Hp醫(yī)學基礎知識和治療

1、Hp醫(yī)學基礎知識和治療一 Hp概述 Hp流行病學 Hp醫(yī)學基礎 Hp診斷 Hp根除治療Hp概述 Hp由1982 澳大利亞學者沃倫(Robin Warren)和馬歇爾(Barry Marshall)首次發(fā)現(xiàn)。發(fā)現(xiàn)其與胃炎和胃潰瘍等疾病有密切聯(lián)系。 馬歇爾（Marshall）沃倫（Warren）Hp發(fā)現(xiàn)歷程表彰他們發(fā)現(xiàn)了導致胃炎和胃潰瘍的細菌幽門螺桿菌通過發(fā)現(xiàn)Hp，使胃潰瘍從原先的慢性病，變成了一種“采用短療程的抗生素和酸分泌抑制劑就可治愈的疾病 2005年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獲得者Hp發(fā)現(xiàn)歷程 幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是一種單極、多鞭毛、末端鈍圓、螺旋形彎曲的

2、細菌。革蘭氏染色陰性, 為微需氧菌。Hp生理學及生物學特征 Hp生理學及生物學特征 根據(jù)Hp是否表達細胞毒素相關抗原A (CagA)和空泡毒素A(VacA)， 把Hp 分為型菌株(CagA+，VacA+)和II型菌株(CagA-，VacA-)。氨云炎癥Hp生理學及生物學特征 幽門螺桿菌感染是慢性活動性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關淋巴組織(MALT) 淋巴瘤和胃癌的主要致病因素。 1994年世界衛(wèi)生組織/國際癌癥研究機構(gòu) (WHO/IARC) 將幽門螺桿菌定為類致癌原 Hp生理學及生物學特征 Hp 的流行病學 Hp 的流行病學 Hp發(fā)病率的高低與社會經(jīng)濟水平，人口密集程度，公共衛(wèi)生條件以及水源供

3、應有較密切的關系 全球約有近半數(shù)人口感染Hp 。 我國自然人群的Hp感染率為40%90% (平均59%),最低為廣東(42%),最高為西藏(90%) 。全球幽門螺旋桿菌感染的發(fā)生率西 歐30-50%東歐70-90%美國/加拿大30-40%亞洲70-80%拉丁美洲70-90%非 洲70-90%澳大利亞 20% 發(fā)達國家Hp感染率低 不發(fā)達國家Hp感染率高HP的傳播途徑 “口-口”傳播“糞-口”傳播 “胃-口”傳播 醫(yī)源性傳染傳播 講究個人衛(wèi)生 常洗手 勤刷牙 勿食被污染的食品 實行分餐制等等如何預防Hp Hp的基礎研究 Hp致病機理Hp感染的病理學過程 Hp 通過與胃上皮細胞表面的特異性糖脂受體

4、結(jié)合而粘附于胃粘膜表面，釋放CagA和VacA等毒素損傷胃黏膜 另外Hp粘附引起機體的免疫反應，產(chǎn)生強烈的炎癥反應，最終導致上皮細胞損傷萎縮和化生，引起胃腸道相關疾病。Hp與病變部位關系Hp 主要分布于幽門竇部、胃粘膜粘液層下及胃小凹或淺層腺管內(nèi)Hp與酸相關性疾病Hp與酸相關性疾病 所有的Hp感染者均會發(fā)展成胃炎-胃竇為主的胃炎或全胃炎 15%-20%的Hp感染者會發(fā)展成消化性潰瘍 Hp感染者發(fā)生胃癌和MALT淋巴瘤的風險較未感染人群增高了2-6倍世界胃腸病學組織(WGO-OMGE)臨床指南發(fā)展中國家幽門螺桿菌感染.胃腸病學. 2007;12(1):40-52.Hp與酸相關性疾病Hp與胃炎關系

5、概述 慢性胃炎系指不同病因引起的各種慢性胃粘膜炎性病變 Hp感染后引起胃黏膜的炎癥反應，導致胃黏膜充血、水腫，甚至出血、糜爛。 慢性胃炎在我國發(fā)病率達60%，95%以上慢性胃炎患者都有Hp感染Hp與胃炎關系機制 Hp通過某種途徑進入胃后，與上皮細胞的特異性受體結(jié)合, 促進其粘附 另外Hp 可分泌趨化因子, 引起白細胞侵潤，導致胃粘膜構(gòu)成損害 Hp 在胃粘膜可促進多種炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生或增多,加劇炎癥反應 某些Hp 菌株具有空泡毒素,可導致上皮細胞的空泡損害,促進胃粘膜炎癥形成Hp與消化性潰瘍關系 發(fā)病率為10.3-32.5%，南方北方，農(nóng)村城市。其中十二指腸潰瘍多發(fā)生于青年人,胃潰瘍多發(fā)于老年人,

6、兩者發(fā)病率為4-5:1.一般認為十二指腸潰瘍不會癌變，而胃潰瘍則可能癌變（癌變率為618）。 臨床癥狀主要表現(xiàn)為局限性、緩慢性和節(jié)律性腹部疼痛，多局限于上腹部。 80-90%的胃潰瘍患者和90-100%的十二指腸患者有Hp感染 Hp陽性者，潰瘍一年復發(fā)率58%，Hp陰性者僅為2.6%Hp與消化性潰瘍關系 幽門螺旋桿菌對胃黏膜主要靶點： 黏膜的上皮細胞 固有膜的血管內(nèi)皮細胞 蛋白酶裂解胃黏膜糖蛋白 磷酸脂酶 破壞上皮細胞脂質(zhì)膜 Hp 白細胞三烯利于胃酸直接接觸胃粘膜 血小板激活因子毛細血管血栓形成 趨化炎細胞的因子加重炎癥損傷利于胃酸進入 尿素酶趨化游離氨生成 趨化中性粒細胞 釋放髓過氧化物酶次

7、氯酸 分泌損傷胃黏膜Hp與胃潰瘍形成關系一氯化氨Hp與消化性潰瘍關系 漏屋假說 胃泌素聯(lián)系學說Hp與GERD關系GERD主要是食管下端括約肌(LES) 不適當遲緩或經(jīng)常處于松弛狀態(tài)，并有反流物引起食管粘膜損害，食管對反流物清除功能削弱等因素所致GERD在我國的發(fā)病率為%，低于歐美14-15%的發(fā)病率。在我國有25%的GERD患者有HP感染目前就Hp感染在GERD中作用一直存在爭議 ，有學者認為Hp在GERD中其保護因素，也有學者認為幽門螺旋桿菌與GERD無相關性 Hp與胃MALT淋巴瘤 胃MALT(Mucosa-associated lymphoid tissue)淋巴瘤是以Hp相關慢性胃淋巴

8、組織增生為背景發(fā)生的腫瘤。 胃MALT淋巴瘤中Hp感染率達85100% 有大量的動物實驗以及體外實驗，證實了Hp可以導致胃MALT淋巴瘤的發(fā)生。Hp與胃癌關系 我國胃癌患者每年死亡約36萬人 , 占癌癥死亡率的25%58.99% 的胃癌患者有Hp感染，但是只有1%的Hp感染者最后發(fā)展為胃癌Hp感染慢性胃炎萎縮型胃炎腸上皮化生不典型增生胃癌Hp與胃癌關系 正常輕度中度重度單個核細胞萎縮化生Hp與其他疾病的研究 Hp與血液系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)和自身免疫系統(tǒng)等疾病都有直接或間接聯(lián)系 白楊,王繼德,張亞力等. 幽門螺桿菌感染與胃腸外疾病的關系. 廣東省消化年會, 2008 Hp感染的診斷 Hp

9、的診斷侵入性檢測方法 非侵入性檢測方法 快速尿素酶試驗(RUT) 13C或14C尿素呼氣試驗(UBT) 胃黏膜直接涂片染色鏡檢 15尿氨排泄試驗 胃黏膜組織切片染色鏡檢 糞便Hp抗原檢測 細菌培養(yǎng) 血清及分泌物（唾液、尿液等）抗體檢測 基因檢測方法 基因芯片和蛋白芯片檢測 免疫檢測尿素酶 Hp的診斷診斷方法的優(yōu)缺點 Hp感染診斷標準細菌培養(yǎng)、快速尿素酶試驗、尿素呼吸試驗、使用單克隆抗體的糞便Hp抗原檢測中任一項陽性者Hp形態(tài)學（涂片、組織學染色或免疫學染色）、免疫學（血清及分泌物抗體檢測、糞便Hp抗原檢測）、基因檢測任二項陽性者Hp感染根除的診斷標準 推薦首選非侵入性技術(shù)，在根除治療結(jié)束至少4

10、周后進行：13C或14C尿素呼氣試驗陰性者單克隆抗體檢測糞便Hp抗原陰性者基于胃竇和胃體兩部位取材的快速尿素酶試驗陰性者Hp根除的治療 Hp根除的適應癥Hp的治療藥物 制酸藥類 抑酸藥類 胃粘膜保護類 抗菌藥 Hp疫苗制酸類 此類藥物主要是以中和體內(nèi)胃酸為手段，減少胃酸為目的。 碳酸氫鈉片、鋁鎂加混懸液等。 體內(nèi)胃酸過多，容易傷害胃粘膜。因此，可以通過中和過多胃酸，達到保護胃粘膜目的，從而起到治療胃病的作用。 胃粘膜保護類 此類藥物主要是以藥物附著在胃粘膜，將胃內(nèi)液體與胃粘膜隔離，從而起到保護胃粘膜的作用，達到治療胃病的目的。 主要藥物：枸櫞酸鉍膠囊、膠體酒石酸鉍膠囊等。胃粘膜保護類藥物通過營

11、造適當環(huán)境，依靠患者胃體自身的修復功能治療疾病。 抗菌藥類 臨床上主要使用的抗生素有克拉霉素、甲硝唑/替硝唑、阿莫西林、莫西沙星、四環(huán)素和呋喃唑酮通?？股卦谒嵝原h(huán)境（PH70%克拉霉素的耐藥率20%阿莫西林的耐藥率為2.7%2005年-2006年由中華醫(yī)學會消化病學分會幽門螺桿菌學組組織進行的全國Hp對抗生素耐藥菌株流行病學調(diào)查結(jié)果Hp疫苗 2009年4月獲國家新藥證書 第三軍醫(yī)大學鄒全明教授研究團隊 預防幽門螺桿菌感染的保護率大于72.1% Hp治療療程 3天：7天：10天：14天 ： Hp 根除率90% 療程短 不良反應少 潰瘍愈合快 依從性好 不易產(chǎn)生耐藥性 價格低廉 理想的治療方案我

12、國關于幽門螺桿菌的共識意見的形成第一次：1999年，海南會議，提出的“我國對Hp若干問題的共識意見-海南共識”，該共識于2000年發(fā)表第二次：2003年，安徽桐城會議，提出的“第二次全國Hp感染處理共識意見-桐城共識” ，于2004年發(fā)表第三次：2007年，江西廬山，召開的“第三屆全國Hp感染處理共識意見”會議，提出的全國Hp共識意見2003年來，我國對Hp處理中的一些重要問題又有新的認識和新的見解，2000年歐洲Maastricht-2共識報告以及2005年歐洲Maastricht-3共識報告對我國的啟示Hp根除治療方案 鑒于Hp耐藥菌株增加，三聯(lián)療法對Hp的根除率下降，建議在克拉霉素耐藥率

13、高于15-20，或甲硝唑耐藥率高于40的地區(qū)，有條件的單位進行藥敏試驗，或直接用含鉍劑的四聯(lián)方案； 文獻顯示適當增加療程可提高根除率，10天療法優(yōu)于7天，14天優(yōu)于10天，可根據(jù)情況適當延長療程根除Hp方案 單一用藥 Hp的根除率為0-20% 二聯(lián)療法 鉍劑+抗生素或PPI+抗生素組合 Hp 平均根除率為50 %80 % PPI三聯(lián)療法（一線治療） Hp根除率達68-100% ，由于克拉霉素和甲硝唑耐藥，療效不斷下降。 應對措施： 使用新的抗生素：左氧氟沙星、呋喃唑酮、四環(huán)素、利福布丁 延長療程，由7天延長到10天或14天 采用序貫療法當甲硝唑耐藥率40% PPI（標準劑量.bid）+ 甲硝唑

14、（400mg. bid）+克拉霉素（500mg. bid）/阿莫西林（1000mg. bid） *7天/10天/14天當克拉霉素耐藥率15-20% PPI（標準劑量.bid）+克拉霉素（500mg. bid）+甲硝唑（400mg. bid）/阿莫西林（1000mg. bid） *7天/10天/14天 對甲硝唑和克拉霉素耐藥 PPI（標準劑量.bid）+呋喃唑酮（）+阿莫西林（） *7天 PPI（標準劑量.bid）+左氧氟沙星（200mg.bid 或）+阿莫西林（） *7天/10天 PPI三聯(lián)療法（一線治療） 含鉍劑三聯(lián)療法 RBC三聯(lián)法 HP根除率為66-98%。 HP根除率相當于或優(yōu)于傳統(tǒng)P

15、PI三聯(lián)。單獨鉍劑（枸櫞酸鉍或膠態(tài)鉍）三聯(lián) Hp根除率為50 %-70 % 。耐藥時根除率下降副作用發(fā)生頻率高, 病人耐受性差 療效稍遜于PPI三聯(lián)療法四聯(lián)療法 標準的鉍三聯(lián)基礎上加上PPI Hp根除率為% 弊?。?服用藥片數(shù)量大 給藥頻率高 不良反應發(fā)生率高 一線方案 PPI（標準劑量.bid）+ 鉍劑(220mg.bid)+ 克拉霉素（500mg. bid）+阿莫西林（） *7天/10天/14天 PPI（標準劑量.bid）+ 鉍劑(220mg.bid)+ 克拉霉素（500mg. bid）+甲硝唑（400mg. bid）/呋喃唑酮（） *7天/10天/14天。 二線方案 PPI（標準劑量.b

16、id）+ 鉍劑(220mg.bid)+ 甲硝唑（400mg. bid）+四環(huán)素（）/四環(huán)素（） *7天/10天/14天。 PPI（標準劑量.bid）+ 鉍劑(220mg.bid)+ 呋喃唑酮（）+四環(huán)素（）/四環(huán)素（） *7天/10天/14天 PPI（標準劑量.bid）+ 鉍劑(220mg.bid)+ 呋喃唑酮（）+阿莫西林（） *7天/10天/14天 四聯(lián)療法 序貫療法 前5天：PPI+阿莫西林 后5天：PPI+克拉霉素+替硝唑 Hp根除率達93.74%，優(yōu)于7天或10天標準三聯(lián)法 序貫療法傳統(tǒng)三聯(lián)療法抗生素種類3種2種根除療程10天7-10天Hp根除治療方案初治使用三聯(lián)方案者，初治療方案中的四聯(lián)方案仍可作為補救治療的首選方案文獻顯示適當增加療程可提高根除率，10天療法優(yōu)于7天，14天優(yōu)于10天，可根據(jù)情況適當延長療程個體化治療對于多次根除治療失敗者，應給予個體化治療：了解患者以前治療時用藥的依從性，判斷治療失敗原因根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選擇抗生素根據(jù)患者以前治療所有藥物選擇抗生素序貫治療對Hp根除失敗者有較好的根除率，可考慮用于個體化治療推薦使用的其它抗生素：如喹諾酮類、呋喃唑酮等對于多次治療失敗者，可考慮讓患者停藥一段時間（2-3個月），讓細菌恢復對藥物的敏感性，以提高根除率 Hp根除失敗原因（1） Hp菌