LTP與PTSD發(fā)生機(jī)制相關(guān)性及研究進(jìn)展-精選課件

1、LTP與PTSD發(fā)生機(jī)制的相關(guān)性及研究進(jìn)展93k6b 楊姝 077618中國醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院組織胚胎學(xué)教研室指導(dǎo)教師：石玉秀1 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 引言PTSD(Post Traumatic Stress Disorder) 創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，指對(duì)創(chuàng)傷等嚴(yán)重應(yīng)激因素的一種異常精神反應(yīng)。（是指突發(fā)性、威脅性或?yàn)?zāi)難性生活事件導(dǎo)致個(gè)體延遲出現(xiàn)和長期持續(xù)存在的精神障礙,其臨床表現(xiàn)以再度體驗(yàn)）又稱延遲性心因性反應(yīng),是指由異乎尋常的威脅性或?yàn)?zāi)難引起的一系列病態(tài)。2 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 綜述大綱LTP的形成機(jī)制及

2、維持 （1）LTP相關(guān)受體 （2）LTP相關(guān)酶類及細(xì)胞因子LTP與PTSD的相關(guān)性LTP的影響因素 （1）慢性鋁暴露對(duì)海馬長時(shí)程增強(qiáng)的影響 （2）細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度和CaMKII對(duì)長時(shí)程增強(qiáng)作用的影響 （3）運(yùn)動(dòng)對(duì)NMDA受體活性的影響及可能機(jī)制 3 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 1.LTP相關(guān)機(jī)制及維持4 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 LTP(long term potentiation)學(xué)習(xí)記憶的機(jī)制！ 人具有學(xué)習(xí)記憶的能力，這是眾所周知的，但是其機(jī)制卻無人知曉。1970年神經(jīng)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了長時(shí)程增強(qiáng)現(xiàn)象(LTP)，

3、學(xué)界普遍認(rèn)為，這可能就是學(xué)習(xí)記憶的機(jī)制。信號(hào)在神經(jīng)通路中流動(dòng)，尤其是高頻率，多次重復(fù)的流動(dòng)，會(huì)造成通路內(nèi)微妙的變化，再碰上類似信號(hào)時(shí)通路會(huì)更為通暢；這種信息流動(dòng)的易化是腦最重要的功能之一，即學(xué)習(xí)記憶功能。5 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 什么是長時(shí)程增強(qiáng)？ 人腦由近千億神經(jīng)元組成，每個(gè)神經(jīng)元都與特定的一批神經(jīng)元相連，這樣組成為各種神經(jīng)通路，從而完成信息處理和輸出功能，支配機(jī)體正常運(yùn)轉(zhuǎn)。神經(jīng)元連接的部位稱為突觸。1949年Hebb提出一條定律：使用頻繁的突觸聯(lián)系會(huì)變得更緊密，可理解為突觸的特點(diǎn)是用進(jìn)廢退。長時(shí)程增強(qiáng)是Hebb學(xué)說的實(shí)驗(yàn)證據(jù)：高頻刺激突觸前神經(jīng)

4、元后，在突觸后神經(jīng)元上紀(jì)錄到的電位會(huì)增大，而且會(huì)維持相當(dāng)長的時(shí)間。6 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 LTP的發(fā)現(xiàn) 1973年Bliss及其合作者，電刺激麻醉兔的內(nèi)嗅皮層，使海馬表層的穿通纖維興奮，可在齒狀回記錄到場電位。先用高頻電刺激幾秒鐘后，再用單個(gè)電刺激，記錄到的部分場電位幅度大大超過原先記錄的對(duì)照值，并可持續(xù)幾小時(shí)，幾天。這一現(xiàn)象稱為長時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)（LTP）。 7 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 杏仁核緊鄰海馬的杏仁核，它是人腦“情感系統(tǒng)”的關(guān)鍵組成部分，它起著接收外部感覺信號(hào)和促使人體作出行為反應(yīng)的雙重作用。尤其

5、對(duì)恐懼、 憎惡情緒更為敏感。因?yàn)樗c海馬非常之近，當(dāng)人受到強(qiáng)烈情緒影響時(shí)，便能將相應(yīng)記憶長時(shí)的保留。 8 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 （1）LTP相關(guān)受體 LTP的形成和維持是突觸前和突觸后機(jī)制聯(lián)合作用，并且以突觸后機(jī)制為主。興奮性氨基酸受體可分為NMDA型和非NMDA型。關(guān)于LTP形成的突觸后機(jī)制與N甲基D門冬氨酸（NMDA）受體的特征及該受體激活后的細(xì)胞內(nèi)級(jí)聯(lián)反應(yīng)密切相關(guān)。在近些年的研究中，隨著“寂靜突觸”概念的提出，即腦內(nèi)存在著只具有NMDA受體而不具有AMPA受體( 氨基羥甲基惡唑丙酸，)的靜寂突觸【3】,使人們意識(shí)到AMPA受體在LTP表達(dá)的突

6、觸后機(jī)制中的重要作用。9 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 AMPA受體與海人藻酸（kainic acid，KA）合稱非NMDA受體。近年來的研究又發(fā)現(xiàn)，QA（使君子酸受體）實(shí)際激活了兩型受體，即離子型的氨基羥甲基異惡唑丙酸（AMPA）受體和代謝型谷氨酸受體（mGluR）。隨后又發(fā)現(xiàn)一種位于突觸前膜上的新型受體，即L2 氨基4 磷?；∷幔↙AP4）受體，它屬于突觸前自身受體，與G蛋白耦聯(lián)，激活磷脂酶A，催化磷脂酰肌醇水解為肌醇三磷酸（IP3）和甘油二酯（DAG）作為第二信使，再引起一系列生化反應(yīng)。10 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收

7、藏分享】友 （2）LTP相關(guān)酶類及細(xì)胞因子 實(shí)驗(yàn)證實(shí)與神經(jīng)元信息相關(guān)的酶在空間學(xué)習(xí)中起著很重要的特異性作用。比如Ca2+/CaMKII（鈣鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶 calciumcalmodulin dependent protein kinase一CaMK）參與形成早期記憶；而將短期記憶轉(zhuǎn)換為長期記憶必需聯(lián)合賴氨酸激酶和絲氨酸L/蘇氨酸激酶（MAPK）；蛋白激酶A（PKA）和蛋白激酶C（PKC）也與LTP 密切相關(guān)【4】。CaMKII是突觸后致密物質(zhì)(postsynaptic density，PSD)的重要組成成分，在腦內(nèi)分布的主要為和亞單位，被Ca2+激活的CaMK II主要通過磷酸化突觸前

8、后的靶蛋白，例如AMPA、突觸素I(synapsin I)和微管相關(guān)蛋白(microtubule assoeiated protein2，MAP2)來參與LTP的誘導(dǎo)和維持。 11 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 關(guān)于神經(jīng)營養(yǎng)因子在改善學(xué)習(xí)記憶方面的功效，Black5采用單通道通道記錄法證實(shí)，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）能增加NMDA通道的開放頻率。同時(shí)他發(fā)現(xiàn)BDNF能特異性增強(qiáng)突觸后致密物上的NMDA受體亞單位NR1 和NR2B 的磷酸化。根據(jù)這些結(jié)果，Black 提出了BDNF的作用模型：即行為依賴性經(jīng)驗(yàn)激活特異性的BDNF基因啟動(dòng)子，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)，B

9、DNF表達(dá)增加，突觸后NMDA受體激活，進(jìn)而產(chǎn)生LTP。Mu等人6向腦內(nèi)注射BDNF抗體阻斷了內(nèi)源性BDNF的功能，導(dǎo)致大鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力下降，該實(shí)驗(yàn)也證實(shí)LTP時(shí)高表達(dá)的內(nèi)源性BDNF是成年鼠空間學(xué)習(xí)記憶的必需。12 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 2. LTP與PTSD 的相關(guān)性 13 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 病人可表現(xiàn)：恐懼、記憶障礙等精神異常呼吸節(jié)律、頻率和幅度改變以及血壓、脈搏、瞳孔和唾液分泌變化。 電刺激杏仁核14 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 在恐懼性條件反射

10、的形成過程中，其神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)(如杏仁核，海馬等)發(fā)生LTP，表明LTP是PTSD不可或缺的機(jī)制，或者說LTP是PTSD的一種“腦記憶痕跡”2019年日本文部省PTSD科學(xué)研討會(huì)發(fā)現(xiàn)，需要一周的時(shí)間，觀察到杏仁核引發(fā)的恐懼增強(qiáng)現(xiàn)象，這種現(xiàn)象是一種恐懼反應(yīng)的普遍增強(qiáng)。右側(cè)杏仁核晚期升高，杏仁核恐懼增強(qiáng)。因此，LTP PTSD大鼠急性期杏仁核LTP受到抑制；PTSD大鼠后期杏仁核LTP增強(qiáng)，導(dǎo)致恐懼增強(qiáng)，揭示杏仁核功能異常是PTSD的部分發(fā)病機(jī)制。15 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙急性期，大鼠杏仁核神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，故LTP抑制，恐懼反應(yīng)減弱

11、，SPS 7d時(shí)杏仁核LTP增強(qiáng)，恐懼反應(yīng)增強(qiáng)，之后逐漸恢復(fù)至正常。 PTSD樣大鼠海馬神經(jīng)元LTP抑制，提示可能與PTSD所致記憶失常機(jī)制相關(guān)。16 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 3、LTP影響因素17 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 由于LTP是導(dǎo)致PTSD發(fā)生的重要機(jī)制，因此研究LTP影響因素可對(duì)PTSD的治療提供可行性方案，下面就近年來所研究的LTP影響因素的研究熱點(diǎn)，分幾大方面對(duì)LTP的影響因素進(jìn)行綜述。18 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 3.1 慢性鋁暴露對(duì)海馬長時(shí)程增強(qiáng)

12、的影響 既往研究表明【10-12】，鋁作為較肯定的神經(jīng)毒物，可通過慢性蓄積引起神經(jīng)系統(tǒng)的慢性退行性病變，導(dǎo)致人類學(xué)習(xí)與記憶功能損害。海馬長時(shí)程增強(qiáng)(LTP)是腦學(xué)習(xí)與記憶功能在突觸水平的研究模型和細(xì)胞基礎(chǔ)。有研究結(jié)果表明，鋁可干擾谷氨酸能神經(jīng)傳遞，可擾亂與NMDA受體相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑【13】；鋁可降低小腦內(nèi)CaM的含量【14】。 19 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 有實(shí)驗(yàn)表明，斷乳后鋁暴露可降低大鼠海馬ERK(細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶)蛋白及mRNA【15】PKC(蛋白激酶C)、CaMKII (鈣調(diào)蛋白激酶II)、Ng(神經(jīng)顆粒素)表達(dá)【16】，MAPK(

13、有絲分裂原活化蛋白激酶)【17】、-CaMK(-鈣調(diào)蛋白激酶)【18】活性；母體期鋁暴露可降低海馬細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度【19】；出生前后鋁暴露可降低海馬內(nèi)nNOS表達(dá)和NO含量【20】?？梢?，鋁損害了作為學(xué)習(xí)和記憶的細(xì)胞基礎(chǔ)的LTP誘導(dǎo)與維持的眾多環(huán)節(jié)，從而導(dǎo)致鋁暴露組LTP發(fā)生率、總PS平均幅值增強(qiáng)率及各時(shí)點(diǎn)PS平均幅值增強(qiáng)率均下降，為鋁導(dǎo)致學(xué)習(xí)與記憶能力降低提供了突觸及蛋白分子水平的理論支持。20 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 3.2 細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度和CaMKII對(duì)長時(shí)程增強(qiáng)作用的影響突觸是記憶的貯存的部位。人類的神經(jīng)系統(tǒng)中存在成千上萬個(gè)突觸可能存儲(chǔ)

14、大量信息。LTP的研究表明，突觸前和突觸后神經(jīng)元內(nèi)Ca2+濃度的高低均與LTP的誘導(dǎo)及維持有關(guān)。有些研究者設(shè)想是否可以通過蛋白質(zhì)作用使每個(gè)突觸局部的生理及生化過程都能促進(jìn)長時(shí)程信息的存儲(chǔ)，從而構(gòu)成記憶的分子基礎(chǔ)。 21 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性激酶-II（Ca2+/calmodulin-dependent kinase II），或簡寫成CaMKII，是一種信號(hào)分子，在誘導(dǎo)長時(shí)程增強(qiáng)(Long-term potentiation，LTP)的過程中起著關(guān)鍵的作用。之前的研究發(fā)現(xiàn)，長時(shí)程增強(qiáng)在一些類型的學(xué)習(xí)、記憶中可以增強(qiáng)神經(jīng)元間的

15、交流活動(dòng)。杜克大學(xué)的Ryohei Yasuda研究小組開發(fā)出一種新的成像技術(shù)，能夠在LTP過程中跟蹤單一突觸內(nèi)CaMKII的激發(fā)。單突觸LTP過程中CaMKII的激發(fā)過程 22 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 Lisman設(shè)想存在一種作為“分子開關(guān)”的激酶在學(xué)習(xí)過程中通過磷酸化而被激活，活化的激酶還能夠催化本身磷酸化，使其激酶分子在學(xué)習(xí)結(jié)束后仍能持久的保持活化狀態(tài)【21】。大量研究發(fā)現(xiàn)鈣鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶(calciumcalmodulin dependent protein kinase一CaMK)具有這一特性，當(dāng)Ca2+內(nèi)流時(shí)能夠使CaMK II磷酸

16、化而被激活，活化的CaMK II自身磷酸化，而且當(dāng)Ca2+下降后CaMK II的活性仍能保持其狀態(tài)，因此，人們認(rèn)為CaMK可能是記憶的分子開關(guān)。23 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 3.3 運(yùn)動(dòng)對(duì)NMDA受體活性的影響及可能機(jī)制有研究表明，NMDA受體的激活是運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)突觸可塑性和學(xué)習(xí)記憶能力的必要過程【22】。Dietrich等【23】報(bào)道，一個(gè)月的自主跑輪運(yùn)動(dòng)可顯著性上調(diào)大鼠大腦皮層中NMDA受體亞基NRl和NR2B的磷酸化水平，活化NMDA受體，同時(shí)發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)增加了NMDA受體通道的開放率。近年的研究表明，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)可以對(duì)NMDA受體功

17、能起到上調(diào)作用，而運(yùn)動(dòng)能增加腦內(nèi)BDNF的表達(dá)量【24 25】，進(jìn)而增加海馬和大腦皮層NMDA受體NRl和NR2B亞基的磷酸化水平【26】，并且增加受體離子通道的開放和信息傳遞【27】。24 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 綜上所述，可知LTP既是PTSD重要的發(fā)生機(jī)制，又是學(xué)習(xí)和記憶的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)，并且受鋁暴露、Ca2+濃度、運(yùn)動(dòng)等多方面因素的影響，因此研究影響LTP的因素可為解決PTSD的治療方案提供線索，為其深入研究提供證據(jù)。25 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 【參考文獻(xiàn)】袁輝，韓芳，石玉秀.PTSD樣大鼠海馬神經(jīng)元

18、凋亡及其ACP變化的研究【J】中國組織化學(xué)與細(xì)胞化學(xué)雜志，2019，17(2)：100105李永新，梅鎮(zhèn)彤. 1993. 長時(shí)程增強(qiáng)的形成機(jī)制及其與學(xué)習(xí)記憶的相關(guān)性，生理科學(xué)進(jìn)展，24（3）：278280Frey U, Huang YY, Kandel ER. Effects of Camp simulate a late stage of LTP in hippocampal CA1 neuronsJ. Science, 1993,260:16611664.Platerik J, Kuramoto N, Yoneda Y. 2000. Molecular mechanisms associa

19、ted with longterm consolidation of the NMDA signals. Life Science,67(4):64335Balck IB. 2019. Trophic regulation of synaptic plasticity. Journal of Neurobiology,41(1):1018Mu JS, Li WP, Yao ZB, et al. 2019.Deprivation of endogenous brain-derived neurotrophic factors results in impairment of spatial le

20、arning and memory in adult rats. Brain Reserve, 835(2): 25926526 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 7. Friedman ML，Charney DS，Deutch AYNeurobiological and clinical consequences of stress：from normal adaptation to posttranmatic stress disorderMPhiladelpgia： Lippincott Raven,2019，15358. Nutt D，Davidson

21、 JRL, Zohar JPosttraumtic stess disorder：diagnosis， management and treatmentMLondon：Martin Dunitz Ltd ,2000，1-999. Vanitallie TB. Stress:a risk factor for serious illnessJ.Metabolism,2019,51:40-4510. Wang M, Chen J, Ruan DY, et al. The influence of developmental period of aluminum exposure on synapt

22、ic plasticity in the adult rat dentate gyrus in vivo. Neuroscience,2019,113:411-41911. Sun Shi-lei,MA Guang-yu,LI Hua Bachelor, et al. Effect of naloxone on aluminum-induced learning and memory impairment in rats. Neurol India,2019,53:79-8212.鄭浩，李曉波，李淼，等納米氧化鋁對(duì)大鼠學(xué)習(xí)記憶能力的影響 中國行為醫(yī)學(xué)科學(xué)，2019，17：202-203，13.

23、 Platt B，Haas H，Busselberg DAluminium reduces glutamate-activated currents of rathippocampal neuronesNeuroreport. 1994，5：2329-2332V14. Hermencgildo C，Saez R，Minoia C，et al，Chronic exposure to aluminium impairs the glutamate-nitric oxide-cyclic GMP pathway in the rat in vivoNcurochem Int，2019，34：245-

24、253 27 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 15.王彪, 邢偉，許金華,等鋁對(duì)大鼠海馬ERK蛋白及mRNA表達(dá)影響中 國公 共衛(wèi)生，2019，22：1464-146616.邢偉，王彪，郝風(fēng)進(jìn)，等慢性鋁暴露對(duì)大鼠海馬神經(jīng)元PKC、CaMK、Ng的影響中國生物化學(xué)與分子生物學(xué)學(xué)報(bào)2019，23:410-41417.邢偉，王彪，許金華，等慢性染鋁大鼠海馬PKC、MAPK活力與LTP的相關(guān)性，毒理學(xué)雜志，2019，21：102-10418.宗志紅陳井陽，孟曉娜，等鋁暴露對(duì)大鼠海馬CAI區(qū)長時(shí)程增強(qiáng)及-CaMK活性的影響中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2019，36：636-63

25、719.劉慧慧，孫沾，邢偉，等母體慢性鋁暴露對(duì)子代鼠海馬細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度及記憶行為的影響中國藥理學(xué)通報(bào)，201923：912-91620.南娟，劉慧慧，杜艷霞，等出生前后慢性鋁暴露對(duì)大鼠學(xué)習(xí)記憶及海馬內(nèi)NO、nNOS的影響中國藥理學(xué)通報(bào)，2019，23：1152一115521.殷文娟，李新毅，祁金順CaMK II磷酸化介導(dǎo)海馬長時(shí)程增強(qiáng)的誘導(dǎo)及淀粉樣8蛋白引起的長時(shí)程增強(qiáng)傷害J中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2019，6(5)：55755922.Vaynman S，Ying Z and GomezPinillaInterplay betweenbrainderived neurotrophic f

26、actor signal transduction modulators in the regulation of the effects of exercise on synaptic plasticityJNeuroscience，2019，122：65765723.Dietrich M O，Mantese C E，Powiuncula L O，et aL Exerciseaffects glutamate receptors in postsynaptic densities from cortical mice brainJBrain Research，2019，1065：202528 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 24.Shawne A Neeper，F(xiàn)emando G