知識學習CHANCE研究解讀

1、知識學習CHANCE研究解讀主要內容123輕型卒中/TIA：臨床常見，卻容易忽視輕型卒中/TIA的早期高復發(fā)風險和風險評估輕型卒中/TIA患者的早期綜合管理4輕型卒中/TIA患者的抗血小板治療策略主要內容123輕型卒中/TIA ：臨床常見，卻容易忽視輕型卒中/TIA的早期高復發(fā)風險和風險評估輕型卒中/TIA患者的早期綜合管理4輕型卒中/TIA患者的抗血小板治療策略我國腦卒中疾病負擔沉重我國現(xiàn)存卒中患者700多萬，每年新發(fā)卒中150萬-200萬我國國民第一位死亡原因存活者中約3/4喪失勞動能力 中國門診卒中患者中，高達40%是復發(fā)病例發(fā)病率高致殘率高死亡率高復發(fā)率高1.中國腦卒中防治.2011;

2、1(1):4-62.衛(wèi)生部腦卒中篩查與防治工程工作進展匯報會議資料.2011;3:23.中華神經科雜志.2010;43(2):1輕型卒中占缺血性腦血管病的1/3Wang YJ. Presented on 2013 ISC中國國家卒中登記(CNSR)數(shù)據(jù)：納入11384例急性缺血性腦血管病患者，輕型卒中定義為NIHSS3在中國，每3個急性缺血性腦血管病患者中，就有1人是輕型卒中丹麥研究：輕型卒中/TIA是最常見的缺血性腦血管病von Weitzel-Mudersbach P, et al. Neuroepidemiology. 2013;40:5055 輕型卒中/TIA是最常見的缺血性腦血管疾病

3、，輕型卒中所占比例高達35%，TIA占30% 2013丹麥一項前瞻性隊列研究，納入203例TIA和463例急性缺血性卒中患者，旨在評估這些患者受損嚴重度的分布情況什么是輕型卒中？19701955The Journal of Gerontology雜志首次提出，無完整定義1Perdue等提出輕型卒中概念：對應于腔隙性腦梗死病理的臨床診斷，表現(xiàn)為輕微穩(wěn)定的神經功能缺損，持續(xù)時間略長，隨訪時大多可恢復1Fischer等證實兩種最適定義2：1.基線NIHSS為0-1分，其中意識評分為0分；2.基線NIHSS32010不同研究提出不同定義3-4：mRS2；NIHSS 42011-20122013CHAN

4、CE研究對輕型卒中的納入標準5：NIHSS 3POINT研究對輕型卒中的納入標準6：NIHSS 3輕型卒中定義演變史1.董強等.中國臨床神經科學.2010;18(5)：526-529 2.Fischer U, et al. Stroke. 2010;41(4):661-63.Crespi V, et al. Neurol Sci. 2012 Nov 4. DOI 10.1007/s10072-012-1205-8 4. Breuer L, et al. Cerebrovasc Dis 2011;32:1771855. Wang YJ, et al. Am Heart J 2010;160:38

5、0-386 6. 輕型卒中：癥狀輕微、非致殘性尚無統(tǒng)一定義，但以NIHSS3為主要標準什么是TIA？Stroke.2009;40:2276-2293.短暫性腦缺血發(fā)作的中國專家共識更新版2011. 中華內科雜志.2011;50(6):530-533. 2009 美國AHA/ASA定義 2011中國專家共識腦、脊髓或視網膜局灶性缺血所致的、不伴急性梗死的短暫性神經功能障礙。推薦采用2009年ASA頒布的組織學新概念，但鑒于脊髓缺血的診斷臨床操作性差，暫推薦采用以下定義：“腦或視網膜局灶性缺血所致的、未伴急性梗死的短暫性神經功能障礙?！盩IA傳統(tǒng)定義與新定義的比較短暫性腦缺血發(fā)作的中國專家共識更新

6、版2011. 中華內科雜志.2011;50(6):530-533. 新定義認為有無梗死是鑒別診斷TIA或腦梗死的唯一依據(jù)，而不考慮癥狀持續(xù)時間輕型卒中/TIA因“非致殘性”，往往被忽視英國牛津一項基于人群的隊列研究，連續(xù)性納入1000例TIA或輕型卒中（NIHSS 5）患者 70%TIA/輕型卒中在發(fā)病24h內就診 僅44%TIA/輕型卒中在發(fā)病3h內就診 近70%患者不能正確認識到自己發(fā)生了TIA或輕型卒中70%30%56%44%31%69%Chandratheva A, et al. Stroke. 2010;41:1108-1114中國CNSR研究：近一半的輕型卒中/TIA患者未及時就診

7、35%45% 65%TIA患者在發(fā)病24h內就診 僅55%輕型卒中患者在發(fā)病24h內就診Wang L, et al. Neurol Res. 2013;35(5):517-21來自中國國家卒中登記(CNSR)數(shù)據(jù)，納入全國132家醫(yī)院發(fā)病14天內的1204例TIA和6263例輕型卒中患者（NIHSS3）65%55%主要內容123輕型卒中/TIA ：臨床常見，卻容易忽視輕型卒中/TIA的早期高復發(fā)風險和風險評估輕型卒中/TIA患者的早期綜合管理4輕型卒中/TIA患者的抗血小板治療策略輕型卒中/TIA后7天內卒中復發(fā)率高達12卒中復發(fā)率（%） 牛津血管研究，基于人群的前瞻性隊列研究，納入英國牛津郡

8、9個家庭衛(wèi)生中心174例輕型卒中/TIA患者，輕型卒中定義為NIHSS 3Coull A, et al.BMJ.2004;328:326-328; 輕型卒中/TIA后中國研究：逾一半的再發(fā)缺血事件發(fā)生在7天內缺血性事件再發(fā)率（%）Liu J, et al. Neurol Res. 2013 Feb 12. DOI 10.1179/1743132813Y.0000000172中國167例輕型卒中/TIA患者：超過一半的再發(fā)缺血事件發(fā)生在發(fā)病后1周內21%輕型卒中/TIA患者在90天內新發(fā)梗死或梗死進展11%癥狀性10%無癥狀性21%新發(fā)梗死或進展加拿大一項前瞻性隊列研究，納入180例發(fā)病12小時

9、內的輕型卒中/TIA患者，隨訪90天，新發(fā)梗死或梗死進展率為21%，其中11%為有癥狀的新發(fā)梗死或梗死體積擴大，10%為經MRI隨訪發(fā)現(xiàn)的無癥狀性梗死體積擴大或新發(fā)梗死Coutts SB, et al. Stroke.2008;39:2461-2466高達23%的缺血性卒中患者在發(fā)病前有過TIA18%15%23%26%Rothwell PM, et al. Neurology 2005; 64: 817-20.OXVASCOCSPUK-TIAECST 兩項基于人群的研究：Oxford Vascular Study（OXVASC）；Oxfordshire Community Stroke Pro

10、ject（OCSP） 兩項隨機研究：UK TIA Aspirin Trial（UK-TIA）；European Carotid Surgery Trial（ECST） 4項研究，2416例缺血性卒中患者，發(fā)現(xiàn)有549例（23%）在發(fā)病前有過TIA輕型卒中/TIA的復發(fā)風險和多種危險因素密切相關Ois A, et al. Stroke. 2008;39:1717-1721 一項前瞻性研究，納入689例NIHSS3的急性缺血性卒中患者，評估這些患者90天復發(fā)卒中的危險因素*顱內外動脈狹窄定義為癥狀性單側頸動脈狹窄70%或癥狀性顱內動脈狹窄50%前瞻性研究表明，多種臨床因素和輕型卒中/TIA的復發(fā)顯

11、著相關，其中顱內外動脈狹窄相關度極高。常用的TIA危險評估工具：ABCD評分系統(tǒng)2. Giles MF, et al. Stroke. 2010;41(9):1907-13.短暫性腦缺血發(fā)作的中國專家共識更新版2011. 中華內科雜志.2011;50(6):530-533.ABCD2增加影像學評估能更有效評估TIA的早期卒中風險ABCD2I0.78AUCABCD2 0.66 來自國際多中心協(xié)作研究，納入4574例TIA患者，研究ABCD2評分和在此基礎上增加DWI或CT檢出腦梗死對未來7天內發(fā)生卒中的預測價值，結果顯示，引入影像學評估可顯著提高卒中的預測能力Giles MF, et al. S

12、troke. 2010;41(9):1907-13.中國研究：ABCD3-I評分對卒中風險的預測價值優(yōu)于ABCD2Song B, et al. Stroke. 2013;44(5):1244-8. 一項前瞻性隊列研究，連續(xù)性納入239例TIA（以WHO的時間界限為基礎的診斷）患者，預測性結局為90天卒中復發(fā)。結果發(fā)現(xiàn)：在評估中國人群TIA后早期卒中風險方面，ABCD3-I評分的預測值高于ABCD2。C統(tǒng)計值ABCD3-I：0.825ABCD2：0.694P0.001對輕型卒中的風險評估：現(xiàn)有的評分工具價值均有限Chandratheva A, et al. Stroke. 2011 Mar;42

13、(3):632-7. 牛津血管研究：對520例輕型卒中患者，評估ABCD2評分、ESSEN評分以及SPI-II評分對早期（90天）復發(fā)風險的預測價值 現(xiàn)有的3項評分工具用于輕型卒中的風險評估價值均有限 相比ESSEN和SPI-II，ABCD2評分的預測性稍好 輕型卒中定義為NIHSS5 中國研究：ESSEN評分用于輕型卒中/TIA的短期風險評估優(yōu)于SPI-IILiu J, et al. Neurol Res. 2013 Feb 12. DOI 10.1179/1743132813Y.0000000172在中國167例輕型卒中/TIA患者中驗證ESSEN和SPI-II評分對短期（90天）復發(fā)風險

14、的評估價值ESSEN優(yōu)于SPI-II限于樣本量，仍需大規(guī)模研究證實 輕型卒中定義為NIHSS3 主要內容123輕型卒中/TIA ：臨床常見，卻容易忽視輕型卒中/TIA的早期高復發(fā)風險和風險評估輕型卒中/TIA患者的早期綜合管理4輕型卒中/TIA患者的抗血小板治療策略2011中國專家共識推薦的TIA早期評價與診斷流程短暫性腦缺血發(fā)作的中國專家共識更新版2011. 中華內科雜志.2011;50(6):530-533.前瞻性序貫對照EXPRESS研究納入591例輕型卒中/TIA門診患者，分別給予早期干預和延遲干預兩種方案；與延遲治療相比，早期干預組未增加顱內出血或其他出血風險Rothwell PM,

15、 et al. Lancet. 2007;370:1432-1442. EXPRESS研究：早期緊急干預較延遲干預顯著降低90天卒中復發(fā)風險達80%EXPRESS研究：早期緊急干預組接受藥物、手術等治療比例更高Rothwell PM, et al. Lancet. 2007;370:1432-1442. 隨訪1個月，早期干預組更多使用積極抗血小板、降壓、他汀、手術干預等治療，其中49%患者使用含阿司匹林+氯吡格雷的抗血小板治療，延遲干預組該比例僅為10%；早期干預組延遲干預組SOS-TIA研究：對TIA患者進行24小時路徑的快速評估和干預Philippa C Lavalle, et al. L

16、ancet Neurol 2007;6:953-60觀察性研究建立24小時診所給予TIA患者緊急評估和干預診所座落于巴黎一家教學醫(yī)院的神經科，含卒中單元入院4h內即啟動標準化評估評估內容包括MRI/CT、B超、TCD、ECG、經胸/食道超聲心動圖、常規(guī)檢查等干預措施包括抗栓、降壓、調脂、房顫患者抗凝、頸動脈血管重建治療等短暫性腦缺血發(fā)作診所24小時路徑干預研究（SOS-TIA）SOS-TIA研究： 啟動緊急干預后，卒中再發(fā)風險顯著降低所有確診TIA或可能TIA患者接受卒中預防治療43例（5%）接受緊急頸動脈血管重建治療44例（5%）接受房顫抗凝治療Philippa C Lavalle, et

17、al. Lancet Neurol 2007;6:953-60正在進行中的研究：INSPiRE-TMS（TIA和輕型卒中強化二級預防研究）前瞻性、多中心、隨機、開放干預研究入選人群：發(fā)作14天內的TIA（24小時內臨床恢復和ABCD2評分3或發(fā)現(xiàn)DWI異常）和輕型卒中(mRS2）1：1隨機分組： A: 干預組：支持項目（support program） 強化干預包括心血管風險因素檢測和反饋，藥物依從性監(jiān)測，生活方式培訓， 家屬積極配合 B: 對照組：常規(guī)治療（usual care)主要終點：非致死性卒中、非致死性嚴重冠脈事件和心血管事件的聯(lián)合終點計劃3.5年內入選2082例患者，每位患者隨訪至

18、少2年研究結果擬于2016年揭曉Leistner S, et al. BMC Neurology 2013, 13:11主要內容123輕型卒中/TIA ：臨床常見，卻容易忽視輕型卒中/TIA的早期高復發(fā)風險和風險評估輕型卒中/TIA患者的早期綜合管理4輕型卒中/TIA患者的抗血小板治療策略輕型卒中/TIA早期聯(lián)合抗血小板治療的主要循證證據(jù)Kennedy J, et al. Lancet Neurol 2007;6:961969Lau AY, et al. Int J Stroke. 2013 Mar 12. doi: 10.1111/ijs.12003Wang Y, et al. Am Hea

19、rt J. 2010 Sep;160(3):380-386.e1. FASTER研究：在輕型卒中/TIA后24小時接受氯吡格雷+阿司匹林治療可以降低卒中復發(fā)風險Kennedy J, et al. Lancet Neurol 2007;6:96196990天卒中復發(fā)率（%）（n=21）3.8% AR （95% CI: 9.41.9; p=0.19） 阿司匹林81mg/天+安慰劑阿司匹林81mg/天+氯吡格雷75mg/天（n=14）10.87.1051015隨機對照研究，共納入392例發(fā)病24小時內的TIA或輕型卒中患者，分別給予氯吡格雷（300mg負荷劑量，繼以75mg/d）和安慰劑治療，所有患

20、者接受阿司匹林治療，隨訪90天。主要終點為90天卒中發(fā)生率。聯(lián)合用藥組未顯著增加顱內出血風險。FASTER研究：早期聯(lián)合使用氯吡格雷+阿司匹林未顯著增加顱內出血風險Kennedy J, et al. Lancet Neurol 2007;6:961969CLAIR研究-輕型卒中/TIA亞組：早期短期聯(lián)合氯吡格雷+阿司匹林較單用阿司匹林顯著減少微栓子信號RRR 39.2% P=0.452RRR 41.4% P0.001Lau AY, et al. Int J Stroke. 2013 Mar 12. doi: 10.1111/ijs.12003MES陽性率（%）一項前瞻性、國際多中心、隨機、平行

21、對照、結局盲法評定的研究，入選發(fā)病7天內的急性缺血性腦卒中或TIA的患者，有供應相應腦區(qū)的顱內外大動脈狹窄，并且TCD監(jiān)測發(fā)現(xiàn)有微栓子信號。隨機接受連續(xù)7天的氯吡格雷（300mg負荷量，繼以75mg Qd）聯(lián)合阿司匹林（75160mg）或者阿司匹林75160mg單藥治療。CLAIR研究-輕型卒中/TIA亞組：聯(lián)合氯吡格雷+阿司匹林未增加顱內出血和嚴重出血Lau AY, et al. Int J Stroke. 2013 Mar 12. doi: 10.1111/ijs.12003結合CARESS&CLAIR研究結果，早期短期聯(lián)合氯吡格雷+阿司匹林治療的卒中復發(fā)率顯著低于單用阿司匹林Lancet

22、 Neurol 2010; 9: 48997Meta-analysis of number of patients with recurrent stroke in CARESS and CLAIRMeta-analysis of number of patients with at least one microembolic signal in CARESS and CLAIR薈萃分析：早期聯(lián)合氯吡格雷+阿司匹林可能進一步減少卒中復發(fā)風險Lancet Neurol. 2007 Nov;6(11):961-9.3.3%vs.5.0%P=0.02Geeganage CM, et al. Str

23、oke. 2012;43:1058-66 2012薈萃分析：雙聯(lián)抗血小板治療較單藥顯著降低卒中復發(fā)危險達33% 12項RCTs，3766例患者的薈萃分析顯示，急性缺血性卒中/TIA患者予以雙抗治療似乎可安全并更有效的減少卒中復發(fā)和復合血管事件；該結果需要前瞻性研究的驗證。迄今全球最大規(guī)模針對輕型卒中/TIA的RCT研究CHANCE于2013.6新英格蘭雜志正式發(fā)表CHANCE研究設計研究目的研究設計納入患者療效終點 比較氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林用藥與阿司匹林單用降低3個月新發(fā)卒中風險的療效。 多中心、隨機、雙盲、雙模擬、安慰劑對照臨床研究 40歲的輕型卒中（NIHSS3）或TIA患者（ABCD2

24、4） 一級終點：3個月新發(fā)卒中（缺血性或出血性） 二級終點：3個月新發(fā)臨床血管事件(缺血性卒中、出血性卒中、心?；蜓苄运劳觯┌踩K點重度和中度出血事件（GUSTO定義），包括致死性出血和癥狀性顱內出血；3個月癥狀性和非癥狀性顱內出血；總體死亡；不良事件/嚴重不良事件CHANCE研究方案CHANCE結果：基線特征70%以上納入人群是輕型卒中患者一級終點：早期短期氯吡格雷+阿司匹林較單用阿司匹林顯著降低卒中復發(fā)32%一級終點: 3個月新發(fā)卒中(缺血性/出血性) RRR=32%二級終點：早期短期氯吡格雷+阿司匹林較單用阿司匹林顯著降低血管事件31%二級終點：3個月新發(fā)臨床血管事件(缺血性卒中、出血

25、性卒中、心?；蜓苄运劳觯┞?lián)合氯吡格雷和阿司匹林治療未增加出血風險CHANCE研究結論 輕型卒中和TIA是可以治療的急癥與單用阿司匹林相比，氯吡格雷300mg 負荷劑量聯(lián)合阿司匹林可顯著降低卒中再發(fā)風險氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林未增加出血風險 提示急性TIA和輕型卒中可采取更積極的干預措施，但仍需更多臨床試驗來證實美國杜克大學卒中研究中心神經科主任、教授；POINT研究的主要研究者CHANCE研究結果具有十分重要的臨床意義，這將最終改變目前的治療實踐，提示短期應用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療是有所獲益的；氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療短期是關鍵，因為包括SPS3 和MATCH研究在內的其他試驗結果都顯示長期雙

26、抗治療會增加嚴重出血風險；從長遠來看，雙抗治療帶來的更高的出血風險會削弱卒中預防的獲益。在目前的指南中，卒中二級預防中長期應用雙抗治療是禁忌的；CHANCE研究顯示短期雙抗治療未增加出血風險，該結果相當振奮人心。這將最終改變目前輕型卒中/TIA的治療實踐CHANCE研究結果將改變目前的臨床實踐比較SPS3和CHANCE輕型卒中/TIA24小時21天研究人群卒中后時間窗雙抗用藥時間癥狀性、MRI證實的腔梗180天長期治療SPS3（皮層下小卒中二級預防試驗）發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應用氯吡格雷和阿司匹林并不能降低卒中復發(fā)的風險，但卻顯著增加了出血和死亡的風險。CHANCESPS3非早期非短期The SPS3 Investigators. N Engl J Med 2012;367:817-25.聯(lián)合治療超過3個月，出血風險將增加長期聯(lián)合治療獲益并未優(yōu)于單用氯吡格雷阿司匹林和氯吡格雷安慰劑和氯吡格雷高?；颊逰aplan-Meier曲線示原發(fā)性顱內出血的累計發(fā)生率 3691 3643 3601 3552 3508 27563781 3576