世界上傳染性最強(qiáng)的疾病之一，是由天花病毒引起的烈性傳染病，這種病毒繁殖快，能在空氣中以驚人的速度傳播，不分男女老幼包括新生兒在內(nèi)，均能感染天花。天花主要通過(guò)飛沫吸入或直接接觸而傳染。潛伏期一般為12天.發(fā)病急.體溫驟升至3940.有煩躁.頭痛.咽痛.四肢酸痛.寒戰(zhàn).嘔吐.便稀等癥狀. 經(jīng)23天丘疹期.漸為水皰狀即為痘皰.周?chē)t暈.至58天皰疹灌漿.漸成膿皰.有痛感.周?chē)t暈加深.此時(shí)溫度再度升高.稱(chēng)“化膿熱”.至1014天.體溫漸降.膿痂漸干縮.或破裂結(jié)痂.終成痂蓋.再經(jīng)24周.痂蓋自然脫落.有癢感.并留下皰

8、痕.稱(chēng)“麻點(diǎn)”。Day 7Day 3Day 511世紀(jì)的中國(guó)，人們就發(fā)現(xiàn)天花病人愈后的痂皮可以對(duì)天花起到預(yù)防作用，并將種人痘的方法用于天花的預(yù)防。這種方法沿絲綢之路傳入土爾其，后經(jīng)土爾其的大使夫人將此方法傳入英國(guó)。接種人痘的創(chuàng)造性發(fā)明，標(biāo)志著免疫接種的誕生免疫預(yù)防的開(kāi)端。Jenner和牛痘的發(fā)明1798年英國(guó)醫(yī)生Jenner首次接種牛痘預(yù)防天花。發(fā)表了關(guān)于牛痘疫苗的文章，為當(dāng)時(shí)人們抵御天花做出了貢獻(xiàn)。Jenner的論文牛痘成因與作用的研究 英國(guó)皇家學(xué)會(huì)拒絕刊印 醫(yī)學(xué)界 “我們不相信你這一套，我們是有根據(jù)的。”教會(huì) “接觸牲畜就是褻瀆造物主的形象，” “接種天花乃是謊言?！毙侣劷?“你相信種牛痘

9、的人不會(huì)長(zhǎng)牛角嗎？” 誰(shuí)能保證人體內(nèi)部不發(fā)生使人逐漸退化成為走獸的變化呢 某人的小孩開(kāi)始像牛一樣地咳嗽，而且渾身長(zhǎng)滿(mǎn)了毛， 某些人開(kāi)始像公牛那樣的眼睛斜起來(lái)看了。Jenner的回應(yīng)- 接種牛痘的理由和效果探討 “我這只已經(jīng)揚(yáng)帆開(kāi)航、決心到達(dá)彼岸的小船，應(yīng)該再經(jīng)受一些狂風(fēng)暴雨的襲擊。我現(xiàn)在卻被一些人的怨言四面八方包圍著，他們都是一些連動(dòng)物會(huì)生什么病都不知道的不學(xué)無(wú)術(shù)之流。”The last known person in the world to have smallpox of any kind. Variola minor in 23-year-old Ali Maow Maalin, Me

10、rka, Somalia，Oct. 19771979年，世界衛(wèi)生組織（WHO）宣布人類(lèi)已消滅天花，從而使得天花成為人類(lèi)第一個(gè)徹底戰(zhàn)勝的疾病。實(shí)驗(yàn)免疫學(xué)時(shí)期（1919世紀(jì)世紀(jì)2020世紀(jì)中世紀(jì)中葉葉）Pasteur和減毒疫苗Koch和病原菌致病的提出Behring和血清療法Paul Ehrlich與體液免疫學(xué)超敏反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)Edleman、Porter和抗體的結(jié)構(gòu)免疫耐受的發(fā)現(xiàn)Burnet和克隆選擇學(xué)說(shuō)巴斯德和減毒疫苗Pasteur提出了病原的概念，指出病原就是致病菌；通過(guò)人為處理的方法降低病原菌的致病性，從而獲得多種人工減毒疫苗；Pasruer被稱(chēng)作是現(xiàn)代免疫學(xué)之父。減毒疫苗的發(fā)現(xiàn)雞霍亂是一種傳

11、播迅速的瘟疫，來(lái)勢(shì)異常兇猛，家庭飼養(yǎng)的雞一旦染上雞霍亂就會(huì)成批死亡。1880年，法國(guó)農(nóng)村流行著可怕的雞霍亂，巴斯德決心片服這種瘟疫。為了弄清雞霍亂的病因，巴斯德從培養(yǎng)純粹的雞霍亂細(xì)菌作為突破口，他試用了好多種培養(yǎng)液，他斷定雞腸是雞霍亂病菌最適合的繁殖環(huán)境，傳染的媒介則是雞的糞便。他用陳舊培養(yǎng)液給雞接種，雞卻未受感染，好像這種霍亂菌對(duì)雞失去了作用。巴斯德順藤摸瓜，終于發(fā)現(xiàn)，因空氣中氧氣的作用，霍亂菌的毒性便日漸減弱。于是，他把幾天的、1個(gè)月的、2個(gè)月和3個(gè)月的菌液，分別注入健康的雞體，做一組對(duì)比實(shí)驗(yàn)，雞的死亡率分別是100%、80%、50%和10%。如果用更久的菌液注射，雞雖然也得病，便卻不會(huì)死

12、亡。他另用新鮮菌液給同一批雞再次接種，使他驚奇的是，幾乎所有接種過(guò)陳舊菌液的雞都安然無(wú)恙，而未接種過(guò)陳舊菌液的雞卻死得凈光。實(shí)踐證明，凡是注射過(guò)低毒性的菌液的雞，再給它注入足以致死的雞霍亂菌，它也具有抵抗力，病勢(shì)輕微，甚至毫無(wú)影響。預(yù)防雞霍亂的方法找到了?？坪张c病原菌致病的提出Koch發(fā)明了固體培養(yǎng)基，分離培養(yǎng)結(jié)核桿菌成功；建立了微生物分離培養(yǎng)的技術(shù)，并在短期內(nèi)發(fā)現(xiàn)了多種病原菌。提出病原菌致病的概念。將各種病原菌制成減毒疫苗，最主要的是制備成功了結(jié)核桿菌的疫苗，并因此獲得了1905年的諾貝爾獎(jiǎng)。 貝林和血清療法1890年，德國(guó)學(xué)者Behring和日本學(xué)者北里-發(fā)現(xiàn)抗毒素，創(chuàng)建免疫血清療法。應(yīng)用

13、白喉外毒素脫毒為類(lèi)毒素給動(dòng)物免疫，發(fā)現(xiàn)在其血清中有一種能中和外毒素的物質(zhì)，稱(chēng)為抗毒素。將這種免疫血清轉(zhuǎn)移給正常動(dòng)物也有中和外毒素的作用。這種被動(dòng)免疫法很快應(yīng)用于臨床治療。1891年他利用動(dòng)物免疫血清成功治愈了白喉患者，開(kāi)創(chuàng)了被動(dòng)免疫臨床應(yīng)用的先河，并因此獲得了1901年首屆諾貝爾醫(yī)學(xué)及生理學(xué)獎(jiǎng)。歐利希與體液免疫學(xué)1897年，德國(guó)學(xué)者Ehrlich提出了體液免疫學(xué)說(shuō)，該學(xué)說(shuō)認(rèn)為機(jī)體抗感染免疫的功能主要來(lái)自體液中存在的抗體。所謂體液免疫（humoral inmunity），即以B cells產(chǎn)生抗體來(lái)達(dá)到保護(hù)目的的免疫機(jī)制。負(fù)責(zé)體液免疫的細(xì)胞是B細(xì)胞。體液免疫的抗原多為相對(duì)分子質(zhì)量在10,000以

14、上的蛋白質(zhì)和多糖大分子，病毒顆粒和細(xì)菌表面都帶有不同的抗原，所以都能引起體液免疫。超敏反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)海蜇毒素 （初次注射） 再次注射后狗死亡 海蜇毒素 （再次注射） 初次反應(yīng)后無(wú)異常提出假設(shè)：外來(lái)抗原可能誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)進(jìn)入免疫防御和過(guò)敏兩種不同的狀態(tài)，前者具有免疫保護(hù)的作用，后者則意味著過(guò)于強(qiáng)烈的應(yīng)答和對(duì)機(jī)體的損傷。免疫耐受的發(fā)現(xiàn)1945年，Owen在異卵雙生小牛中發(fā)現(xiàn)血型不同的小牛的血細(xì)胞可以互混，從而提出免疫耐受的概念。之后科學(xué)家將C57BL品系小鼠淋巴細(xì)胞種入A品系新生小鼠體內(nèi)，待A品系小鼠8個(gè)月后為其移植來(lái)自C57BL和CAB小鼠的皮膚，來(lái)自C57BL小鼠的皮膚被接受而來(lái)自CAB小鼠的皮膚則

15、被排斥。由此證明，在免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟的時(shí)期（胚胎期和出生期）靜脈注射外來(lái)抗原能誘導(dǎo)終身耐受?；蚍Q(chēng)無(wú)性繁殖系選擇學(xué)說(shuō)，是澳大利亞免疫學(xué)家伯內(nèi)特于1957年提出的?？寺∮址Q(chēng)無(wú)性繁殖細(xì)胞系或無(wú)性繁殖系，是一個(gè)細(xì)胞或個(gè)體以無(wú)性方式重復(fù)分裂或繁殖所產(chǎn)生的一群細(xì)胞或一群個(gè)體，在不發(fā)生突變的情況下具有完全相同的遺傳結(jié)構(gòu)。這一理論認(rèn)為動(dòng)物體內(nèi)存在著許多免疫活性細(xì)胞克隆，不同克隆的細(xì)胞具有不同的表面受體，能與相對(duì)應(yīng)的抗原決定簇發(fā)生互補(bǔ)結(jié)合。一旦某種抗原進(jìn)入體內(nèi)與相應(yīng)克隆的受體發(fā)生結(jié)合后便選擇性地激活了這一克隆，使它擴(kuò)增并產(chǎn)生大量抗體（即免疫球蛋白），抗體分子的特異性與被選擇的細(xì)胞的表面受體相同。伯內(nèi)特和克隆

16、選擇學(xué)說(shuō)克隆選擇學(xué)說(shuō)的核心論點(diǎn)是:帶有各種受體的免疫活性細(xì)胞克隆早已存在,抗原的作用只是選擇并激活相應(yīng)的克?。患?xì)胞受體和該細(xì)胞后代所分泌的產(chǎn)物（抗體）具有相同的特異性?，F(xiàn)代免疫學(xué)時(shí)期（2020世紀(jì)世紀(jì)6060年代至今年代至今）隨著分子生物學(xué)概念和實(shí)驗(yàn)技術(shù)的引入，抗體的遺傳機(jī)制、MHC多樣性產(chǎn)生的分子機(jī)制、免疫過(guò)程中的信號(hào)傳遞等重要問(wèn)題都得到了解決，免疫學(xué)的發(fā)展可謂一日千里。免疫學(xué)的研究成果在臨床上得以了廣泛的應(yīng)用，各種細(xì)胞因子、單克隆抗體、各種傳染病疫苗等免疫學(xué)相關(guān)手段都得到了廣泛的應(yīng)用，并在乙肝、癌癥等眾多疾病的治療過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用。免疫學(xué)概要免疫細(xì)胞、組織與器官免疫系統(tǒng)由免疫分子、免

17、疫細(xì)胞和免疫器官以及淋巴管網(wǎng)絡(luò)組成。骨髓和位于胸骨后面核桃樣大小的胸腺是免疫細(xì)胞發(fā)育成熟的組織部位。脾臟和遍布全身的淋巴結(jié)是執(zhí)行免疫功能的主要器官。淋巴結(jié)與血管平行分布的淋巴管相連，構(gòu)成淋巴循環(huán)系統(tǒng)，主司免疫細(xì)胞的運(yùn)輸和組織液的回收與過(guò)濾。參與免疫應(yīng)答的細(xì)胞統(tǒng)稱(chēng)免疫細(xì)胞，包括肥大細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、天然殺傷細(xì)胞、中性粒細(xì)胞以及T和B淋巴細(xì)胞等。這些免疫細(xì)胞好比“免疫軍隊(duì)的士兵”，在免疫系統(tǒng)應(yīng)戰(zhàn)入侵微生物的過(guò)程中相互協(xié)作，限制微生物在體內(nèi)的繁殖，直至將其消滅、清除。免疫應(yīng)答的類(lèi)型 固有免疫應(yīng)答固有免疫應(yīng)答 適應(yīng)性免疫應(yīng)答適應(yīng)性免疫應(yīng)答長(zhǎng)期進(jìn)化中逐漸形成長(zhǎng)期進(jìn)化中逐漸形成抗原激發(fā)抗原激發(fā)種系共有

18、，可遺傳種系共有，可遺傳個(gè)體特有，不可遺傳個(gè)體特有，不可遺傳但有但有免疫記憶免疫記憶不針對(duì)特定抗原（反應(yīng)廣泛）不針對(duì)特定抗原（反應(yīng)廣泛）針對(duì)特定抗原（反應(yīng)特異性）針對(duì)特定抗原（反應(yīng)特異性）作用迅速、范圍廣泛作用迅速、范圍廣泛分抗原識(shí)別、增殖分化、效應(yīng)階段分抗原識(shí)別、增殖分化、效應(yīng)階段固有免疫系統(tǒng)從參與免疫應(yīng)答的成分來(lái)看，免疫應(yīng)答可分為體液介導(dǎo)的免疫應(yīng)答和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。體液成分以補(bǔ)體為主，免疫細(xì)胞則以吞噬細(xì)胞為主。由數(shù)十種血清蛋白組成的補(bǔ)體系統(tǒng)能夠直接造成微生物的外膜穿孔，還能對(duì)它們進(jìn)行“標(biāo)記”，使之更容易被吞噬細(xì)胞識(shí)別。吞噬細(xì)胞主要指巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，它們具有吞噬和消化微生物的能力。巨噬細(xì)胞是機(jī)體各種組織中的“常住邊防部隊(duì)”，是微生