第22章抗心律失常藥AntiarrythmicDrugs

1、第22章抗心律失常藥AntiarrythmicDrugs目的要求： 了解正常心肌電生理、心律失常發(fā)生的電生理學(xué)機(jī)制、抗心律失常藥的基本電生理作用及藥物分類。 掌握奎尼丁、利多卡因、普萘洛爾、胺碘酮、維拉帕米的作用特點(diǎn)與應(yīng)用。一概述： 心律失常：節(jié)律、頻率異常； 緩慢型、快速型； 藥物基本作用：影響離子通道、阻斷心肌細(xì)胞膜受體，改變其自律性、傳導(dǎo)性。 （一）心臟電生理基礎(chǔ)：1心肌細(xì)胞膜電位： 靜息膜電位； 動(dòng)作電位時(shí)程（APD）； 快反應(yīng)細(xì)胞、慢反應(yīng)細(xì)胞的動(dòng)作電位；2慢反應(yīng)和快反應(yīng)電活動(dòng)： 慢反應(yīng)細(xì)胞： 快反應(yīng)細(xì)胞：3膜反應(yīng)性和傳導(dǎo)速度的關(guān)系： 膜反應(yīng)性(Vmax) 可決定傳導(dǎo)速度。4有效不應(yīng)期

2、（ERP）： 與心律失常有關(guān)。5藥物、靜息膜電位對(duì)動(dòng)作電位的影響： 靜息電位可影響鈉通道功能和動(dòng)作電位；抑鈉通道或延長(zhǎng)APD都能延長(zhǎng)ERP。 （二）心律失常的電生理機(jī)制： 沖動(dòng)形成或傳導(dǎo)異常，或兩者兼有。1沖動(dòng)形成異常：（1）自律性增高： 竇房結(jié)功能提高或潛在起搏點(diǎn)的自律性增強(qiáng)，均易致沖動(dòng)形成異常。（2）后除極與觸發(fā)： 早后除極：尚未完全復(fù)極時(shí)的去極，主要由于Ca2+內(nèi)流所致；可出現(xiàn)振蕩電位，引起異常沖動(dòng)觸發(fā)，致心律失常。 遲后除極出現(xiàn)在完全復(fù)極后的舒張?jiān)缙?；可能是Ca2+超負(fù)荷引起短暫Na+內(nèi)流所致。2沖動(dòng)傳導(dǎo)異常：（1）單純性傳導(dǎo)障礙： 浦氏纖維分支病變，沖動(dòng)不能通過(guò)病變纖維下傳到心室，即

3、發(fā)生單向阻滯。（2）折返激動(dòng)： 沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙可引起折返，致早搏、心動(dòng)過(guò)速、撲動(dòng)和顫動(dòng)。3. 基因缺陷： Q-T間期綜合征可因染色體基因突變，引起離子通道功能異常而發(fā)生。4. 心律失常的離子靶點(diǎn)假說(shuō)： 離子通道功能改變或失去平衡，其病變通道即為靶點(diǎn)，靶點(diǎn)針對(duì)性藥物可能是未來(lái)抗心律失常新藥的開發(fā)方向。（三）抗心律失常藥作用及分類： 1基本作用：（1）降低自律性： 促K+外流，增加最大舒張電位；抑制非自律細(xì)胞Na+內(nèi)流或自律細(xì)胞Ca2+內(nèi)流，均可降低自律性而消除心律失常。 如受體阻斷劑、鈣拮抗劑等。 （2）改善傳導(dǎo)、消除折返： 奎尼丁降低病變部位傳導(dǎo)性，使單向傳導(dǎo)阻滯變?yōu)殡p向傳導(dǎo)阻滯。 鈣拮抗劑減慢

4、房室傳導(dǎo)治療室上性折返。 （3）減少后除極與觸發(fā)： 如利多卡因促進(jìn)3期K+外流，加速?gòu)?fù)極過(guò)程而防止早后除極。（4）改變ERP： 絕對(duì)延長(zhǎng)ERP：奎尼丁延長(zhǎng)APD和ERP，但顯著延長(zhǎng)ERP，減少期前收縮的發(fā)生。 相對(duì)延長(zhǎng)ERP：利多卡因縮短APD更明顯，對(duì)額外沖動(dòng)的傳播起到一定抑制作用。 提高鄰近細(xì)胞ERP的均一性，如奎尼丁。 2. 抗心律失常藥分類：（略）二常用抗心律失常藥：（一）I類藥： 1Ia類藥：適度阻滯Na+通道，減慢傳導(dǎo)；抑制膜K+、Ca+ +通透性，延長(zhǎng)ERP及APD。 奎 尼 丁 quinidine【藥理作用】 阻斷Na+通道；阻斷和M受體。 降低自律性：心房肌、心室肌和浦氏纖維

5、；異位起搏細(xì)胞。 影響ERP：抑制心房肌、心室肌和浦氏纖維3相K+外流，延緩復(fù)極，使APD和ERP延長(zhǎng)。 抗膽堿：對(duì)抗迷走神經(jīng)縮短心房肌不應(yīng)期的作用，使心房肌不應(yīng)期延長(zhǎng)。 心肌局部缺血時(shí)，該藥能延長(zhǎng)ERP并使其均一化，從而消除折返激動(dòng)。 減慢傳導(dǎo)：抑制Na+內(nèi)流而降低心房肌、心室肌和浦氏纖維的動(dòng)作電位振幅，減慢0相去極速度而降低膜反應(yīng)性。 減慢傳導(dǎo)能使單向阻滯變?yōu)殡p向阻滯，消除折返激動(dòng)引起的心律失常。 抑Ca+內(nèi)流尚可產(chǎn)生負(fù)性肌力作用?！倔w內(nèi)過(guò)程】 血漿蛋白結(jié)合多，心肌濃度比血濃高； 弱堿性藥，酸性尿排泄增多；肝、腎功不良、老年人代謝和排泄減慢?！九R床應(yīng)用】 廣譜，治療急、慢性室上性和室性心律

6、失常；房撲、房顫。 防止房顫電轉(zhuǎn)律后復(fù)發(fā)。 【不良反應(yīng)】 中毒量：降低竇房結(jié)、房室結(jié)和浦氏纖維傳導(dǎo)性，引起房室及室內(nèi)阻滯，甚至停搏； 嚴(yán)重中毒：浦氏纖維自律性增強(qiáng)，可致室動(dòng)過(guò)速和室顫；奎尼丁暈厥可能為傳導(dǎo)阻滯致； 金雞納反應(yīng)(耳鳴、聽力減退、視力模糊、神志不清、譫妄、精神失常)。 惡心、腹瀉；血小板減少、出血等。 普魯卡因胺 procainamide 【作用】 與奎尼丁相似而較弱?！緫?yīng)用】 房性心律失常、室早、陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速；對(duì)房顫、房撲療效差?！静涣挤磻?yīng)】 中毒量可發(fā)生室動(dòng)過(guò)速、室顫、房室阻滯；紅斑狼瘡樣癥狀一般發(fā)生在慢代謝型病人；粒細(xì)胞減少。 2Ib類藥：輕度阻滯Na+通道，減慢傳導(dǎo)；降低

7、自律性，促K+外流而縮短APD。 利多卡因 Lidocaine 【藥理作用】 1.降低自律性：抑制潛在起搏點(diǎn)（如浦纖），減少異位沖動(dòng)；對(duì)竇房結(jié)自律性異常亦有作用。 2.促進(jìn)K+外流，影響3相復(fù)極，相對(duì)延長(zhǎng)ERP，鄰近細(xì)胞復(fù)極趨均一，減少折返。 3.抑制Na+內(nèi)流而使0相上升速度及幅度均變小，降低膜反應(yīng)性，減慢傳導(dǎo)，使單向阻滯變?yōu)殡p向而取消折返。 【臨床應(yīng)用】 窄譜，僅適用于室性心律失常。 可用于胸腔手術(shù)、洋地黃中毒和急性心梗所致室性早搏、室動(dòng)過(guò)速、室顫。 為急性心梗致室性心律失常首選藥，可降低發(fā)病率和死亡率。【體內(nèi)過(guò)程】 口服僅1/3能入血；分布廣，心肌濃度為血液3倍；血漿蛋白結(jié)合70%；經(jīng)肝

8、代謝?！静涣挤磻?yīng)】 思睡、頭痛、抽搐、呼吸停止等中樞反應(yīng)； 劑量過(guò)大可引起血壓下降、竇性停搏等； 、度房室傳導(dǎo)阻滯病人禁用。 苯妥英鈉 phenytoin sodium 似利多卡因；室性心律失常效果優(yōu)于室上性（對(duì)洋地黃中毒效佳）； 頻發(fā)早搏、室上性心動(dòng)過(guò)速、房撲、房顫亦有效；心臟手術(shù)、急性心梗、心導(dǎo)管術(shù)引起的室性心律失常，療效不如利多卡因。 美西律（ mexiletine；慢心律） 與利多卡因相似。 維持時(shí)間較利多卡因久；對(duì)急性心梗和洋地黃中毒的室性心律失常有效；利多卡因治療無(wú)效時(shí)本藥可有效； 對(duì)室上性心律失常療效較差。 3Ic類藥：明顯阻滯鈉通道；降低自律性。 普羅帕酮（propafenon

9、e；心律平） 影響快Na+通道，減慢心房、心室、浦氏纖維的傳導(dǎo)性；大劑量亦抑制慢Ca2+通道；有膜穩(wěn)定作用和輕度受體阻斷作用。 室上性和室性心律失常有效。 氟卡尼 flecainide 對(duì)室上性及室性心律失常有效。【不良反應(yīng)】 惡心、嘔吐、頭痛等； 心律失常（加快室率等）、增加折返性室速者的發(fā)作頻率及心梗病人的病死率。 禁用于房室傳導(dǎo)阻滯及室內(nèi)傳導(dǎo)障礙者。 （二）類藥- 受體阻斷藥： 阻斷-受體、抑制Na+通道、促K+外流。 減慢竇房結(jié)、房室結(jié)4相除極速度而降低自律性；降低動(dòng)作電位0相上升速率而抑制傳導(dǎo)；高濃度有膜穩(wěn)定作用。 普萘洛爾 propranolol【作用與應(yīng)用】 降低竇房結(jié)及浦氏纖維

10、自律性。 減慢房室結(jié)傳導(dǎo)，延長(zhǎng)ERP。 縮短浦氏纖維APD及ERP，加速?gòu)?fù)極，提高復(fù)極均一性，消除折返激動(dòng)。 用于房顫、房撲；防治陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速、竇性心動(dòng)過(guò)速； 預(yù)防、控制室性心律失常以及焦慮癥、甲亢所致竇動(dòng)過(guò)速等。 阿替洛爾為長(zhǎng)效、艾司洛爾為短效藥。（三）類-延長(zhǎng)APD的藥物： 胺碘酮 amiodarone【藥理作用】 抑制Ca2+內(nèi)流而降低竇房結(jié)自律性。 減慢房室結(jié)和浦氏纖維傳導(dǎo)性。 延遲復(fù)極而延長(zhǎng)心房肌、心室肌、房室結(jié)的ERP和APD，終止折返激動(dòng)?！九R床應(yīng)用】 房撲、房顫和室上性心動(dòng)過(guò)速效果較好；室性心動(dòng)過(guò)速、室性早搏亦有效。 【不良反應(yīng)】 干擾甲狀腺功能；間質(zhì)性肺炎或肺纖維化；

11、竇房阻滯、竇性停搏、室動(dòng)過(guò)速或室顫。 房室傳導(dǎo)阻滯和Q-T間期延長(zhǎng)者禁用。 索他洛爾 阻斷-受體，抑制Na+通道，促K+外流，縮短復(fù)極等作用；降低竇房結(jié)、房室結(jié)自律性；降低0相上升速率而減慢傳導(dǎo)，延長(zhǎng)APD。 多非利特 特異性鉀通道阻滯劑，其延長(zhǎng)APD作用具翻轉(zhuǎn)使用依賴性。（四）類藥Ca2+通道阻滯藥： 阻滯慢Ca2+通道而致興奮-收縮脫耦聯(lián)，引起心收縮力減弱，心率減慢。 維拉帕米 verapamil【藥理作用】阻滯慢Ca2+通道、鉀通道： 降低竇房結(jié)自律性，減慢傳導(dǎo)而終止折返；延長(zhǎng)竇房結(jié)、房室結(jié)的不應(yīng)期。 【體內(nèi)過(guò)程】 首過(guò)效應(yīng)；代謝物仍有活性?！九R床應(yīng)用】 窄譜抗心律失常。 室上性和房室結(jié)性心律失常效果好、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速首選。 【不良反應(yīng)】 便秘、眩暈；血壓