難治性腎病綜合征概述和治療進展

1、難治性腎病綜合征概述和治療進展內(nèi)容概述什么是難治性腎病綜合征造成“難治”的原因難治性腎病綜合征治療進展腎病綜合征的分類和常見病因分類兒童青少年中老年原發(fā)性MCDMsPGNMPGNFSGSMNMCD繼發(fā)性過敏性紫癜腎炎乙肝病毒相關(guān)腎炎先天性腎病綜合征SLE腎炎過敏性紫癜腎炎乙肝病毒相關(guān)腎炎糖尿病腎病腎淀粉樣變性骨髓瘤性腎病淋巴瘤或?qū)嶓w腫瘤性腎病MCD和MsPGN對激素的治療反應激素敏感型激素依賴型激素抵抗型激素敏感型單次發(fā)病-迅速緩解如6周仍效果差，應腎活檢復發(fā)不常復發(fā)頭6個月內(nèi)1次，1年內(nèi)3次經(jīng)常復發(fā)6個月內(nèi)2次，1年內(nèi)3次激素依賴Steroid dependent激素有效減量中復發(fā)停用激素2

2、周內(nèi)復發(fā)激素抵抗型激素治療無效兒童：8周成人：12周FSGS：16周?根據(jù)病理類型決定進一步治療原發(fā)性腎病綜合征(臨床診斷)兒童及青少年中、老年單純性腎病綜合征腎病綜合征伴腎炎綜合征(P)規(guī)范化治療有效812周后按規(guī)范撤藥激素無效抵抗激素依賴穩(wěn)定除外可逆因素腎活檢定期復查UP, BP, RF腎活檢、臨床-病理確診MCD輕系摸MNFSGSMPGN激素和免疫抑制劑“難治”的可逆性誘因有合并癥感染血栓栓塞合并癥蛋白質(zhì)代謝紊亂?急性腎衰竭治療方案糖皮質(zhì)激素應用中的問題感染痤瘡局部治療為主：碘酒和酒精隱性感染口腔、肛周膿腫等：切開引流特發(fā)性腹膜炎壓痛（-），反跳痛（+），腹水WBC去除感染合并癥及其治療

3、1腎病綜合征血栓栓塞疾病分類例數(shù)RVT% 膜性腎病261246.2 系膜增生性腎炎221045.5 IgA腎病10440 微小病變腎病14750 膜增殖性腎炎30 腎局灶硬化21 腎增生硬化或局灶增生硬化22 其他原發(fā)腎小球病41 狼瘡腎炎11654.5 腎淀粉樣變32 過敏性紫癜31合計1004646程蕙芳等。中華醫(yī)學雜志 1992；72（7）：416-419合并癥及其治療2腎靜脈血栓形成的分布疾病分類RVT的分布1個II度分支2個II度分支2個以上分支或主干膜性腎病606系膜增生性腎炎442IgA腎病211微小病變腎病331腎增生硬化或局灶硬化310過敏性紫癜100腎淀粉樣變101狼瘡腎炎

4、123合計211114程蕙芳等。中華醫(yī)學雜志 1992；72（7）：416-419腎靜脈血栓形成的分布二級以下分支血栓形成不影響激素的療效蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良機體抵抗力差蛋白結(jié)合物質(zhì)的丟失：如激素類甲狀腺激素：影響對激素的敏感性生長激素：長期缺乏可影響生長合并癥及其治療3急性腎衰竭腎病綜合征合并特發(fā)性ARF腎前性氮質(zhì)血癥嚴重水腫血容量相對不足實際GFR小于50ml/min應用利尿劑應用ACEI和/或NSAID合并癥及其治療4利尿劑噻嗪類利尿劑，如氫氯噻嗪可降低腎小球濾過率（GFR）袢利尿劑不影響腎小球濾過率進一步降低有效血容量有效擴容前提下使用滲透性利尿劑一過性提高血漿膠體滲透壓，回吸組織中水分腎小

5、管內(nèi)液高滲，減少水、鈉重吸收常用不含鈉的低分子右旋糖酐和706代血漿分子量為萬Da250ml 靜點，一般不超過每周2次隨后加用袢利尿劑可增強利尿效果少尿患者慎用可與腎小管TH蛋白形成管型，阻塞腎小管，誘發(fā)“滲透性腎病”，導致急性腎衰竭使用血漿制品注意事項輸入的蛋白多于24 48小時內(nèi)由尿中排出腎小球高濾過腎小管高代謝腎病綜合征應慎用有心臟病者慎用 心力衰竭傳染疾病影響激素療效損害腎功能只用于頑固性水腫，其它利尿措施無效時使用減少尿蛋白的藥物持續(xù)大量蛋白尿影響腎功能腎小球高濾過加重腎小管-間質(zhì)損傷促進腎小球硬化腎病綜合征不推薦首選ACEI降低腎小球內(nèi)壓可降低腎小球濾過率（特別是血容量不足、應用利

6、尿劑和NSAID時）NSAID收縮入球小動脈，降低腎小球內(nèi)壓腎小球包曼氏囊入球小動脈出球小動脈“難治”的可逆性誘因有合并癥感染血栓栓塞合并癥蛋白質(zhì)代謝紊亂?急性腎衰竭治療方案糖皮質(zhì)激素應用中的問題糖皮質(zhì)激素應用的注意事項有效后撤藥過快療程不足足療程后撤藥過快嚴重水腫糖皮質(zhì)激素片劑不能有效吸收靜脈制劑：MP-40mg/d肝功能差強的松龍臨床常用各種糖皮質(zhì)激素的特點劑型半效期*抗炎能力水鈉潴留等效劑量考的松8-12h0.81.025mg氫可的考8-12h1.01.020mg潑尼松12-36h3.50.85mg潑尼松龍12-36h40.85mg甲潑尼龍12-36h54mg阿塞松12-36h54mg地

7、塞米松36-54h300.75mg*半衰期可因同時應用其它藥物而發(fā)生變化聯(lián)合用藥對糖皮質(zhì)激素藥物代謝的影響GC增加清除%減少清除%MP卡馬西平苯巴比妥苯妥英利福平（哮喘者激素失效）208341478酮康唑三乙酰竹桃霉素紅霉素克拉霉素口服避孕藥6050-7050-7050-7050強的松 龍利福平抗酸藥（減少生物利用度）卡馬西平苯巴比妥苯妥英417976酮康唑口服避孕藥2750其他經(jīng)常使用的藥物?!糖皮質(zhì)激素藥物代謝異常的處理高清除、對激素無效、無明顯副作用停用干擾藥物而不是激素加量，不然達不到治療濃度聯(lián)合應用癲癇藥物，MP強的松（龍）分次服藥長效制劑腎病綜合征，大量蛋白尿狀態(tài)下，聯(lián)合應用ACE

8、I、利尿劑和/或NSAID可引起腎前性氮質(zhì)血癥，對激素不敏感去除誘因繼續(xù)腎病綜合征的免疫抑制治療有效難治難治性腎病綜合征的治療（MCD和MsPGN）糖皮質(zhì)激素細胞毒藥物環(huán)磷酰胺環(huán)孢素AFK506嗎替麥考酚酯來氟咪特原發(fā)性腎病綜合征(臨床診斷)兒童及青少年中、老年單純性腎病綜合征腎病綜合征伴腎炎綜合征(P)規(guī)范化治療有效812周后按規(guī)范撤藥激素無效抵抗激素依賴穩(wěn)定除外可逆因素腎活檢定期復查UP, BP, RF腎活檢、臨床-病理確診MCD輕系摸MNFSGSMPGN激素和免疫抑制劑應用強的松治療的方案起始足量1mg/kgd口服812周，一般40 60mg/d慢減足量治療后每2周左右減10%。20mg

9、/d后更慢長期以最小有效劑量（10mg/d）維持半年左右細胞毒及免疫抑制劑作用機理 烷化劑 B淋巴細胞 T淋巴細胞 MMF環(huán)孢素AFK506DNA和RNA從頭合成LEF體細胞calcineurin環(huán)磷酰胺（CTX）原理腎臟排泄（95%）用法：用于原發(fā)和繼發(fā)性腎臟病1-2mg/kg/d，Bid2BSA, iv Ccr30ml/min，0. 5g/m2BSA肝臟羥化酶CTX丙烯醛結(jié)合DNA磷酸酰胺氮芥膀胱毒性轉(zhuǎn)錄和翻譯瘤可寧（苯丁酸氮芥）原理國外治療難治性腎病綜合征有效本科用于治療MN效果差可維持用藥劑量：瘤可寧苯乙酸氮芥結(jié)合DNA轉(zhuǎn)錄和翻譯CTX和瘤可寧臨床應用的注意事項胃腸道癥狀較常見性腺抑制

10、與累計劑量和年齡相關(guān)骨髓抑植，血液系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)生率監(jiān)測血常規(guī)肝損害監(jiān)測肝功能CTX：出血性膀胱炎/膀胱腫瘤充分水化2-巰基乙烷硫酸鹽（MESNA）: 中和丙烯醛，劑量為CTX的20%終生監(jiān)測尿常規(guī)Immunophilin (親免素) 結(jié)合劑Immunophilin可結(jié)合一系列免疫抑制劑環(huán)孢素A（CsA）普樂可復（ FK506, tacrolimus）雷帕霉素（rapamycin, sirolimus） ImmunophilinsCyclophilins：結(jié)合CsAFK506 結(jié)合蛋白（FKBPs)結(jié)合FK506和雷帕霉素ParvulinsCalcineurin（鈣調(diào)磷酸酶）CsA/cyclo

11、philin和FK506/FKBPs的靶點CsA和FK506屬于Calcineurin抑制劑CalcineurinCsA/CyPFK506/KFBPs-TCRSrc, Syk, AdaptorsPLCCa 2+NFATMEF2NFBT-cell activationCytokine gene transcriptionCsA和FK506的特點比較CyclosporineCyclic undecapeptideBinds cyclophilinsDoes not bind FKBPsInhibitor of calcineurin phosphatase activityInhibitor of

12、 cyclophilin rotamase activityRegulate gene transcriptionTacrolimusMacrolide antibioticBinds FKBPsDoes not bind cyclophilinsInhibitor of calcineurin phosphatase activityInhibitor of FKBP rotamase activityRegulate gene transcription環(huán)孢素二線藥物用于難治性腎病綜合征用法5mg/kgd，分2次口服血濃度谷值100-200ng/ml2-3個月后緩慢減量共服半年左右副作用腎

13、毒性肝毒性高血壓高尿酸多毛牙齦增生價格昂貴CyA的腎毒性血管損傷（內(nèi)皮細胞損傷）血管收縮（腎素產(chǎn)生、釋放增多） 系統(tǒng)性高血壓腎內(nèi)血管收縮腎臟低灌注、低濾過慢性CsA腎病PTC間質(zhì)成纖維細胞CyA+TGFTubulotoxicity間質(zhì)纖維化Collagen SynthesisMMP ActivityACEI- IGF-I-FK506已經(jīng)應用于器官移植系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡腎炎國內(nèi)多家臨床觀察難治性腎病綜合征北大醫(yī)院已經(jīng)啟動膜性腎病的臨床觀察FK506治療狼瘡腎炎的初步觀察5例彌漫增殖性狼瘡腎炎FK506開始劑量3mg/d，治療量2-6mg/d 維持藥物全血濃度（2-15ng/ml）強的松初始劑量

14、，4-6周減量，6個月減至10mg/d-15mg/d觀察6個月 劉玉春等。中國實用內(nèi)科 2004療效及安全性2例完全緩解，3例部分緩解SLEDAI：下降為血清白蛋白全部恢復正常：早尿蛋白均下降50%以上，4例血尿轉(zhuǎn)陰。腎功能恢復或保持正常4例重復腎活檢，AI由顯著下降為副作用：3例ALT升高、2例出現(xiàn)胃腸道癥狀、2例血糖升高、1例肺部感染，均為一過性。 劉玉春等。中國實用內(nèi)科 2004治療前后腎臟病理的變化（6月）治療前治療前治療后嗎替麥考酚酯（MMF）免疫抑制劑，二線用藥選擇性抑制T、B淋巴細胞近期短期治療腎病綜合征的初步經(jīng)驗對于激素依賴型、激素抵抗型有效可使激素順利撤下副作用可耐受價格昂貴

15、嗎替麥考酚酯（MMF）高效、選擇性、非競爭性、可逆性的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶（IMPDH）抑制劑抑制鳥嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成途徑作用機理MMFMPAIMPDHDe novo purine synthesis-MMF聯(lián)合激素治療輕微病變MCD輕系膜中系膜共計完全緩解29112部分緩解3227無效0000共計511319趙明輝等 中華醫(yī)學雜志 2001；81（9）：528-531Zhao et al. Nephrology 2003;8(3)105-10918例輕微病變患者的起效時間趙明輝等 中華醫(yī)學雜志 2001；81（9）：528-531Zhao et al. Nephrology 2003;8

16、(3)105-109MMF聯(lián)合激素治療膜性腎病MN-IMN-IIMN-III合計完全緩解1113部分緩解37010無效3115合計79218趙明輝等 中華醫(yī)學雜志 2001；81（9）：528-53112/18例膜性腎病患者的起效時間趙明輝等 中華醫(yī)學雜志 2001；81（9）：528-531 MMF聯(lián)合激素治療FSGS和MPGNFSGSMPGN合計完全緩解101部分緩解000無效213合計314趙明輝等 中華醫(yī)學雜志 2001；81（9）：528-531 不能耐受的副作用血紅蛋白下降1人在第四周退出觀察Hb由降至 停用MMF后Hb在1 周內(nèi)恢復至 結(jié) 論 MMF是一種治療原發(fā)性腎病綜合征較為

17、安全、有效的免疫抑制劑（半年的經(jīng)驗）非首選，二線用藥46例活檢證實原發(fā)性腎小球病接受MMF作為附加治療或主要治療3月對治療開始及結(jié)束時中位數(shù)UP/C及Scr進行比較 UP/C從4.7(range0.1,20.3) 1.1(0.1,14.3;P0.001) Scr 1.3 1.2mg/dl(NS) Salb 3.4 4.1g/L(P0.001) Schol 270 220mg/dl(P0.001) Choimc and Briggs WA. Kidney Int 2002MCD 5/6激素依賴患者激素被撤除 MN 17例中位數(shù)UP/C從（，） （，） Scr無明顯改變結(jié)論：經(jīng)驗性MMF治療在大多數(shù)原發(fā)性腎小球病耐受良好并達到撤除激素，改善NS和穩(wěn)定腎功能的目的。 Choimc and Briggs WA. Kidney Int 2002來氟米特（LEF）作用機理抑制嘧啶的從頭合成途徑抑制酪酸激酶的活性抑制NFkB的激活LEFA77 1726二氫乳清酸脫氫酶DHODHDe novo pyrimidine synthesis-來氟米特的臨床應用長期應用于類風濕性關(guān)節(jié)炎已經(jīng)應用于器官移植已經(jīng)用于原發(fā)性腎小