第19章緩釋與控釋制劑1

1、 第十九章 緩釋與控釋制劑 基本要求：基本要求： 1、緩釋、控釋、遲釋制劑的概念、特點、緩釋、控釋、遲釋制劑的概念、特點、釋藥原理。釋藥原理。 2、緩釋、控釋制劑的處方設計和制備方、緩釋、控釋制劑的處方設計和制備方法，法，緩控釋制劑的常用輔料，口服緩控釋緩控釋制劑的常用輔料，口服緩控釋固體制劑的體內(nèi)外試驗方法。固體制劑的體內(nèi)外試驗方法。 重點：重點： 1、緩釋、控釋、遲釋制劑的概念、特點、緩釋、控釋、遲釋制劑的概念、特點、制備方法；制備方法； 2、控釋制劑的組成；、控釋制劑的組成； 3、延緩釋藥的藥劑學方法。、延緩釋藥的藥劑學方法。 難點：緩、控釋制劑的釋藥原理難點：緩、控釋制劑的釋藥原理 第

2、一節(jié) 概 述 第二節(jié) 緩釋制劑 第三節(jié) 控 釋 制 劑 五、 質(zhì)量評價 第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述 藥物在人體內(nèi)的作用時間有長有短，但常規(guī)制劑不論口服或注射，常需要一日幾次給藥，不僅使用不便而且血液中藥物濃度起伏很大有“峰-谷”現(xiàn)象?！胺濉睍r藥濃過高可產(chǎn)生副作用甚至中毒；“谷”時治療濃度以下不能呈現(xiàn)療效。緩釋、控釋制劑可克服峰谷現(xiàn)象，提供平穩(wěn)、持久的有效血藥濃度。 緩釋制劑緩釋制劑 sustained release ( 又稱為長效制又稱為長效制劑劑) ：系指藥物在規(guī)定溶劑中，按要求緩慢地非恒速釋放，且每日用藥次數(shù)與相應的普通制劑比較至少減少一次或用藥的間隔時間有所延長的制劑。 緩釋制劑緩釋制劑

3、 系指口服后在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，其與相應的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑至少減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者的順應性或療效的制劑。 （C.P.定義） 控釋制劑控釋制劑 controlled release：系指藥物按預先設定好的程序緩慢地恒速或接近恒速釋放的制劑，一般符合零級動力學過程。且每日用藥次數(shù)與相應的普通制劑比較，至少減少一次或用藥的間隔時間有所延長的制劑。 控釋制劑控釋制劑 系指口服后在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物，其與相應的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑至少減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增

4、加患者的順應性或療效的制劑。 （C.P.） 二者區(qū)別：二者區(qū)別： 緩釋制劑其中藥物釋放緩慢，常為一級緩釋制劑其中藥物釋放緩慢，常為一級吸收過程；控釋制劑其中藥物釋放為零吸收過程；控釋制劑其中藥物釋放為零級或接近零級過程。級或接近零級過程。05C.P.又有新增項目 遲釋制劑遲釋制劑 系指在給藥后不立即釋放藥物的制劑，包括腸溶制劑、結(jié)腸定位制劑和脈沖制劑等。 腸溶制劑腸溶制劑 系指口服后在規(guī)定的酸性介質(zhì)不釋放或幾乎不釋放藥物，而在要求的時間內(nèi)，于磷酸鹽緩沖液（pH6.8）中大部分或全部釋放藥物的制劑。 結(jié)腸定位制劑結(jié)腸定位制劑 系指在胃腸道上部基本不釋放，在結(jié)腸內(nèi)大部分釋放的制劑，即在規(guī)定的酸性介

5、質(zhì)與磷酸鹽緩沖液（pH6.8）中不釋放或幾乎不釋放，而在要求的時間內(nèi)，于磷酸鹽緩沖液（pH7.5-8.0）中大部分或全部釋放的制劑。 脈沖制劑脈沖制劑 系指口服后不立即釋放藥物，而在某種條件下（如在體液中經(jīng)過一定時間或一定pH值或某些酶作用下）一次或多次突然釋放藥物的制劑。 透皮貼劑透皮貼劑 系指用于完整皮膚表面，能將藥物輸送穿過皮膚進入血液循環(huán)系統(tǒng)的薄片狀貼劑，其作用時間由其藥物含量及釋藥速率所定 。 USP27版對緩釋、控釋制劑的定義版對緩釋、控釋制劑的定義 緩釋緩釋(sustained release)、控釋、控釋(controlled release)、長效（、長效（prolonged

6、 release）等視）等視同延釋同延釋(extended release)，比通速釋制劑的，比通速釋制劑的給藥次數(shù)至少減少給藥次數(shù)至少減少1/2或者顯著提高病人服藥或者顯著提高病人服藥順應性或治療效果的制劑。順應性或治療效果的制劑。 調(diào)釋調(diào)釋(modified release)制劑是藥物釋放時間制劑是藥物釋放時間或釋放部位適合治療需要或與普通制劑相比較或釋放部位適合治療需要或與普通制劑相比較更方便用藥的制劑。調(diào)釋制劑包括延釋制劑或更方便用藥的制劑。調(diào)釋制劑包括延釋制劑或遲釋制劑（遲釋制劑（delayed release），后者即通常），后者即通常意義上的腸溶制劑。意義上的腸溶制劑。 恒定的釋

7、放速度并非取得胃腸道恒定的吸收速度以及達到平穩(wěn)血藥濃度的唯一因素。胃腸道的部位特征及其吸收速率可能對恒定吸收及穩(wěn)定血藥濃度具重要影響。緩釋及控釋制劑的體內(nèi)行為更多地與藥物的溶解性和滲透性有關。 二、國內(nèi)外緩釋和控釋制劑發(fā)展二、國內(nèi)外緩釋和控釋制劑發(fā)展 1. 概況概況 國外上市的該類制劑品種達200余種，500多個規(guī)格。國內(nèi)緩釋、控釋制劑不斷增加, 但規(guī)格較少。 C.P.90版：2種茶堿和硫氮卓酮。 C.P.95版：氨茶堿、茶堿、硫氮卓酮、布洛芬、碳酸鋰、硫酸亞鐵等。 C.P.00版：增加硫酸慶大霉素、氯化鉀、鹽酸維拉帕米、硫酸嗎啡和鹽酸嗎啡等。 C.P.05版：增加鹽酸曲馬多、硫酸沙丁醇胺（片

8、劑、膠囊），己酮可可堿、酒石酸美托洛爾（片劑），鹽酸氨溴素膠囊，雌二醇貼劑。 C.P.10版：增加鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊、硝酸異山梨酯緩釋膠囊、雙嘧達莫緩釋膠囊。 C.P.15版：去羥肌苷腸溶膠囊、甲巰咪唑腸溶片、艾司奧美拉唑鎂腸溶片、雙氯芬酸鈉腸溶膠囊、阿侖膦酸鈉腸溶片、泮托拉唑鈉腸溶膠囊、艾司奧美拉唑鎂腸溶片、丙硫氧嘧啶腸溶片、雙氯芬酸鈉腸溶膠囊、茶堿緩釋膠囊、鹽酸安非他酮緩釋片、格列吡嗪緩釋膠囊、雷貝拉唑鈉腸溶（片、膠囊）、奧美拉唑鈉腸溶片、奧美拉唑鎂腸溶片、吡羅昔康腸溶片、格列吡嗪緩釋膠囊、鹽酸文拉法辛緩釋、胰激肽原酶腸溶片等。 2. 藥物制劑的發(fā)展過程藥物制劑的發(fā)展過程1800s 浸出

9、制劑浸出制劑 1800sn1900s 普通制劑普通制劑 1900sn1960s 緩釋制劑緩釋制劑 1960s n1980s 控釋制劑、速釋制劑控釋制劑、速釋制劑 1980s 靶向制劑靶向制劑2000s 2000s3. 緩釋、控釋藥物制劑發(fā)展方向緩釋、控釋藥物制劑發(fā)展方向 制劑有治療需要的釋藥速度、釋藥時間及部位或靶位； 制劑取得了疾病狀態(tài)下的上述釋藥特征或疾病狀態(tài)下的藥動學與藥效學相關性； 制劑選擇了經(jīng)濟學、方便用藥和制定劑量方案等方面最適宜的劑型和技術。4. 發(fā)展緩控釋制劑的限制發(fā)展緩控釋制劑的限制 藥物的性質(zhì)；藥物的性質(zhì)； 疾病的需求；疾病的需求； 成本和利潤；成本和利潤； 工藝和設備。工

10、藝和設備。 三、緩釋制劑與控釋制劑的特點：三、緩釋制劑與控釋制劑的特點： 1.緩釋制劑釋藥服從一級速率，控釋制劑為 零級（釋藥速率與t無關） 2.減少用藥次數(shù)方便患者和醫(yī)護人員 3.提高藥效克服“峰谷”現(xiàn)象 4.減少用藥劑量，減低毒劇藥毒性 5.提高藥物穩(wěn)定性 6.不能很快達到有效血藥濃度 7.釋藥率與吸收率往往不易獲得一致 8.工藝復雜成本較高 9如下藥物不宜制成緩釋制劑：如下藥物不宜制成緩釋制劑： 1）t1/2 過短12h 2）藥物一次劑量本身即很大 3） 作用劇烈（易成癮、易蓄積）不適宜 4） 溶解困難吸收很差的藥物不適宜 5） 在腸中具有“特定部位”主動吸收藥物不宜 6） 肝首過作用大

11、的藥物第二節(jié)第二節(jié) 緩釋制劑緩釋制劑 補充：緩釋制劑的藥物動力學特點補充：緩釋制劑的藥物動力學特點 k1 k2 k3k1 k2 k3 藥物劑型藥物劑型 溶解、吸收溶解、吸收 體液體液 組織組織 ( (血液等）血液等） k k4 4 k k5 5 k k6 6 排泄排泄 分解分解 或滅活或滅活一、一、 緩、控釋制劑一般設計原理緩、控釋制劑一般設計原理 利用動力學原理對制劑的釋藥速率控制，將速釋部分與緩釋部分比例加以合理設計，使制成的制劑具有較長藥效且有較平穩(wěn)的血藥濃度。 理想緩釋制劑的組成理想緩釋制劑的組成 = Di + Dm Di：速釋部分速釋部分 Dm：緩釋部分緩釋部分 二者比例 藥物消除快

12、，速釋部分應較少緩釋部分應較多； 藥物消除慢，速釋部分應較多緩釋部分應較少。 設計基本原理：設計基本原理： 在指定時間內(nèi) A=DKtA=DKt A A：總消除量 D Dt t: :總劑量 D D：產(chǎn)生治療血藥濃度劑量維持恒定血藥濃度，則 D Dm m=A D=A Dt t=D=Di i +D +Dm m經(jīng)實驗測定不可任意估算（僅適用一級速度過程藥物） 長效制劑可定義為：能維持有效血藥濃度能維持有效血藥濃度8 81212h h以上，作用時間長是長效制劑但不等于理想的長以上，作用時間長是長效制劑但不等于理想的長效制劑。效制劑。 tkCC303.2lglg0三、三、 緩釋制劑的制備方法：緩釋制劑的制

13、備方法： （一）延緩釋藥：（一）延緩釋藥：用于口服制劑。 方法：藥劑學和化學 1.藥物包藏于溶蝕性骨架中 2.藥物包藏于親水性高分子骨架中 3.制成難溶性鹽、酯及復合物，溶解度小、吸 收緩慢而延效 4.制成無毒塑料骨架片水不溶性骨架片 藥物直接與塑料混合后壓片 藥物粉末與塑料混勻 有機溶劑潤濕 軟材 制顆粒 壓片 藥物+塑料 同溶于有機溶劑 除溶劑 制顆粒 壓片5.制成緩釋包衣小丸： 部分包衣、部分不包衣，混合裝膠囊（壓片）包衣材料：水不溶性但可被水滲透的高分子化合物 6.制成緩釋微囊 7.制成藥樹脂：離子交換型 交換 藥+樹脂 藥樹脂 釋藥 8.制成乳劑與混懸液 9.控制藥物粒子大小 10.

14、增加藥物溶液的黏度 11.制成植入劑 離子交換型離子交換型 動態(tài)或靜態(tài)交換動態(tài)或靜態(tài)交換 磺酸型聚苯乙烯樹脂+鹽酸曲馬多 干燥、包衣干燥、包衣 糖漿、助懸劑、去離子水糖漿、助懸劑、去離子水 藥樹脂包衣樹脂 胃腸液離子胃腸液離子混懸劑樹脂+藥物 （二）延長藥物在體內(nèi)的保留時間（二）延長藥物在體內(nèi)的保留時間 1.延長藥物的體內(nèi)代謝：經(jīng)抑制藥酶活性 使代謝延長藥效 2.延長藥物從體內(nèi)排泄：大部分藥經(jīng)腎排 泄途徑而消失。使用排泄抑制劑可延長 藥效，減慢排泄，延長體內(nèi)停留時間（二者 排泄均，時間長短與抑制劑用量有關） 3.延長藥物的生物半衰期改變化學結(jié)構(gòu)第三節(jié)第三節(jié) 控控 釋釋 制制 劑劑 一、概一、概

15、 述述 二、控釋制劑組成：二、控釋制劑組成： 藥物貯庫、控釋膜、能源、傳遞孔道 三、釋藥機理：滲透泵型與控釋膜型三、釋藥機理：滲透泵型與控釋膜型 四、滲透泵型控釋制劑四、滲透泵型控釋制劑膜控釋膜控釋一、概一、概 述述 基本點：延緩藥物釋放，使釋藥速度低于藥物進入組織血液的最大吸收速度。因此，控釋制劑設計主要是增大藥物顆粒（降低表面積）、減小藥物溶解度及將藥物包衣或包埋在疏水惰性骨架中等手段，抑或采用吸附、形成前體藥物或復合物及將離子交換樹脂相結(jié)合等方式達到控制擴散、延緩釋藥之目的。 控釋制劑組成控釋制劑組成 （一）藥物貯庫：（一）藥物貯庫： 部分按預期恒速釋藥藥量大于釋放量 部分作恒速釋藥能源

16、 貯庫式：全部被聚合物膜包圍形式 整體式：藥物溶入或混合在聚合物內(nèi) 整體式外再包以聚合物膜（二）控釋膜：（二）控釋膜： 使藥物以預定恒速釋放，由一定厚度的有微孔聚合物膜層構(gòu)成。半滲透膜、釋藥孔道等。 （三）能源部分：（三）能源部分： 供給藥物分子以能量，使藥物分子從貯庫中 轉(zhuǎn)運到身體中給藥部位。（四）（四） 傳遞孔道：傳遞孔道： 藥物從貯庫中經(jīng)傳遞孔道流到機體的釋藥 部位，兼具控速作用。 發(fā)藥中關照病人不得剪開、研末等送服。 三、釋藥機理：滲透泵型與控釋膜型三、釋藥機理：滲透泵型與控釋膜型 四、滲透泵型控釋制劑四、滲透泵型控釋制劑膜控釋膜控釋 1單室滲透泵片 2單藥庫隔膜式滲透泵 3內(nèi)外二室滲

17、透泵 五、眼用控釋制劑 六、宮內(nèi)給藥器與陰道環(huán)六、宮內(nèi)給藥器與陰道環(huán) 往前往前 七七、 透皮治療系統(tǒng)：透皮治療系統(tǒng)：TTSTTS 1.1.裱背層：裱背層：柔軟的復合鋁泊膜，厚度大約 9m，防止藥物流失、潮解。 2.2.藥物庫：藥物庫：提供釋放藥物和供給釋藥能量。 包括藥物、高分子基質(zhì)材料、表面活 性劑、透皮促進劑等。 3.3.控釋膜：控釋膜：EVA和致孔劑組成微孔膜。 4.4.黏附層：黏附層：無刺激、無過敏性黏合劑組成。 5.5.保護膜：保護膜：用時拆去。 類型包括：膜貯庫型類型包括：膜貯庫型 骨架型骨架型 膠粘帶型膠粘帶型 五、五、 質(zhì)量評價質(zhì)量評價 一、一、 體外試驗：體外試驗： 測定制劑中藥物釋放的速度及其規(guī)律，按C.P.2010版釋放度測定法進行。 二、二、 體內(nèi)試驗：體內(nèi)試驗： 生物利用度 判別標準 穩(wěn)態(tài)血藥濃度 釋放度釋放度 系指藥物從緩釋制劑、控釋制劑，腸溶制劑及透皮貼劑等在規(guī)定釋放介質(zhì)中釋放的速率和程度。凡檢查釋放度的制劑，不再進行崩解時限的檢查。 C.P.05版將釋藥量修改為釋放量釋放量 儀器裝置 除另有規(guī)定外，照溶出度測定法項下所示。 第一法：用于緩釋制劑或控釋制劑（轉(zhuǎn)籃法） 第二法：用于腸溶制劑（攪拌槳法） 第三法：用于透皮貼劑（攪拌槳法，另用網(wǎng)碟組成槳碟裝置） （一）血藥濃度法：（一）血藥濃度法：可觀察藥物生效時