中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物和作用機(jī)理CentralNervousSystemDrugs

1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物和作用機(jī)理 Central Nervous System Drugs中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)的血腦屏障 第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥 Sedative-hypnotics 催眠藥和鎮(zhèn)靜藥 催眠藥:引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物鎮(zhèn)靜藥:使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)的藥物。1998年預(yù)計(jì)有2160萬美國人患有失眠，在歐洲和日本為3070萬.催眠鎮(zhèn)靜與劑量的關(guān)系 鎮(zhèn)靜催眠藥的分類 按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為三類：巴比妥類苯二氮 類其它類地西泮 Diazepam 安定苯甲二氮結(jié)構(gòu)與命名 1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜 -2-酮結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 苯二氮 類苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)并合的母核發(fā)現(xiàn)

2、氯氮 -(利眠寧) Chlordiazepoxide（Librium），第一個(gè)臨床治療神經(jīng)官能癥如緊張、焦慮和失眠的藥物Chlordiazepoxide 的結(jié)構(gòu)簡化 氧和脒結(jié)構(gòu)不是活性的必要部分結(jié)構(gòu)簡化發(fā)現(xiàn)本品發(fā)現(xiàn)過程苯并庚氧二嗪化合物 喹唑啉N-氧化物 氯氮 地西泮diazepam （Roche的目標(biāo)化合物） （反應(yīng)的主要產(chǎn)物無活性） （反應(yīng)的副產(chǎn)物有活性） （結(jié)構(gòu)簡化產(chǎn)物）作用特點(diǎn) 較好的抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用安全范圍大目前幾已完全取代了巴比妥類等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物理化性質(zhì) 1，水解性理化性質(zhì) -水解性酰胺烯胺可逆性水解 在體溫和酸性條件下，4、5位間開環(huán)在中性時(shí)，重新環(huán)合體內(nèi)的水解與開環(huán) 在

3、胃酸作用下，4，5 開環(huán)進(jìn)入堿性腸道，又閉環(huán)4，5 開環(huán)，不影響生物利用度針對(duì) 1，2位水解的研究在7位和1，2位有強(qiáng)的吸電子基團(tuán)存在時(shí)，水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行（如-NO2或三唑環(huán)等）硝西泮、氯硝西泮、三唑侖等的作用之所以強(qiáng)，可能與此有關(guān)。藥物作用 發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌內(nèi)松弛及抗驚厥作用主要用于治療神經(jīng)官能癥作用機(jī)理作用機(jī)理苯二氮 受體是一種復(fù)合受體，它位于-氨基丁酸(GABA)受體附近，當(dāng)BZ與其受體結(jié)合時(shí),會(huì)引起臨近GABA受體結(jié)構(gòu)變化,激活GABA受體,促其與抑制性遞質(zhì)GABA結(jié)合,使氯通道開放,氯離子內(nèi)流,細(xì)胞膜超極化,抑制興奮的神經(jīng)元從而發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌肉松弛及抗

4、驚厥作用.結(jié)構(gòu)修飾：1、1,2修飾:增強(qiáng)藥物與受體的親和力和代謝穩(wěn)定性三唑侖 Triazolam 1，2位有強(qiáng)的吸電子基團(tuán)（三唑環(huán)等）水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行。Triazolam 結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 1，2位并合而成。在苯二氮卓的1，2位并入三唑環(huán)，增強(qiáng)了藥物與受體的親和力和代謝穩(wěn)定性，從而增強(qiáng)了藥物生理活性結(jié)構(gòu)修飾：2、4,5位修飾：結(jié)構(gòu)修飾改造3、苯環(huán)的生物電子等排：藥物代謝 在肝臟進(jìn)行去甲基（NHCH3）C-3的羥基化羥基代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合排出Oxazepam 的由來 從代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)新藥： 奧沙西泮（去甲羥安定）代謝物研究發(fā)現(xiàn)的鎮(zhèn)靜催眠藥 奧沙西泮 替馬西泮 勞拉西泮構(gòu)效關(guān)系 Oxaz

5、epam 的作用 很好的催眠、鎮(zhèn)靜活性C-3為手性中心，具旋光右旋體的作用 左旋體異戊巴比妥 Amobarbital 結(jié)構(gòu)與命名 5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮添加氫 5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 環(huán)丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位被乙基和異戊基雙取代合成 反向合成法 典型反應(yīng)法巴比妥類藥物的合成通法 丙二酸二乙酯的合成方法理化性質(zhì) 1，酸性2，水解性3，鑒別反應(yīng)與金屬離子反理化性質(zhì) -酸性pKa為7.9 溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液異戊巴比妥鈉 鈉鹽易溶于水，可作注射用藥水溶液呈堿性10% 鈉鹽水溶液pH

6、為9.5 異戊巴比妥鈉與酸反應(yīng) 水溶液與酸性藥物接觸或吸收空氣中CO2，可析出沉淀理化性質(zhì) -水解性酰脲結(jié)構(gòu)易水解其鈉鹽水溶液放置易水解水解速度與溫度 水解速度與溫度有關(guān)10%溶液于35貯存時(shí)，在一個(gè)月內(nèi)分解達(dá)22% 如于1貯存，二個(gè)月基本無變化注射劑使用注意 為避免注射劑水解失效不能預(yù)先配制，進(jìn)行加熱滅菌，須制成粉針劑，臨用時(shí)溶解。理化性質(zhì) -鑒別反應(yīng)與金屬離子反應(yīng)（銅、汞、銀）a, 與銅鹽作用能產(chǎn)生類似雙縮脲的紫色絡(luò)和物硝酸汞試液作用 b, 硝酸汞試液作用白色膠狀沉淀，溶于過量的試劑和氨試液中硝酸銀試液作用 c,硝酸銀試液作用銀鹽沉淀藥物代謝 部分在肝臟代謝氧化成5-(3-羥基-3-甲基丁

7、基) 5-乙基巴比妥成葡萄糖醛酸、硫酸酯結(jié)合物排出體外其它巴比妥類藥物 類型 藥物名稱 長時(shí) 巴比妥 苯巴比妥 中時(shí) 異戊巴比妥 環(huán)己烯巴比妥 短時(shí) 司可巴比妥 戊巴比妥 超短時(shí) 海鎖巴比妥 硫噴妥鈉巴比妥藥物的構(gòu)效關(guān)系 巴比妥酸無鎮(zhèn)靜催眠作用當(dāng)5位的兩個(gè)氫被取代后才呈現(xiàn)活性巴比妥藥物的構(gòu)效關(guān)系 5位不同基團(tuán)取代成不同的巴比妥類藥物作用強(qiáng)弱和快慢-藥物的理化性質(zhì)作用時(shí)間長短-藥物的體內(nèi)代謝速度構(gòu)效關(guān)系 （1）、解離常數(shù)（2）、脂水分配系數(shù)（3）、體內(nèi)的代謝過程藥物的分子和離子形式 應(yīng)有適當(dāng)?shù)慕怆x度以分子形式透過生物膜以離子形式產(chǎn)生作用解離度與藥效的關(guān)系 在生理的條件下體內(nèi)解離度影響進(jìn)入腦內(nèi)藥物

8、的量影響鎮(zhèn)靜、催眠作用的強(qiáng)弱和作用的快慢巴比妥類的 pKa 與解離率 pKa 未解離%巴比妥酸 苯巴比妥酸 苯巴比妥 7.4 0 50丙烯巴比妥 異戊巴比妥 戊巴比妥 ?，嵃捅韧?巴比妥酸無活性 巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸幾乎不能透過細(xì)胞膜和血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)的藥量極微無鎮(zhèn)靜、催眠作用巴比妥酸易解離的解釋 藥物應(yīng)有合適的解離度 分子態(tài)易于吸收及進(jìn)入中樞發(fā)揮作用Phenobarbital、Hexobarbital未解離的分子分別為50%和90.91% Hexobarbital 的作用比Phenobarbital快作用與脂水分配系數(shù)的關(guān)系 一定的脂水分配系數(shù)保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)，又能透過血腦屏障

9、到達(dá)作用部位溶于水在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)溶于脂透過細(xì)胞膜脂水分配系數(shù) 脂溶性和水溶性的相對(duì)大小化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后 P = C0/Cw非水相常用正辛醇脂水分配系數(shù)與吸收 5位雙取代基的總碳數(shù) 總碳數(shù)以4-8為最好使脂水分配系數(shù)保持一定比值具有良好的鎮(zhèn)靜催眠作用起效快的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 碳數(shù)超過8，具有驚厥作用在酰亞胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性如Hexobarbital pKa為，在生理pH值時(shí)，大約有90.91%未解離，因此起效快。若在2個(gè)氮原子上都引入甲基，則產(chǎn)生驚厥作用。Thiopental Sodium 將C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加Thiopental Sodium，起效快不易氧化可長效 5位取代基的氧化巴比妥類藥物代謝的主要途徑飽和直鏈烷烴或芳烴時(shí)，作用時(shí)間長由于不易被氧化而重吸收短效巴比妥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 5位取代基為支鏈或不飽和時(shí)，代謝迅速，主要以代謝產(chǎn)物形式排出體外鎮(zhèn)靜、催眠作用時(shí)間短思考題1.寫出巴比妥類藥物的基本結(jié)構(gòu)，為什么巴比妥酸無活性？ 2.為什么苯巴比妥顯弱酸性，可與堿成鹽。為什么苯巴比妥鈉須制成粉針劑？三、非苯二氮 類GABAA受體激動(dòng)劑咪