第十三章藥物流行病學

1、第十三章藥物流行病學主要內(nèi)容1.藥物流行病學的定義、誕生與發(fā)展。2.藥物流行病學研究方法：描述性研究、分析性研究、隨機臨床試驗等。3.藥物流行病學研究內(nèi)容：藥物不良反應監(jiān)測、藥物療效研究、藥物利用研究、藥物經(jīng)濟學研究等。4.藥物流行病學特殊問題與發(fā)展前景。藥物流行病學定義藥物流行病學是應用流行病學的原理和方法，研究人群中藥物的利用及其效應的一門應用學科。藥物流行病學的誕生和發(fā)展，主要基于以下原因1.藥物不良反應盛行。2.上市前藥物臨床試驗的局限性。3.不同人種對某些藥物反應性的差 異明顯。4.衛(wèi)生資源有限與醫(yī)藥費用迅速增 大的矛盾日益突出。5.重大藥害事件的不斷出現(xiàn)。第一節(jié) 藥物流行病學研究方

2、法常用研究方法分析性研究研究方法原始研究二次研究觀察性研究描述性研究橫斷面研究病例報告，病例系列生態(tài)學研究監(jiān)測病例對照研究隊列研究實驗研究隨機對照試驗非隨機對照試驗Meta-分析系統(tǒng)綜述非系統(tǒng)綜述評論指南決策分析經(jīng)濟學分析用于產(chǎn)生假設用于檢驗假設描述性研究（descriptive study） 通過對疾病和健康狀況在時間、地點、人群方面的基本分布特征的描述，獲得病因假設的啟發(fā)，進而建立病因假設，為開展分析性研究提供線索。 用于藥物流行病學的常用方法包括病例報告、系列病例綜合分析、長期趨勢分析等。病例報告 （anecdotal reporting） 病例報告是臨床工作者對所觀察到的單個病例進行的

3、簡要報告。 藥物上市后引起罕見的不良反應，甚至藥源性疾病的初次報道多來自醫(yī)生的病例報告。病例報告存在局限性 病例報告很少作為因果關系判斷的直接證據(jù)1.臨床病例報告是以臨床醫(yī)師個人臨床觀察中的發(fā)現(xiàn)、見解為依據(jù)，往往帶有隨意性，有時偏于過分肯定。2.臨床觀察有時可能失于粗疏、視而不見，或低估藥物的不良反應，易于漏報。3.病例報告只能提供不良反應發(fā)生例數(shù)即只能提供分子，不能提供分母，不能計算該不良反應的發(fā)生率。系列病例綜合分析 把不同時期、不同地域所報道的個例綜合起來，加以分析，以期總結(jié)某個藥物不良反應發(fā)生的規(guī)律，起到預警作用。 藥物上市后，病例系列研究有兩個目的：一是定量研究某種不良反應的發(fā)生率；

4、再是發(fā)現(xiàn)某種特殊不良反應，以期發(fā)現(xiàn)某種特殊的不良反應。 病例系列研究在確定關聯(lián)方面不太有用，但可提供患者接受某種暴露后的疾病情況或患者狀況的詳細臨床描述。 長期趨勢分析 長期趨勢分析有時亦稱“生態(tài)學研究”，是對某個假定病因（暴露）趨勢進行研究，同時也對某項假定結(jié)果（疾?。┻M行觀察，進而考察趨勢的一致性。 長期趨勢研究能較快地為確定或否定某個假說提供依據(jù)。然而，這類研究使用的僅為群體數(shù)據(jù)（如分析某一特定區(qū)域年銷售量與該地區(qū)某特定病因年病死率之間的聯(lián)系），缺乏對具體個體的描述。 溫州醫(yī)學院例子溫州醫(yī)學院鄭榮遠教授的“腦炎研究組”進行了咪唑類驅(qū)蟲藥與“腦炎”關系研究，通過20余年的觀察與研究，發(fā)現(xiàn)溫

5、州地區(qū)“腦炎”散發(fā)流行的演變規(guī)律，完全受市場上咪唑類驅(qū)蟲藥的應用消長所制約，從而證明了該類驅(qū)蟲藥是“腦炎”流行的主要病因。 分析性研究（analytic study） 包括兩類，一類是觀察性研究中的病例對照研究、隊列研究等，另一類是實驗性研究如隨機臨床試驗。 病例對照研究 （case-control study） 研究ADR時，將研究對象按ADR的有無分成病例和對照兩組，調(diào)查既往可疑藥物服用情況，以判斷藥物暴露與不良反應有無關聯(lián)以及關聯(lián)程度大小。母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌隊列研究 (cohort study) 將固定人群按假說因素的有無或多少分開，以觀察所研究疾病的新發(fā)生狀況，就藥物流

6、行病學而言，就是將固定人群分為所要研究的藥物組和對照組，以觀察藥物引起的事件。 隊列研究優(yōu)缺點 優(yōu)點：可收集到所有的資料；患者的隨訪可持續(xù)進行；相對和絕對危險度可以估價；假設可產(chǎn)生，亦可得到檢驗。 缺點： 資料可能偏性；容易漏查；假若不良反應發(fā)生率低，為了得到經(jīng)得起統(tǒng)計學上檢驗的病例數(shù)，就要擴大對象人群或延長觀察時間，但有時不易做到；費用較高。 隨機臨床試驗 (randomised clinical trials，RCT) 研究者隨機在組間或組內(nèi)分配受試對象 。 隨機臨床試驗所確定的因果關聯(lián)可信度更高。 隨機臨床試驗亦存在其自身的問題 ：有時研究很難開展；隨機臨床試驗花費較高且人為因素多。 M

7、eta分析在藥物流行病學中的應用 Meta分析很適用以下幾個方面：在了解療法的罕見不良結(jié)局時可避免非實驗性研究中固有的混雜和偏倚；探索先前研究結(jié)果不一致的原因；對亞組患者療效的更有效或無效的不一致結(jié)果作原因探索；新療法認證過程中合并研究結(jié)果；療法的陽性效應的研究；已有療法的新適應證調(diào)查，尤其用在研究結(jié)局不常見或過去的研究樣本比較小的時候。 第二節(jié)藥物流行病學研究內(nèi)容主要研究內(nèi)容：1.藥物不良反應監(jiān)測。2.藥物療效研究。3.藥物利用研究。4.藥物經(jīng)濟學研究。藥物不良反應監(jiān)測監(jiān)測方法自發(fā)呈報系統(tǒng)醫(yī)院集中監(jiān)測記錄聯(lián)結(jié)牛津記錄聯(lián)結(jié)研究 COMPASS 處方-事件監(jiān)測 正式自發(fā)呈報監(jiān)測 非正式自發(fā)呈報監(jiān)

8、測 正式自發(fā)呈報系統(tǒng) 指國家或地區(qū)設有專門的藥物不良反應登記處，成立有關藥物不良反應的專門委員會或監(jiān)測中心，以收集、整理分析自發(fā)呈報的藥物不良反應資料，并負責反饋。正式自發(fā)呈報的優(yōu)點是監(jiān)測范圍廣，時間長。藥物上市后就自然而然地加入被監(jiān)測行例，且沒有時間限制?？梢约霸缧纬杉僬f，使藥物不良反應得到早期警告。報告者得到反饋后可以改善處方以合理用藥。缺點是資料偏差和漏報。據(jù)估計，自發(fā)呈報的藥物不良反應占藥物不良反應發(fā)生的1 10。 “黃卡系統(tǒng)”（yellow card system）：英國1964年由藥物安全委員會負責成立不良反應登記處，印統(tǒng)一表格發(fā)給醫(yī)生，如發(fā)現(xiàn)可疑的藥物不良反應就填寫呈報，此即“黃

9、卡系統(tǒng)” ?！八{卡系統(tǒng)”（blue card system）：澳大利亞藥物評價委員會于1963 年成立，對藥物的安全性和有效性進行評價，1964年要求醫(yī)生報告可疑的藥物不良反應，其統(tǒng)一表格為藍色即“藍卡系統(tǒng)” 。世界衛(wèi)生組織 世界衛(wèi)生組織于1963年號召各國建立藥物不良反應監(jiān)測報告制度，設立相應機構(gòu)并開展國際間交流。到1968年，世界上已有10個國家建立了這樣的制度，設立了國家一級的監(jiān)測中心。1970年世界性大會正式?jīng)Q定設立國際藥品監(jiān)測協(xié)作中心。各成員國每年定期把本國發(fā)生的藥物不良反應病例，用WHO統(tǒng)一制定印發(fā)的藥物不良反應報告表或磁盤報告給中心，該中心及時地把各國的資料進行存儲、分析整理，并

10、反饋給成員國。這些資料在加強藥品管理、指導臨床合理用藥方面發(fā)揮重要作用。我國不良反應監(jiān)測 我國不良反應監(jiān)測工作于1988年在北京和上海試點，1989年成立藥品不良反應監(jiān)察中心。年我國加入WHO國際藥品監(jiān)測合作組織，年原國家藥監(jiān)局與衛(wèi)生部聯(lián)合發(fā)布藥品不良反應監(jiān)測管理辦法（試行），經(jīng)重新修訂，年月正式發(fā)布藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法。截至2007年底，全國已經(jīng)建立國家級藥品不良反應監(jiān)測中心1個；省級藥品不良反應監(jiān)測中心34個。目前由國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心負責。非正式自發(fā)呈報監(jiān)測 我國過去有關藥物不良反應的資料來源主要是通過醫(yī)、藥學雜志期刊的報道。國外一些著名雜志（如美國醫(yī)學協(xié)會雜志、

11、英國醫(yī)學雜志等）對藥物不良反應都較重視。為了提高刊登標準，有些雜志要求形式統(tǒng)一并編寫了指導手冊。文獻報道主要是由醫(yī)生在臨床實踐中把觀察到的現(xiàn)象綜合起來。加以整理，基本上能排除其他原因，得出的結(jié)論較可靠。這是其優(yōu)點，缺點是延誤時間較長。 藥物流行病學雜志是藥物流行病學這一新興邊緣學科在我國乃至整個亞洲最早公開發(fā)行的專業(yè)期刊。由中國藥學會與武漢醫(yī)藥(集團)股份共同主辦，雙月刊,大16開，56頁。主要報道藥物在人群中的作用和利用情況的研究成果及方法，通過對藥物有效性、安全性、經(jīng)濟性、適用性的評價，為醫(yī)藥的科研、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用和管理等方面提供全面的信息。 集中監(jiān)測系統(tǒng) 在一定時間（如數(shù)月、數(shù)年）、一

12、定范圍（某一地區(qū)、幾個醫(yī)院或幾個病房）內(nèi)根據(jù)研究的目的詳細記錄藥物和藥物不良反應的發(fā)生情況，即集中監(jiān)測。根據(jù)監(jiān)測對象不同可分為住院患者和門診患者監(jiān)測。根據(jù)研究的目的又可分為患者源性（patient-oriented）和藥物源性（drug-oriented）監(jiān)測。集中監(jiān)測優(yōu)缺點 集中監(jiān)測的優(yōu)點是記錄可靠、病例數(shù)多、隨訪方便、可以計算藥物不良反應發(fā)生率以及進行流行病學研究。缺點是費用高，由于監(jiān)測范圍受到局限，所以代表性不強。波斯頓藥物監(jiān)測協(xié)作計劃 最成功的醫(yī)院集中監(jiān)測是波斯頓藥物監(jiān)測協(xié)作計劃（Boston Collaborative Drug Surveillance Programme，BCDS

13、P） BCDSP的成果顯著，確定了住院患者中藥物不良反應發(fā)生率。以BCDSP資料為基礎，對靜脈注射依他尼酸引起胃腸道出血的假說進行了回顧性病例對照研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)依他尼酸的使用和胃腸道出血有明顯的相關性。通過監(jiān)測發(fā)現(xiàn)了苯妥英鈉可使血尿素氮增高，水合氯醛增加華法林的活性，肝素在婦女特別是老年婦女更易引起出血等。上海醫(yī)院藥物不良反應監(jiān)測記錄聯(lián)結(jié) 人的一生中，發(fā)生于個人的事件都有檔案并儲存于許多地方。如出生、死亡、婚姻、住院情況、處方等。通過一種獨特方式把各種信息聯(lián)結(jié)起來，可能會發(fā)現(xiàn)與藥物有關的事件，即記錄聯(lián)結(jié)。記錄聯(lián)結(jié)是藥物不良反應監(jiān)測的一種較好方法。計算機的應用將有利于記錄聯(lián)結(jié)的實施。 藥物不良反

14、應因果關系判斷 判斷藥物不良反應因果關系的原則主要根據(jù)以下5個條件：開始用藥時間與可疑ADR出現(xiàn)有無合理的先后關系；可疑ADR是否符合該藥品已知的ADR類型；可疑ADR能否用并用藥物的作用、患者的臨床狀況或其他治療方法的影響來解釋；停藥或減量后可疑ADR是否消失或減輕（撤藥反應）；再次使用同一藥品后，同樣反應是否重新出現(xiàn)（激發(fā)試驗）。 肯定很可能可能條件可疑時間順序合理與已知的ADR相符停藥后反應停止重新用藥反應再現(xiàn)時間順序合理與已知的ADR相符停藥后反應停止無法用患者疾病來合理解釋時間順序合理與已知的ADR相符患者疾病或其他治療也可造成這樣的結(jié)果時間順序合理與已知的ADR相符不能合理地以患者

15、疾病來解釋不符合前述各項標準ADR因果關系評定的五級標準(Karch和Lasagna評定方法)國內(nèi)藥物不良反應因果關系判斷判定條件1.用藥與不良反應/事件的出現(xiàn)有無合理的時間關系？2.反應是否符合該藥已知的不良反應類型？3.停藥或減量后，反應/事件是否消失或減輕？4.再次使用可疑藥品后是否再次出現(xiàn)同樣反應/事件？5.反應/事件是否可用并用藥的作用、患者病情的進展、其他治療的影響來解釋？判定結(jié)果 為6級： 肯定；很可能；可能；可能無關；待評價；無法評價。藥物療效研究 藥物上市后繼續(xù)開展藥物監(jiān)察和藥物流行病學研究十分必要； 阿司匹林降低患者心肌梗死發(fā)生率； 噻嗪類利尿劑治療或預防骨質(zhì)疏松，減少骨折

16、發(fā)生 。藥物利用研究studies of drug utilization 藥物利用研究對全社會的藥物市場、供給、處方及其使用的研究，重點是藥物使用所引起的醫(yī)藥的、社會的和經(jīng)濟的后果以及各種藥物和非藥物因素對藥物使用的影響。 藥物利用研究的重要參數(shù) 1.每日限定劑量（defined daily dose, DDD）是指某一特定藥物為治療主要適應證而設定的平均日劑量。 2.處方日劑量（prescribed daily dose, PDD）是用于論證DDD合理性的另一種衡量單位，是從有代表性的處方樣本中得出的日平均處方劑量。 3.藥物利用指數(shù)（drug utilization index， DUI）指用DDD數(shù)除以患者用藥天數(shù)來測量醫(yī)生使用某藥的日處方量。DUI總DDD數(shù)/總用藥天數(shù)。總DDD數(shù)可通過藥物的總劑量除以相應DDD值求得。 藥物利用研究的應用 1.藥物市場研究 2.醫(yī)院用藥調(diào)查 3.處方用藥研究 4.患者用藥研究 第三節(jié) 藥物流行病學特殊問題與發(fā)展前景藥物流行病學研究的特殊性近年來大量開展的藥物流行病學研究，尤其是關于藥物不良反應或效益的調(diào)查研究經(jīng)常出現(xiàn)一些矛盾的研究結(jié)果，加之傳媒不夠充分和全面的報道，都曾引起社會