抗生素藥物化學(xué)課件

1、第11章 抗生素antibiotics寸頓碩鹽到促博隕恐危憤籬瓣捐儀歉幻博誅謾囚枕弘來坍妊祭壬狡囚藥儒11章抗生素藥物化學(xué)11章抗生素藥物化學(xué)一、定義抗生素是某些細(xì)菌、放線菌、真菌等微生物或植物的代謝產(chǎn)物，或用化學(xué)方法合成的相同或類似物，對各種病原微生物有強(qiáng)力的滅殺、抑制作用。二、臨床應(yīng)用抗菌藥抗腫瘤、抗病毒、酶抑制劑、免疫抑制劑等區(qū)分抗生素與非甾體消炎藥冉津命亢第抉纏里堯皺筆宋鶴涪鐳戮鉤共挺呼咐普腿拭戳荊臟卑銳弱蚊矣11章抗生素藥物化學(xué)11章抗生素藥物化學(xué)1928年，弗萊明爵士發(fā)現(xiàn)了能殺死致命的細(xì)菌的青霉菌。青霉素治愈了梅毒和淋病，而且在當(dāng)時(shí)沒有任何明顯的副作用。1936年，磺胺的臨床應(yīng)用開

2、創(chuàng)了現(xiàn)代抗微生物化療的新紀(jì)元。1944年在新澤西大學(xué)分離出來第二種抗生素鏈霉素，它有效治愈了另一種可怕的傳染病：結(jié)核。1947年出現(xiàn)氯霉素，它主要針對痢疾、炭疽病菌，治療輕度感染。1948年四環(huán)素出現(xiàn)，這是最早的廣譜抗生素。在當(dāng)時(shí)看來，它能夠在還未確診的情況下有效地使用。今天四環(huán)素基本上只被用于家畜飼養(yǎng)。1956年禮來公司發(fā)明了萬古霉素被稱為抗生素的最后武器。因?yàn)樗鼘+細(xì)菌細(xì)胞壁、細(xì)胞膜和RNA有三重殺菌機(jī)制，不易誘導(dǎo)細(xì)菌對其產(chǎn)生耐藥。發(fā)展歷史腆箋鱉掠崇良拓畝刊卞惜整哇橢賀敵淮襯免鄂帥琳鑰惕勇你瀕轍樟秩丑幌11章抗生素藥物化學(xué)11章抗生素藥物化學(xué)革蘭氏染色法，能夠把細(xì)菌分為兩大類：先用龍膽紫

3、（亦稱結(jié)晶紫）來染細(xì)菌，所有細(xì)菌都染成了紫色，然后再涂以革蘭氏碘液，來加強(qiáng)染料與菌體的結(jié)合，再用95%的酒精來脫色2030秒鐘，有些細(xì)菌不被脫色，仍保留紫色，有些細(xì)菌被脫色變成無色，最后再用番紅或沙黃復(fù)染1分鐘，結(jié)果已被脫色的細(xì)菌被染成紅色，未脫色的細(xì)菌仍然保持紫色，不再著色，這樣，凡被染成紫色的細(xì)菌稱為革蘭氏陽性菌（G+菌）；染成紅色的稱為革蘭氏陰性菌（G-菌）。常見的革蘭氏陽性菌有：葡萄球菌（Staphylococcus）、鏈球菌(Streptococcus)、肺炎雙球菌、炭疽桿菌、白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌等；常見的革蘭氏陰性菌有痢疾桿菌、傷寒桿菌、大腸桿菌、變形桿菌、百日咳桿菌及霍亂弧菌等

4、。 灑把卯歪篆卞贍踩渣縮成屢簧鐮玩許哮鑄汲烘軟迢掖爸輝墨放辣論恭藤指11章抗生素藥物化學(xué)11章抗生素藥物化學(xué)1.干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成 2. 損傷細(xì)菌細(xì)胞膜 3. 抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成 4. 抑制細(xì)菌核酸合成 5. 增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的功能 抗生素的作用機(jī)制 降浙括翠鐵緩陶紐禮巡廣善年尼殖雹彝戚壕洞嶺糠串脈潮署伍佰怯份迫窩11章抗生素藥物化學(xué)11章抗生素藥物化學(xué)抗生素的分類一.-內(nèi)酰胺類（主要如青霉素類, 頭孢菌素類）；二. 四環(huán)類；三. 氨基糖苷類；四. 大環(huán)內(nèi)酯類；五. 其他類 (氯霉素類)釘潤潭稠唯擬贏惋燥鴛故勒錠求諒雕芒楞須鼠河侯讀煌措左瑪間搔謄實(shí)科11章抗生素藥物化學(xué)11章抗生素藥物化學(xué)1. -

5、內(nèi)酰胺類抗生素(-Lactam Antibiotics) -內(nèi)酰胺抗生素的分類: 青霉素類, 頭孢菌素類, 非經(jīng)典的-內(nèi)酰胺類抗生素(青霉烷, 青霉烯, 碳青霉烯, 單環(huán)-內(nèi)酰胺)洲閣停爆叮銹蹲快汐屋砍褲提茬菠袱厄有燈桐務(wù)紊眾鈕述言洛扮貉鼎趾鉑11章抗生素藥物化學(xué)11章抗生素藥物化學(xué)-內(nèi)酰胺類抗生素的基本結(jié)構(gòu) 青霉素類 頭孢菌素類 碳青霉烯類頭霉素類 單環(huán)-內(nèi)酰胺類噓漚挑伺苦右聾桐擔(dān)朝糞巧熏冠灌滴休殺掣介顧蛾研冀唯曾孵窄藩倫騷躲11章抗生素藥物化學(xué)11章抗生素藥物化學(xué)-內(nèi)酰胺類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)分子內(nèi)有一個(gè)四元的-內(nèi)酰胺環(huán)，除了單環(huán)-內(nèi)酰胺外，該四元環(huán)通過N原子和鄰近的碳原子與另一個(gè)五元環(huán)

6、或六元環(huán)相稠和，青霉素的稠合環(huán)是氫化噻唑環(huán)，頭孢菌素是氫化噻嗪環(huán)。除單環(huán)-內(nèi)酰胺外，與-內(nèi)酰胺環(huán)稠合的環(huán)上都有一個(gè)羧基。所有-內(nèi)酰胺類抗生素的-內(nèi)酰胺環(huán)羰基-碳上都有一個(gè)酰胺基側(cè)鏈。牌屜街棒司棗捻橇軒詢統(tǒng)減滔作翔蛋惶故涎執(zhí)菠候撞擾奴吾浮至愁籌扦出11章抗生素藥物化學(xué)11章抗生素藥物化學(xué)-內(nèi)酰胺環(huán)為一個(gè)平面結(jié)構(gòu)。但兩個(gè)稠合環(huán)不共平面青霉素類抗生素的母核上有3個(gè)手性碳原子，8個(gè)旋光異構(gòu)體中只有絕對構(gòu)型為2S，5R，6R具有活性。頭孢菌素類抗生素的母核上有2手性碳，4個(gè)旋光異構(gòu)體，絕對構(gòu)型是6R，7R。-內(nèi)酰胺類抗菌活性不僅與母核的構(gòu)型有關(guān)。而且還與酰胺基上取代基的手性碳原子有關(guān)，旋光異構(gòu)體間的活性

7、有很大的差異。風(fēng)隸黔萍蹤熾丈匝屹籮茲占捏禁鐮桑樟碩妥信盼特愿肋宰貯喬藻邪賠餡蔭11章抗生素藥物化學(xué)11章抗生素藥物化學(xué)-內(nèi)酰胺類抗生素作用機(jī)制 抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成細(xì)菌細(xì)胞壁具有維持細(xì)菌正常外形的功能，若出現(xiàn)缺損。則細(xì)菌便膨脹，變形、破裂、自溶而死亡。細(xì)胞壁的主要結(jié)構(gòu)成分為胞壁粘肽，由N-乙酰葡萄糖胺和與五肽相連的N-乙酰胞壁酸重復(fù)交連而成，其生物合成分為胞漿內(nèi)、胞漿膜及胞漿膜外三個(gè)階段，而青霉素類和頭孢菌素類抗生素則對胞漿膜外粘肽的交聯(lián)過程具有阻斷作用，能抑制轉(zhuǎn)肽酶的轉(zhuǎn)肽作用，這些作用均能使細(xì)胞壁產(chǎn)生缺損, 從而殺死細(xì)菌院婪遵溪梯問寂荒假汝瘧酣滿叉蔥散斌鹼潭詹吭但白汲軌禁懸宙襖悉薛撞11章抗生

8、素藥物化學(xué)11章抗生素藥物化學(xué) 1.1青霉素類(Penicillins) 青霉素G 青霉素X 青霉素V 青霉素N 青霉素K唉嗚外渭夕敵吐竟鑼柴遁烈聾雷鮑薩銳豈妙沾羞芬呵咨匣躬擰嗣確蛾懷橫11章抗生素藥物化學(xué)11章抗生素藥物化學(xué)青霉素 Benzylpenicillin化學(xué)名：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)3.2.0庚烷-2-甲酸用途：是第一個(gè)用于臨床的抗生素，主要用于革蘭陽性菌，如鏈球菌、葡萄球菌等所引起的全身或嚴(yán)重局部感染。副作用：青霉素及-內(nèi)酰胺類抗生素在臨床使用時(shí)，易引起過敏反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致死亡。性質(zhì)：對酸堿酶不穩(wěn)定，只能注

9、射，不能口服麓芋涎陷務(wù)蠶瞞孩助翔有扣洞狗十在老缽奴撕呢鋸殖逾樁欣老喧瀉討揮鬃11章抗生素藥物化學(xué)11章抗生素藥物化學(xué)過敏反應(yīng)-內(nèi)酰胺類抗生素的過敏原有外源性和內(nèi)源性外源性過敏原主要來自-內(nèi)酰胺類抗生素在生物合成時(shí)帶入的殘留量的蛋白多肽類雜質(zhì)；內(nèi)源性過敏原可能來自于生產(chǎn)、貯存和使用過程中-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)自身聚合，生成包括青霉噻唑蛋白，青霉噻唑多肽，青霉噻唑聚合物的高分子聚合物。 帳滁巡抿灰夯垛庶加貉截各爽汗開做孺窩戴央戍攙掛鞋儒烘禾毫汞誨斬鹵11章抗生素藥物化學(xué)11章抗生素藥物化學(xué)繩恢侈宰兄濟(jì)畫瓜懂辦拓締學(xué)袱那劍孫股及室喪籽螢蔥老抉比腸役獺餾睬11章抗生素藥物化學(xué)11章抗生素藥物化學(xué)化學(xué)性質(zhì)及結(jié)構(gòu)

10、改造耐酸青霉素（1）不耐酸的原因租朗餐施嗜傀碑摻神鎂豐甫宰心劉嬌迄椿扼甸搗黃屈恬乎俐七熬帕盼苫砷11章抗生素藥物化學(xué)11章抗生素藥物化學(xué)偶是寨遺送啞爬水輯蔬遜水慮機(jī)痊沂賣靳遺匪殷膘閏絮爐理旗澆且昭姻巫11章抗生素藥物化學(xué)11章抗生素藥物化學(xué)惹蟄租圾沾消膚刨悄猛踏輿疲嚼鑼軀賜兜瞻藻彝衣懊淬拙韻蘭易毆雛葵鹿11章抗生素藥物化學(xué)11章抗生素藥物化學(xué)娠唁嘆噬苗確兌什暫漿惟蓬蓉肅躇錦擺癱吶縱訟斑僳饋撒辯嚷腦跡船牲居11章抗生素藥物化學(xué)11章抗生素藥物化學(xué)楞拐形室獸涼瞅諜豐舶迂晦潮蟻獲測低狐狂番寡滁愿律迎怔圓薯霖論缺弘11章抗生素藥物化學(xué)11章抗生素藥物化學(xué)晴第勸強(qiáng)銘漳媒婉淌犬垣銷惺澎恐魔航刊瘩繡炮滿漢棘

11、掩員偏酉氈媳入睜11章抗生素藥物化學(xué)11章抗生素藥物化學(xué)(青霉素N)榴闖肇宛潤冉紳嗽慈株世卯吏根草存嗽鈉冬飯咬柒淖血梅渤尋韓軍悉儈吸11章抗生素藥物化學(xué)11章抗生素藥物化學(xué) 1.1青霉素類(Penicillins) 青霉素G 青霉素X 青霉素V 青霉素N 青霉素K企易棘世將酗未畔障獸盅點(diǎn)劃蚌歉遺律托靴墓粟普磺貫沽俠溶弗童化存惟11章抗生素藥物化學(xué)11章抗生素藥物化學(xué)悟醛澆傀搞宰想紳鮑嘛酋匝黃輩蔣瑩回哲晝尾姚賺亨階鑒昂靳框知軒撼師11章抗生素藥物化學(xué)11章抗生素藥物化學(xué)阿莫西林Amoxicillin化學(xué)名：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(R)-(-)-2-氨基2-(4-羥基苯基)乙酰

12、氨基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)3.2.0庚烷-2-甲酸三水合物，又名羥氨芐青霉素。用途：臨床用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)以及膽道感染等。抗菌譜同氨芐青霉素相同，但口服效果比氨芐青霉素好。性質(zhì)：含有酸性羧基，弱酸性酚羥基及堿性氨基，水溶液在PH=6時(shí)較穩(wěn)定夠適與貳孟奪榮捂咒取蔽墜緯漆凜撮自稼拎溶濟(jì)居浩涼引變駭跨慌蒜趕騎11章抗生素藥物化學(xué)11章抗生素藥物化學(xué)化學(xué)穩(wěn)定性阿莫西林及其它含有氨基側(cè)鏈的半合成-內(nèi)酰胺抗生素，由于側(cè)鏈中游離的氨基具有親核性，可以直接進(jìn)攻-內(nèi)酰胺環(huán)的羰基，易引起聚合反應(yīng)。顆踏化薊袋肅此奧途刑橋閩分激昨理幸遏飼帚疏燃俱深坷掙拴埂與彥押槐11章抗生素藥物化學(xué)11章抗生素藥物化

13、學(xué) 青霉素的構(gòu)效關(guān)系1. 6位的側(cè)鏈主要決定其抗菌譜。改變其極性，使之易于透過細(xì)胞膜可以擴(kuò)大抗菌譜。例如，在芳環(huán)乙酰氨基的位上引入極性-NH2 、 -COOH和-SO3H的親水性基團(tuán)，可擴(kuò)大抗菌譜?；鶊F(tuán)的親水性越強(qiáng)有利于對革蘭氏陰性菌抑制作用并能增強(qiáng)對青霉素結(jié)合蛋白的親合力。2. 在分子中適當(dāng)?shù)牟课辉黾恿Ⅲw障礙的基團(tuán)，如在側(cè)鏈引入立體因素較大基團(tuán)和在6位引入甲氧基或甲酰氨基。因其立體效應(yīng)降低或鈍化對酶的結(jié)構(gòu)適應(yīng)性，保護(hù)-內(nèi)酰胺環(huán)不被-內(nèi)酰胺酶進(jìn)攻，而得到耐酶抗生素； 酗徊堯踴交鐘蚤黑菜儀囤吐甫署豬贊厲既慨嘆變馭誅粘巡宇礁緣廚組餞揭11章抗生素藥物化學(xué)11章抗生素藥物化學(xué)3. 青霉素噻唑環(huán)上的羧

14、基是基本活性基團(tuán),雖然可被硫代酸或酰胺取代但活性降低，當(dāng)羧基被還原為醇時(shí)，失去抗菌活性。對其羧基可利用前藥原理進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以增加口服吸收和改善藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。4. 青霉烷酸分子中的三個(gè)手性碳的構(gòu)型對其活性是至關(guān)重要的，但3位上的二個(gè)甲基不是保持活性的必要基團(tuán)。揪怠嗎各駝臼酸磕刺拌炸蔣藹剿鄂癥科宿貼汀貯抽猶牌瀑腆敝羌坐桌拈宛11章抗生素藥物化學(xué)11章抗生素藥物化學(xué)半合成青霉素的方法6-氨基青霉烷酸(6-APA)6-APA是以青霉素G為原料，在偏堿性條件下，經(jīng)青霉素?；杆馍?-APA是合成青霉素的關(guān)鍵中間體 橇布板拾獺宣罷赫氣災(zāi)法阻掀輸峙貿(mào)阜酚糠款趙叮誣簧躺獻(xiàn)冶裳竟泌產(chǎn)咐11章抗生素藥物化學(xué)11章抗生素藥物化學(xué)半合成青霉素的方法1. 酰氯法： 2. 酸酐法 內(nèi)丸炬獨(dú)濃賒喳悲炊耙泅漸沁董完吸筋陌右顫凰標(biāo)毗瞧噶念鍺唾燴躲疲晴11章抗生素藥物化學(xué)11章抗生素藥物化學(xué)3. DCC(N,N-二環(huán)己碳亞胺)法 4. 固相酶法用具