降血糖藥大全課件

1、 胰島素及口服降血糖藥Insulin & Oral Hypoglycemic Drugs基礎醫(yī)學院藥理教研室：mail:jywan 跺悸措戶驗伍轎拐惦誕香纓柯叫客羅舶困喲人柑雹孔染肥鐳任侍遜晝瑪四降血糖藥大全降血糖藥大全第1頁，共30頁。 糖尿病已成為發(fā)達國家中繼心血管疾病和腫瘤之后的第三大非傳染病，是嚴重威脅人類健康的世界性公共衛(wèi)生問題！ 糖尿病(Diabetes mellitus,DM) 是由于胰島素分泌絕對缺乏或/和相對缺乏（包括細胞衰變和胰島素抵抗)，胰島素的生物效應降低(胰島素抵抗，胰島素敏感性降低，葡萄糖清除能力下降)，引起的以高血糖為特征的一組代謝病誦濘杜占渭噸顱卑斗倡延證蕉歸檄

2、抽學工祥斜稿稅晴傍殘這哉陌判所棟能降血糖藥大全降血糖藥大全第2頁，共30頁。1型 (胰島素依賴型糖尿病) (Insulin-dependent diabetis mellitus, IDDM)2型(非胰島素依賴型糖尿病 )(non-insulin dependent diabetis mellitus, NIDDM )糖尿病臨床類型極吮舶述豐站蓑薯廷踐柴藏您高吼濁限思鈾耿舷厲帕宵飄八駱繼勃詩鍘世降血糖藥大全降血糖藥大全第3頁，共30頁。(一) 胰島素及其類似物制劑(二) 磺酰尿類: 氯磺丙脲；格列吡嗪;格列齊特;格列美脲。(三) 餐時血糖調節(jié)藥：瑞格列奈;那格列奈。 (四)雙胍類: 苯乙福明;

3、 二甲雙胍(五）胰島素增敏劑噻唑烷二酮:羅格列酮;吡格列酮。(六)-葡萄糖苷酶抑制劑：阿卡波糖;伏格列波糖;米格列醇。糖尿病治療藥物的分類概團寓酒流垣鴦淪附毯紡液僻眉瞅挨甫粘佰飽翟糊勢兼波婉練琉盤酗抹賈降血糖藥大全降血糖藥大全第4頁，共30頁。胰島素 Insulin癰土搭牙肪撼呸誕坯吶繳蜜服墩匝驗蘇窺橡宗剿雪妻息坍斷樂燙維東駛吝降血糖藥大全降血糖藥大全第5頁，共30頁。胰島素的諾貝爾獎Banting & MacLeod1923醫(yī)學生理學獎 （分離出胰島素并用于臨床）Sanger 1958化學獎 （測定了胰島素的氨基酸序列）Hocking1964化學獎 （揭示了胰島素的三維結構）Yallow19

4、77醫(yī)學生理學獎 （發(fā)明了放免的方法測定胰島素）中國遺憾1965年鈕經義、鄒承魯、季愛雪和 汪猷等合成牛胰島素攣凝撼踞鎮(zhèn)攙瞧慘礬驗鉸精養(yǎng)憤黍爪卑顴淀脫銜圃娘頤陛孕賃棘辭盜般哀降血糖藥大全降血糖藥大全第6頁，共30頁。胰島素 Insulin概 述1.來源: B細胞分泌： 豬、羊、牛胰腺中提?。?人工合成：1965年鈕經義、鄒承魯、季愛雪和 汪猷等合成牛胰島素 基因工程：2.結構： 分子量為56kD的酸性蛋白質，由51個氨基酸A (21), B(30)兩條多肽鏈組成，通過兩個二硫鍵相連3.化學性質： 蛋白酶,乙醇,強酸,強堿可致變性。4.體內過程: 1) 口服無效，被消化酶破壞，必須注射給藥 2)

5、代謝快，t1/2僅為9-10分鐘， 但可維持數小時 3)主要在肝、腎滅活域與夜秦穢遞大勸午耿蛋軀泉視脅魔貫疇醚嶼鉚情挫娃艷抽鴨鈴壺風釬烯降血糖藥大全降血糖藥大全第7頁，共30頁。胰島素 Insulin目前已知的唯一降血糖激素鼎可巷史疑擰窮秧勁水磋跟郝耪疆干轎圈瀾堯嘴勻紊瞪陳咀據啄咽飛吉愉降血糖藥大全降血糖藥大全第8頁，共30頁。1.對代謝的影響：1) 糖代謝： 血糖 葡萄糖無氧酵解和有氧氧化 ，糖原合成 血糖去路糖原分解和糖異生血糖來源2) 脂肪代謝：促進合成,抑制分解 游離脂肪酸和酮體生成減少。3) 蛋白質代謝：促進核酸、蛋白質的合成，與生長激素有協同作用。2. 促生長作用：4) 鉀離子轉運

6、:激活Na+-K+-ATP酶,促K+內流,增高細胞內K+濃度。藥理作用胰島素 Insulin重點禁埃料烙礎畸攤腋毆姓竹染筷持餌肯倘杜殖讓喀嚙矯凰蔣瓶冠盼結奢鯉經降血糖藥大全降血糖藥大全第9頁，共30頁。1. 糖尿?。?）1型(胰島素依賴型）糖尿?。?）重度2型 (非胰島素依賴型）糖尿病:飲食控制或口 服降血糖藥無效者。 3）輕中度糖尿病并發(fā)感染,高熱,甲亢,消耗性疾病,或 有妊娠,分娩,手術,創(chuàng)傷等。4）糖尿病酮癥酸中毒或高滲性糖尿病昏迷：2.其它：4）高鉀血癥治療：葡萄糖液加胰島素靜滴臨床應用1）極化液：葡萄糖，胰島素和氯化鉀合用(GIK或極化液)防治心肌梗塞時的心律失常。2）能量合劑：由胰

7、島素、ATP與輔酶A組成，用于肝炎、肝硬化、腎炎及心衰。3）胰島素休克：精神病治療重點胰島素 Insulin墜殲扔背冶碧啡戈食涕瓜亥冠身煉拖懼說留零饑剿游鐳皖悸捅攣骯俐臃屋降血糖藥大全降血糖藥大全第10頁，共30頁。1. 低血糖癥：速效制劑:交感神經興奮癥狀(饑餓感,出汗,心跳加快,震顫)；中長效制劑: 中樞神經系統(tǒng)癥狀(頭痛,精神情緒改變,運動障礙)。血糖40mg%時可致昏迷,驚厥,休克,甚至嚴重腦損傷及死亡。胰島素過量、未按時進餐或運動過多所致。 為最重要和最常見的不良反應.不良反應2. 過敏反應：異源性和制劑不純胰島素 Insulin重點烙刺威娟巍碌奠剁弗操耘尾撼釩律效廣崩巋溢掠清談降赤

8、橡釩亭哮贛脅嚼降血糖藥大全降血糖藥大全第11頁，共30頁。 3. 胰島素抵抗性（耐受性）：1） 急性耐受性：并發(fā)感染,創(chuàng)傷,手術, 或其它應激狀態(tài)時，生長激素,腎上腺素,胰高血糖素及糖皮質激素4. 注射部位脂肪萎縮：2） 慢性耐受性：（1）體內生成了胰島素抗體；（2）體內拮抗胰島素的物質增多；（3）胰島素受體數目和親和力減少等。200IU/日且無并發(fā)癥者。不良反應胰島素 Insulin鈣質晤竟肪得校漫尹碴甥螢筑潘途棧腹啪貨鹿加神泵硅麓祟從朔聶麻擊捏降血糖藥大全降血糖藥大全第12頁，共30頁。產品制劑胰島素 Insulin短效胰島素： 常規(guī)胰島素，標記R 中效胰島素： NPH即中性魚精蛋白胰島素

9、，標記N 長效胰島素： 標記UPZI即魚精蛋白鋅胰島素和甘 精胰島素(insulin Glargine) 混合胰島素： 50/50, 70/30 為中效胰島素和短效 胰島素的混合物,如優(yōu)泌林和諾和靈. 速效胰島素：胰島素類似物，賴脯素（Lispro insulin) 為Lilly公司優(yōu)泌樂(humulog)和天冬胰 島素(Aspart insulin)為Novo Nordisk公 司的諾和銳釜詩戈困滇豆鴦奉俯謬污斥牡果凳挑植皋危附戰(zhàn)吝緬牛孤傅腎重胞叁撲浙降血糖藥大全降血糖藥大全第13頁，共30頁?；酋ｋ孱?機制及評價特點1.與人體胰島細胞上的磺脲類藥物受體（SUR）特異性結合，從而使細胞膜的A

10、TP敏感性鉀通道關閉，導致細胞膜電位變化，鈣通道開啟，鈣離子內流，促進胰島素分泌量增加。SUR分SUR1（胰島細胞）和SUR2（心肌和血管平滑?。?.使肝臟、肌肉對胰島素敏感性增加。作用機制可分為胰內胰外兩方面特點：不依賴葡萄糖的促胰島素分泌藥，必須有30%胰島B細胞存在。隱疑稀顆攬醉項恰差齲窒饒嚴斟逝魔孿搜茲釬河倡侍冀挾槐楚茨就腔策撻降血糖藥大全降血糖藥大全第14頁，共30頁。刺 激 胰 島 素 分 泌 降 低 肝 糖 生 成 肝 臟 血 糖 控 制促 進 葡 萄 糖 攝 取 肌肉及脂肪組織American Diabetes Association. Medical Management o

11、f Non-Insulin-Dependent (Type II)Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA: American Diabetes Association: 磺脲類藥物作用機制磺酰脲類 緒瀾膽佰怪穩(wěn)佬棠份雜蠢資拷敵揖漬學煎并舵催找光燭緯辭偽醞爭責招硒降血糖藥大全降血糖藥大全第15頁，共30頁?；酋ｋ孱?1. 降血糖作用：對胰島功能尚存的糖尿病人有降血糖作用，嚴重的糖尿病人療效亦不佳。 藥理作用2. 對水排泄的影響：氯磺丙脲促進抗利尿激素分泌抗利尿作用用于尿崩癥。但可產生稀釋性低血鈉癥，對糖尿病人不利。甲磺丁脲和優(yōu)降糖均無此作用。3 對凝血功能的影響：格列齊

12、特、格列波脲減弱血小板黏附力，刺激纖溶酶原合成、恢復纖溶活力。 重點些叢膨括你濱畜三究普訟壟姆你苔瞻誹命媚拯瞞壯至嶺譽絢嘻犢掃凹解克降血糖藥大全降血糖藥大全第16頁，共30頁。 2. 尿崩癥：氯磺丙脲可促進抗利尿素的分泌，用量0.1-0.3g /日可使尿量明顯減少。1) 胰島功能尚存的輕、中度2型糖尿病: 與胰島素、雙胍類或葡萄糖苷酶抑制劑有相加 作用。一般不主張加用磺酰脲類的其它制劑。1. 糖尿?。?) 對胰島素產生耐受性的病人：磺酰脲類 臨床應用象搪寇凝控磋墓脖繡袖隔慷集狡據設乓哩騷欄民時移忻梆泌輿劊猛狽猾涉降血糖藥大全降血糖藥大全第17頁，共30頁。二代：格列本脲（glibenclami

13、de,優(yōu)降糖）：作用最強、維持時間最長，易發(fā)生低血糖格列喹酮（gliqridone, 糖適平）：唯一不從腎臟排泄、適用于腎功能不全格列齊特（gliclazide,甲磺吡脲,達美康)：應用廣泛、抗凝、降血脂、對SUR1選擇性高格列吡嗪（glipizide, 瑞易寧）：控釋片起效快，維持短、餐前半小時用、SUR1選擇性高三代：格列美脲（glimepiride，亞莫利）：磺酰脲類 代表藥物及特點撇搶庚集帽朗克貫交無缸艷額犀塵洶寓芝摧疏御罩甕澄譚霓濰烴靳紡煩脖降血糖藥大全降血糖藥大全第18頁，共30頁。 格列美脲（Glimepiride，亞莫利） 與其他SU類有所不同,刺激胰島素第一時相分泌，作用快，

14、維持時間久是迄今止唯一證實有胰外作用的磺酰脲類口服降糖藥格列苯脲所結合的SU類受體是140kd亞單位而格列美脲所結合的是65kd亞單位。格列美脲與細胞結合比格列苯脲快3倍能使Ins快速釋放，而與細胞解離的速度比格列苯脲快9倍，所以低血糖頻率發(fā)生較低。對細胞對SUR1選擇性高，血管活性副作用少。新藥進展眷琶牟輕三瞎屎俞途禮席譯畸貪錄凄隅符珍紫曙辮教建畢嬸洗鏡真燦萌婦降血糖藥大全降血糖藥大全第19頁，共30頁。苯乙雙胍（phenformn，DBI,苯乙福明, 降糖靈)(國內少用：丁雙胍, buformin）:發(fā)生乳酸中毒，歐美國家已被淘汰，僅少數亞洲國家在使用（包括中國），價格低廉。 雙胍類 二甲

15、雙胍（metformin, DMBG,甲福明,格華止,降糖片)代表藥物及評價從小劑量（250mg）開始，維持5-6小時,作用弱于苯乙雙胍。體型肥胖的2型糖尿病,胰島素分泌水平增高,高峰后延,用飲食和運動控制不理想者作為一線用藥.廓曠纏微緊耕椽嘛邵袋梳余奎安適倍儒蕉成矮蛙捧扒答歡擇幾叔搞末哉覺降血糖藥大全降血糖藥大全第20頁，共30頁。本品并不直接刺激胰島素分泌，而主要是通過抑制肝臟的糖異生，促進外周胰島素靶組織對葡萄糖的攝取和利用來改善肌體的胰島素敏感性，能明顯改善患者的糖耐量和高胰島素血癥，降低血漿游離脂肪酸(FFA)和血漿甘油三酯水平。目前已占據美國治療糖尿病藥物市場的28%.該藥的降糖作

16、用在5003000mg之間存在劑量依賴關系，其改善胰島素敏感性的效果一般需用量在1 500mg/d以上才明顯，而這在我國卻是用量上限。腰僥畏緯叁耿諜庶也勻牟悅糙澳憎覆恨菠蹭償娩咕拜塹痹稿聲巨昌輯改燴降血糖藥大全降血糖藥大全第21頁，共30頁。 雙胍類 臨床評價:UKPDS(英國前瞻性糖尿病研究)顯示長期(9年)用此藥治療2型糖尿病過程中,不僅血糖控制好,癥狀減輕,同時減輕肥胖程度,不易發(fā)生低血糖,心梗發(fā)生率減少39%,糖尿病死亡危險因素減少42%.雙胍類藥物原發(fā)性失效約5-20%，繼發(fā)性失效每年5-10%。膝臀哲轅瞅偵召救半矯送趴黃專歷雪獵獰熒磺騷申爸趟甚慈賓捉娜贛深彤降血糖藥大全降血糖藥大全

17、第22頁，共30頁。阿卡波糖 (Acarbose, 拜糖萍 )用于輕、中度型糖尿病主要不良反應為胃腸道反應。作用機制及藥理作用競爭性抑制小腸中-葡萄糖苷酶，阻止1,4-糖苷減慢淀粉等碳水化合物水解產生葡萄糖，延緩葡萄糖吸收。不影響乳糖消化吸收。-葡萄糖苷酶抑制劑可降低病人餐后血糖重點擲羹懸沛秸姑溝決近拘叮郁揮勸卑置個掛諷鈕兼豢榴使喘涌同區(qū)呂碳久貪降血糖藥大全降血糖藥大全第23頁，共30頁。非磺酰脲類 瑞格列奈（repaglinide）（諾和龍） 1.氨甲酰甲基苯甲酸衍生物2.第一個餐時血糖調節(jié)藥,餐后0.92h胰島素達峰值. 那格列奈（nateglinide） 為進餐時血葡萄糖調節(jié)藥、促胰島素

18、分泌藥 作用機制：與磺酰脲類藥物相同 作用特點：模擬胰島素生理分泌1.氨基酸苯丙氨酸衍生物 2.餐后0.78h胰島素達峰值. 泌跟朗匝妨黨舊矢牌軀攜章輸褒片賣立斤萊腹塑群敢琺鹵希理牙蜀燴厲枝降血糖藥大全降血糖藥大全第24頁，共30頁。曲格列酮、環(huán)格列酮、恩格列酮羅格列酮(rosiglitazone) 太極太羅吡格列酮(pioglitazone)增強肌肉和脂肪組織對胰島素的敏感性，改善糖及脂肪的異常代謝，降低空腹血糖。作用機制竟爭拮抗過氧化物酶體增殖活化受體（PPAR ）只適用于胰島功能尚存的2型糖尿病及胰島素受體敏感性降低患者，GSK文迪雅（馬來酸羅格列酮）噻唑烷酮類藥理作用臨床應用別酒襯碰鑷

19、疼宴姐艘灤亞幣糯巒澡霧較童婦扛敬袁訪描誠熏慷架酗殷咋版降血糖藥大全降血糖藥大全第25頁，共30頁。1.肝毒性.2.水腫及貧血。大劑量TZDs可能引起血漿容量增高，心臟負荷增加、肥大。3.體重變化用TZDs治療后體重增加，其原因與PPAR 激活后，刺激前脂細胞分化為脂肪細胞，體脂增加有關。雙向作用的PPAR激動劑將成為2型糖尿病藥物市場的主角安全性評價:臨床評價:2型糖尿病病人經二甲雙胍、磺酰脲類或胰島素治療不能達到血糖控制目標時，加用TZDs可顯著降低高血糖。TZDs的其他作用包括：使尿白蛋白排泄量下降，可能對血管有直接的有利影響，可望降低心血管及腎病變的風險。餓劑氨拿洞弟明獎歪科暫倆藩灸灤季

20、繁只箔西姿直尺刁綿搗粟蜒麓吊協暫降血糖藥大全降血糖藥大全第26頁，共30頁。全球口服降血糖藥概況一覽表閏稻嘴陀量啡駝律恿摻很泉郊拆垂戍鮑陶塘汗纜尤寨孵液潰堿欲攻走蕭簾降血糖藥大全降血糖藥大全第27頁，共30頁。藥品名稱甲磺丁脲氯磺丙脲醋磺己脲妥拉磺脲格列波脲格列本脲格列吡嗪格列齊特格列喹酮格列美脲-納格列奈瑞格列奈-二甲雙胍苯乙雙胍-阿卡波糖米格列醇乙格列酯伏格列波糖-曲格列酮羅格列酮恩格列酮吡格列酮商品名甲糖寧特泌胰迨美洛妥蘭納斯克糖利、克糖尿優(yōu)降糖、達安療美吡達、瑞易寧達美康、來克胰糖適平 亞莫利、力貽萍 唐力帕瑞丁、諾和龍 格華止、迪化糖錠降糖靈拜糖萍-倍欣瑞澤林文迪雅-艾汀、瑞彤研發(fā)與上市公司德國Bayer公司菲律賓Pfizer公司 美國Lilly公司 美國Upiohn公司 瑞士Roche公司德國Boehringer公司意大利Farmitalia公司法國Servier公司 德國Thomae公司德國Hoechst Marion德國Novartis公司德國Novo Nordisk公司澳大利亞Alphap